人工智能在子宫颈癌筛查中的应用全文.docx

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人工智能在子宫颈癌筛查中的应用全文

人工智能在子宫颈癌筛查中的应用（全文）

  子宫颈癌的发病率在世界范围内居女性恶性肿瘤的第4位［1］。

由于致病因素明确，发病过程缓慢，子宫颈癌筛查的普及和HPV疫苗的应用成为显著降低其发病率和死亡率的重要手段。

子宫颈癌的筛查方法包括子宫颈脱落细胞学检查、HPV检测、肉眼检查、阴道镜检查［2‐3］。

目前，人工智能（artificialintelligence，AI）已经开始逐步参与到子宫颈癌筛查的多个环节，有望提高筛查的准确率和效率，减少地区间社会经济发展不平衡因素的影响。

本文主要从子宫颈脱落细胞学检查、阴道镜、光电筛查系统3个方面，对AI在子宫颈癌筛查工作中的应用进行综述，探讨AI的应用现状、问题及发展前景。

一、什么是AI

  1950年，艾伦·麦席森·图灵（AlanMathisonTuring）发明了图灵测试（theTuringtest），并在《计算机器与智能》一文中论证了AI的可能性［4］。

1956年，约翰·麦卡锡（JohnMcCarthy）等在美国达特茅斯（Dartmouth）会议上首次正式提出了“人工智能（AI）”的概念。

此后60多年来，随着互联网的普及、数据的积累、计算力的提升、算法的发展，AI技术取得了长足发展。

  AI是计算机科学的1个分支，研究搜索、推理、规划、学习四大原理及其应用，目标是创造具有智能行为的计算机硬件和软件。

机器学习（machinelearning，ML）是AI的1个分支，目标是研发算法使机器的行为随着经验数据的累积而进化，即从数据中训练出1个有不低于某种评估指标的泛化能力的模型。

  深度学习（deeplearning，DL）是ML的新领域，大多基于深度神经网络（deepneuralnetwork，DNN）算法，由输入层、多个隐藏层、输出层连接而成，抽象人脑的信号处理过程，解决复杂的分类问题。

DL与传统ML的区别在于，其可以自动确定要提取的特征信息并逐层训练，实现影像到分类标签的端对端学习。

二、AI与医学图像分析

  AI在医疗领域的应用主要集中在疾病预测、辅助诊断、医学图像分析、医院管理、健康管理、药物研发等方面。

近年来，DL在图像处理中发展迅猛，其中的核心部分即DNN，包括循环神经网络（recurrentneuralnetwork，RNN）、卷积神经网络（convolutionalneuralnetworks，CNN）、深度置信网络（deepbeliefnetworks，DBN）、生成对抗神经网络（generativeadversarialnetworks，GAN）等；此外，迁移学习和弱监督学习也逐渐引起关注。

CNN在医学图像中的应用最为广泛，其模拟人类的视觉信号处理过程，层与层之间通过平移不变性又称局部卷积核的方式互相连接。

CNN的卷积层通过学习输入层信息得到卷积核，经池化层压缩参数数量，再由全连接层整合已提取的特征，最后输出值传递给输出层（或称softmax层）进行分类。

CNN的训练是通过前向传播得到预测值，计算实际输出值与理想输出值间的误差，通过梯度下降法寻找使误差最小的最优解，再使用误差反向传播算法优化连接权重，从而达到准确分类。

  DL在医学图像分析中的应用已被多次总结和讨论［5‐8］。

概括来说，其研究任务包括分类、检测定位、分割，现已在肿瘤、心脑血管疾病、眼科疾病、皮肤病等方面有所应用［9］。

但是，成像原理差异大，缺乏大规模的训练数据集，监督学习中临床专家标注的工作量大且质量要求高等，是目前技术方面仍需解决的问题。

三、我国医学AI的现状

  新一代AI技术发展是我国的国家战略，有望提高医疗服务的地区公平性、帮助建立整合型医疗服务体系。

2018年12月，国家卫生健康委员会的调研显示，我国AI主要应用于以下几个方面：

卫生事业管理智能化，包括区域健康档案管理、分级诊疗、院内流程管理等，以优化流程和合理配置医疗资源；疾病预测干预智能化，基于互联网检索信息、电子病历、健康档案、可穿戴智能设备和环境监测点数据等大数据，为患者提供健康指导，并预测慢性疾病以降低公共卫生风险；疾病诊疗智能化，包括医学影像识别、智能辅助诊断、专家系统；药物研发方面，AI可以精准分析复杂生物网络、设计药物、模拟筛选，可缩短研发周期、降低研发成本。

四、AI在子宫颈脱落细胞学检查中的应用

  传统巴氏涂片（Pap实验）可发现早期子宫颈病变，但各种主客观因素导致假阴性率较高。

2014年推出了新的子宫颈细胞学Bethesda报告系统，该系统采用液基细胞学技术［包括液基细胞学检查（liquid－basedcytologicaltest，LCT）和液基薄层细胞学检查（thinprepcytologicaltest，TCT）］和细胞图像的自动化识别技术，这是AI在子宫颈癌筛查领域中的首次应用。

  自动化阅片大多经过数字图像获取、图像预处理（滤波、去噪、锐化等）、图像分割（非重叠或重叠细胞分割，以得到每个细胞的细胞核、细胞质、背景区域）、特征提取和组合（颜色、形态、纹理等）、分类（二分类或多分类）几个步骤，最后得出诊断。

该智能分析系统经过十几年的不断改进，已经取得一定的进展。

最近，William等［10］总结了15年来30篇有关图像分析和ML应用于子宫颈脱落细胞自动化诊断和分类的文献，发现现有各种算法都可使得机器阅片取得较高的诊断准确率：

使用CHAMP分割算法时，大多数结果的准确率接近93.78％；使用K最近邻（K‐nearestneighbor，KNN）和支持向量机（supportvectormachine，SVM）算法进行二分类时，准确率可达99.27％和98.50％。

  目前，临床上有3种具有代表性的检测设备已投入使用并取得成功，分别为PapNet（美国NeruomedicalSystems公司产品）、AutoPap（美国TriPathImaging公司产品）、ThinPrep（美国Hologic公司产品）。

PapNet用于传统的巴氏涂片，包括扫描和复诊两部分，从每张涂片上找出最可疑的128个细胞，由细胞学专家进行复验，有可疑异常细胞时借助自动定位系统在原始涂片上找到该细胞，进一步评估。

该方法的敏感度低于细胞学专家，但可以找到人工检测阴性涂片中的变异细胞，降低漏诊率。

AutoPap既可以用于传统巴氏涂片，也可以用于单层细胞涂片，根据涂片中不同细胞的组成给出0~1间的分数，反映变异细胞出现的可能性，然后与预设阈值比较，决定该涂片是否由细胞学专家复验，该方法可以检出34.5％的假阴性涂片［11］。

2003年的1项临床研究表明，AutoPap读片的敏感度与人工读片几乎一致，特异度稍高［12］。

ThinPrep用于单层细胞涂片，扫描整个涂片，确定22个包含异常细胞的观察区域，由细胞学专家确认，如无异常细胞则为阴性无需重检，如任一区域有异常细胞则需重检整个涂片，既提高了诊断性能，又提高了筛选效率。

  CytoProcessor（法国DATEXIM公司产品）是1种新的子宫颈细胞学筛查系统，与其他方法不同，其可以对涂片中的异常细胞逐一记录，并且将异常细胞按照巴氏分级由高到低排列。

Crowell等［13］发现，CytoProcessor在保证特异度的同时，提高了诊断的敏感度，并极大地提高了工作效率。

具体来说，在57例未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）及更高级别病变中，传统人工显微镜读片方法的漏诊率为2.0％，而CytoProcessor的漏诊率为1.4％，且可节省时间（1.86h/100张涂片）。

此外，CytoProcessor完全使用数字图像，这使远程诊断成为可能。

  在我国，AI应用于子宫颈细胞学筛查的优势尤为显著，应用前景广阔。

美国妇产科医师协会（ACOG）指南推荐，25~65岁无高危因素的妇女每3年进行1次子宫颈细胞学筛查。

而现实情况是，我国的注册病理科医师不足20000名，据国家统计局第6次人口普查，适龄筛查女性人数为380352945例。

也就是说，除外因高危因素复查产生的额外片源，每个病理科医师全年无休地工作，每天仅妇产科的子宫颈细胞学涂片就需阅17余张，任务繁重。

AI辅助阅片的优势便更好地体现出来，其可同时处理数百张涂片，将病理科医师从繁重的重复劳动中解放出来，最终提高临床工作的整体效率；与此同时，其阴性预测值高，可有效降低漏诊率。

  但是，由于子宫颈细胞的形态结构复杂、实际子宫颈细胞图像的特点以及现有智能分析系统各环节的方法存在局限性，AI在子宫颈细胞学筛查中的应用仍有待发展。

另外，选择何种液基细胞制片设备也有待商榷。

2017年，荷兰的1项研究表明，相对于传统细胞学检查方法，SurePath设备制片后结果阴性的妇女3年内发生子宫颈癌的风险降低19％，而ThinPrep设备制片后结果阴性的妇女3年内发生子宫颈癌的风险升高15％［14］。

五、AI在阴道镜中的应用

  阴道镜可放大观察子宫颈和阴道穹隆处的表面血管和上皮，发现肉眼不能发现的微小病变，确定活检部位，进一步行组织学诊断，其准确率直接影响着子宫颈癌筛查的质量。

然而，阴道镜不仅受醋酸溶液、复方碘溶液、光源等众多客观因素的影响，检查医师的能力这一主观因素对筛查准确率的影响更大，尤其在中、低经济发展地区，医疗设施资源和医师资源不足，阴道镜诊断的质量参差不齐。

国际癌症研究机构的1项研究表明，在印度和非洲地区，阴道镜检查的敏感度和特异度分别为56.1％~93.9％和74.2％~93.8％［15］；在我国，中国医学科学院肿瘤医院既往开展的17项子宫颈癌人群筛查研究表明，在HPV阳性且细胞学结果为ASCUS的人群中，有1/3的子宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅲ及以上级别病变在阴道镜检查中漏诊［16］。

  AI阴道镜辅助诊断系统是将阴道镜与AI相结合，为解决上述问题提供了新的手段。

该系统对阴道镜图像中的病变区域做出判断，帮助阴道镜检查医师确定活检部位，对提高阴道镜诊断的准确率有极大帮助。

  Sato等［17］于早期进行的试点研究结果显示，AI阴道镜辅助诊断系统的准确率达50％，反映了潜在的可行性。

近年来，美国国立癌症研究院也对该系统进行了评价，此评价基于1项在哥斯达黎加地区随访了7年的筛查队列研究［18］。

该研究中，AI学习了9406例妇女的共99843张子宫颈细胞图像，再以342例妇女作为测试数据，结果显示，其识别子宫颈癌前病变及子宫颈癌的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.91，传统细胞学检查为0.71，两者比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

在我国，乔友林团队积极参与其中，其研发的诊断系统具有一定的优势，训练集数据数量大、质量高，并可按时序动态分析图像［19］，其诊断系统的研发包括4个阶段，第1阶段：

采集阴道镜图像，并以病理诊断结果为“金标准”将图像标注为“正常”和“异常”（包括CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和子宫颈癌）；第2阶段：

对病变部位进行增强处理，对非目标区域进行图像模糊处理，即图像预处理；第3阶段：

对目标区域的诸多特征进行学习，如子宫颈上皮的薄厚、边界是否清晰、隆起程度、镶嵌和点状血管等；第4阶段：

不断地训练以优化算法模型，发现图像和病理诊断结果之间的内在联系。

但要达到有效辅助阴道镜筛查并推广应用于临床的目标，仍需更多的探索。

六、AI在子宫颈癌光电筛查系统中的应用

  子宫颈癌筛查系统初善仪（TruScreen，TS）是基于AI的便携式精密光电传感器，于2007年获我国国家食品药品监督管理局批准使用。

  TS的操作简便，用窥器暴露子宫颈后，拭去子宫颈表面分泌物，以探头接触子宫颈表面的每一点，完整采集子宫颈上皮的光电信息。

该方法应用了不同组织电阻抗不同，以及对光的反射、透射、吸收及散射不同，对收集的光电信号进行分析，并与标准化数据库中的样本数据进行比对，从而输出“正常”（包括正常鳞状上皮、正常柱状上皮、上皮化生、单纯的HPV感染改变）或“异常”（包括CIN、子宫颈癌）的诊断结果，实现实时诊断。

  至今，已有多个团队对该方法进行了评价。

2003年，Singer等［20］发表了TS在英国651例妇女中进行的临床研究，结果显示，检出CINⅠ、CINⅡ和Ⅲ的敏感度分别为67％和70％。

2010年，Pruski等［21］在波兰对250例妇女进行了临床研究，结果显示，检出CINⅠ的敏感度为81％，检出CINⅡ和Ⅲ以及子宫颈鳞癌的敏感度为100％。

在我国，2017年，李卫平等［22］的研究表明，在55例TCT结果为阴性的患者中，有17例病理检查结果为阳性，TS可以检出14例，有3例漏诊，敏感度达到82.4％，特异度达到86.8％。

2018年，1项包括2730例患者的荟萃分析显示，TS检出CIN的敏感度和特异度分别为76％和69％［23］。

2019年，齐伟宏等［24］对468例患者进行的研究表明，TS检出CINⅡ及以上级别病变的敏感度（90.3％）高于细胞学检查（82.0％），特异度（57.0％）同样高于细胞学检查（36.5％）；HPV+TS联合方案与HPV+细胞学联合方案的敏感度相当，均达到100％，但前者的特异度更高。

2019年，王宝金等［25］对315例妇女进行的研究表明，TS无论单独应用还是与HPV或TCT联合应用，均能提高特异度和与病理检查结果的一致性。

  鉴于操作简单、结果可即时取得、主观干扰因素少等优点，TS作为筛查方法的另一种选择，在医疗资源缺乏的地区可替代子宫颈细胞学检查，而在医疗资源丰富的地区可与其他筛查方法联合应用，提高筛查准确率。

需要指出的是，对于鳞柱交界区位于子宫颈管内的绝经后患者，不推荐单独使用该方法。