变更控制规程.docx

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变更控制规程

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变更控制管理规程

1.目的建立变更控制的管理规程，使变更工作有序进行，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时运行、批准、回顾和记录。

以确保产品适用于预定的用途、质量可靠并且符合注册标准、满足法规要求。

2.范围：

适用于包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的变更。

3.责任

3.1质量保证部负责要规程的制订，组织各相关部门召开质量分析会，对变更的内容进行风险评估、审核；制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。

3.2质量控制部负责变更过程中涉及的检验。

3.3各部门负责本部门负责本部门相关变更的发起、变更计划的起草，负责本部门

获批准的变更计划的具体实施。

4.内容

4.1变更的定义：

指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。

包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。

4.2变更的基本要求：

4.2.1建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品的验证状态的变更进行评估和管理。

4.2.2应建立书面变更程序，规定原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准、

检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施。

质量保证部专人负责变更控制。

4.2.3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响，可以

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根据变更的性质、变更的范围、对产品质量的影响程度、对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类，判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。

4.2.4任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出变更申请后，应由质量保证部及受变更影响的部门评估、审核，质量保证部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。

各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。

质量保证部负责监督实施情况。

变更实施应有相应的完整记录。

4.2.5变更不能正式实施的情况：

对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前。

4.2.6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。

4.2.7实施变更前，要对相关人员进行培训。

4.2.8质量保证部应保存所有变更的文件和记录。

4.3变更的分类：

根据变更对生产工艺和产品质量（包括中间体）的影响程度，变更可分为Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类变更三类。

I类：

为次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。

II类：

中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。

III类：

较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

4.3.1Ⅰ类变更：

企业自己控制，不需要经药品监督管理部门备案或批准，包括但不限于：

4.3.1.1文件的变更

4.3.1.2中间产品检验标准或方法的变更

4.3.1.3关键监控点的变更

4.3.1.4实验室样品常规处理方法的互换

4.3.1.5色谱柱允许使用范围内的互换

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4.3.1.6试剂或培养基生产商的改变

4.3.1.7生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）

4.3.1.8生产用容器规格的改变

4.3.1.9不影响药品质量的包装材料（如打包带）供应商的改变等

4.3.2企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报省级药品监督管理部门备案。

如：

关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等

4.3.2.1.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。

4.3.2.2补充完善国内生产药品说明书安全性内容。

4.3.2.3按规定变更国内生产药品包装标签。

4.3.2.4变更国内生产药品的包装规格。

4.3.2.5改变国内生产药品制剂的原料药产地。

4.3.2.6变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的

4.3.3III类变更：

这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。

4.3.3.1持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。

　4.3.3.2使用药品商品名称。

　4.3.3.3增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

4.3.3.4变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

4.3.3.5变更药品规格。

4.3.3.6变更药品处方中已有药用要求的辅料。

4.3.3.7改变影响药品质量的生产工艺。

4.3.3.8修改药品注册标准。

4.3.3.9替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

4.3.3.10进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

4.3.3.11申请药品组合包装。

4.3.3.12新药的技术转让。

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4.3.3.13修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。

4.3.3.14改变国内药品生产企业名称。

4.3.3.15国内药品生产企业内部改变药品生产场地。

4.3.3.16变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。

4.3.3.17改变国内生产药品的有效期。

4.3.3.18改变进口药品制剂所用原料药的产地。

4.3.3.19变更进口药品外观，但不改变药品标准的。

4.4变更的具体范围：

4.4.1新产品的上市

4.4.2现有产品的撤市

4.4.3厂房的变更

4.4.4设备、设施的变更

4.4.5检验方法的变更

4.4.6质量标准的变更

4.4.7在药品监督管理部门注册、备案的技术

4.4.8文件的变更

4.4.9生产工艺的变更

4.4.10物料供应商的变更

4.4.11直接接触药品的包装材料的变更

4.4.12文件、记录的变更

4.4.13其它可能影响产品质量的变更

4.4变更备案的流程：

4.4.1文件的变更：

按《文件管理规程》执行。

4.4.2其它变更的变更：

4.4.2.1对药品质量无影响的I类变更

4.4.2.1.1变更的发起人提出变更申请

4.4.2.1.2经部门负责人批准后实施

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4.4.2.1.3完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价

4.4.2.1.4提出批准或不批准启用的意见，交质量保证部备案

4.4.2.1.5质量保证部经理进行备案确认

4.4.2.2药品II、III类变更

4.4.2.2.1取得药品监督管理部门的备案件或批件后

4.4.2.2.1经受权人批准后实施变更

4.4.2.2.1记录相关信息后报质量保证部备案

4.5变更批准的流程（由质量受权人批准）

4.5.1批准类型

4.5.1．1对药品质量有影响的Ⅰ类变更不需要药品监督管理部门备案或批准

4.5.1．2II、III类变更需向药品监督管理部门备案或由药品监督管理部门批准。

4.5.2涉及的部门：

所有部门

4.5.3变更申请：

需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量保证部的变更控制专人

4.5.4变更申请的编号交至质量保证部的变更控制专人负责，编号方法如：

变更范围-变更年份月份-变更流水号

4.5.5变更申请的评估和审核由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。

质量管理部必须参与审核的内容包括：

1对申请的客观评价（同意或不同意）；2实施计划；3产生的费用、产品成本的增加或降低；4变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。

4.5.5变更申请的批准

在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。

对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反

馈给申请部门或申请人

4.5.6变更实施前的准备、研究工作

Ø对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；

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Ø工艺验证研究；

Ø进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较；

Ø进行变更后产品的长期稳定性考察；

Ø制定新的管理制度；

Ø修订现有的管理制度；

Ø对员工进行培训。

同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。

例如

（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更

（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。

在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

4.5.7变更的备案和批准

企业内部的批准：

除了对药品质量无影响的Ⅰ类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括Ⅱ、Ⅲ类变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。

药品监管部门的备案或批准：

对二、三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。

在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型。

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4.5.8变更跟踪、评价和实施

在企业完成相应的研究工作、并在备

案工作完成后或得到药品监督管理部

门的批准后，报受权人备案。

在得到该

受权人的确认后，在企业内部才可以实

施变更。

在实施计划完成后由质量管理部评价

是否达到预期的效果，以及对产品质

量或质量管理体系产生的影响。

受权

人根据质量管理部对实施效果的评价，

批准或否决变更。

在得到该受权人的

批准后，在企业内部才可以实施变更。

4.5.9、变更的反馈

变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员

4.5.10、变更的归档

所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档

4.6其它相关管理

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4.6.1变更的编号管理

为了便于对变更的控制管理，由质量保证部按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：

BG-年份月份-流水号，其中年份用四位数表示，月份用两位数表示，流水号从01开始，例如：

“BG-200908-01”表示2009年08月发生的第一个变更。

4.7.2变更登记台帐

变更实施部门、质量保证部均建立相应的“变更登记台帐”，以便于对变更进行统计、分析及其他的管理工作的进行。

4.7.3涉及需上级相关部门批准的变更按有关法规文件执行。

4.8相关记录：

《变更流程表》

《变更计划表》

《变更登记台帐》

变更流程表

编码：

第一步：

变更申请

申请人：

变更类型：

编号：

变更范围（从以下方面选择）

□产品上市□产品撤市□厂房□设施、设备（包括容器）□检验方法

□质量标准□生产工艺□物料供应商□直接接触药品的包装材料□技术改造

□其他

变更描述：

申请人签名：

日期：

第二步：

专家评估及部门经理评估、审核

是变更吗：

□是□否

如果是，进行下一步：

1.影响评估：

从以下方面进行评估，并成文描述

●注册标准

●GMP和产品质量

●验证

●技术和科学依据

●安全、健康或环境影响

评估者签名：

日期：

2.风险和收益评估

●评估执行与不执行变更的风险比较

●除了对其他系统或产品的影响之外，执行实施方案的风险

●与执行方案相关的资源问题

●执行方案的总成本，包括购买材料、资源，人工、文档成本等

●如有必须顾及财务收益。

3.本部门的实施计划

评估者签名：

日期：

第三步：

制订实施计划

实施前填写：

变更控制专人签名：

完成实施计划后填写

变更控制专人签名：

质量管理部门负责人签名：

采取的行动

责任人

计划完成日期

实际完成日期

效果评价

第四步：

审核与批准

受权人审核、批准意见：

□同意变更申请□不同意变更申请

签名：

日期：

第五步：

执行实施计划情况和效果评价

按照实施计划执行，填写第三步中的表格中的最右边两列。

第六步：

批准变更

受权人批准意见：

□批准变更□不批准变更

不批准原因：

签名：

日期：

第七布：

变更结束

第一次实施变更时间或批次：

变更控制专人签名：

日期：

（反馈给申请人）

申请人签名：

日期：

变更实施计划表

编码：

背景

行动

要求完成日期

执行部门

执行情况

实际完成日期

变更登记台账

编码：

变更申请

日期

申请部门/车间

申请变更事项

变更编号

变更类型

是否实施

变更

产生影响

备注