腈的合成060303.docx

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腈的合成060303

经典化学合成反应标准操作

腈的合成

编者：

江志赶

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1．前言………………………………………………………………4

2．酰胺的脱水………………………………………………………4

2.1用P2O5为脱水剂的反应实例……………………………………………4

2.2用POCl3为脱水剂的反应实例……………………………………………5

2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例……………………………………………5

2.4用PCl5为脱水剂的反应实例………………………………………………6

2.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例…………………………………6

2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例………………………………………7

2.7用（COCl）2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例……………………………7

2.8用CH3SO2Cl为脱水剂的反应实例…………………………………………8

2.9用TiCl4为脱水剂的反应实例……………………………………………8

2.10叔丁酰胺脱水为腈………………………………………………………………9

3．脂肪卤代烃或磺酸酯的反应…………………………………10

3.1脂肪卤代烃的氰基取代的反应示例………………………………………11

3.2磺酸酯的氰基取代的反应示例……………………………………………11

4.用TMSCN转化羟基到腈………………………………………12

4.1TMSCN双芳基甲醇氰化反应示例……………………………………12

4.2TMSCN单芳基甲醇氰化反应示例……………………………………12

5.用TosMIC直接从酮转化为氰基………………………………13

6.用2,4,6-三异丙基磺酰肼-KCN将酮转化为氰基…………………14

7.芳香卤代烃在金属催化作用下的腈化反应………………………14

7.1钯催化下芳香卤代烃或（TfO-）氰基取代反应……………………………14

7.2Cu催化下芳香卤代烃或（TfO-）和K4[Fe（CN）6]反应氰基取代………16

7.3微波反应芳卤氰基化………………………………………………16

8.肟脱水生成腈………………………………………………………17

1.前言

腈类化合物是很多药物的合成中间体，而腈的合成是有机合成中非常重要的一部分，它一般经由如下几种方法制备：

1.酰胺的脱水

2.脂肪卤代烃或磺酸酯的反应

3．芳香卤代烃的氰基取代

4．其他羟基或肟到腈的转化

下面分别进行阐述。

2.酰胺的脱水反应

酰胺的脱水反应可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一。

将酰胺与P2O5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。

SOCl2最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，易于除去，因而减少精制腈的困难。

同时，以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的底物是不实用的，因此人们也开发了许多更加温和的方法用于酰胺的脱水，如：

Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐（TFAA）－三乙胺，（COCl）2-NEt3-DMSO等条件可以在低温和几乎中性的条件下反应。

还有甲烷磺酰氯（CH3SO2Cl），四氯化钛（TiCl4）等等。

2.1用P2O5为脱水剂的反应实例

Asolutionof35g（0.16mol）of2-（2-ethyl-3-benzofuranyl）-propionamidein500mloftoluenewasrefuxedfor18hoursinthepresenceofP2O5.Theorganicphasewasdecantedoffandtheresiduewascarefullydecomposedwithice-waterandextractedwithether.Theorganicphasewaswashedwithwater,driedoversodiumsulphateandaddedtothetoluenicphase.Thesolventwasevaporatedoffunderreducedpressureandtheresiduewasfractionatedtogive23.8gof2-（2-ethyl-3-benzofuranyl）-propionitrile（yield74.4%,boilingpoint:

105.deg.C.at0.2mmHg）.

Reference:

US4124710A1（1978/11/07）

2.2用POCl3为脱水剂的反应实例

Amixtureof2-chloro-1,3,4-thiadiazole-5-carboxamide（1.4g）in17mlofPOCl3isheatedatrefluxfor18hours.Thereactionmixtureisconcentratedandtheresidueissuspendedin25mlofethylacetate.Thesuspensioniscooledinanicebathandneutralizedwithsaturated,aqueousNaHCO3（topH7）.Thephasesareseparatedandtheaqueousphaseisextractedwith20mlofethylacetate.ThecombinedorganicphasesaredriedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresidueispurifiedbycolumnchromatography（using30percentethylacetate/hexaneaseluent）toafford0.832gof2-cyano-5-chloro-1,3,4-thiadiazole.MP:

65-67.deg.C

Reference:

Patent;EP883611B1（2002/07/31）

2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例

Asolutionofthionylchloride（7.70g,0.065mol）indryDMF（10ml）wasaddeddropwisetoastirredsolutionofcompound13（4.20g,0.013mol）indryDMF（25ml）atroomtemperature.Thestirredmixturewasheatedat120Cfor3handpouredintoice–water.Theproductwasextractedintoether（twice）andthecombinedetherealextractswerewashedwithwater,saturatedsodiumhydrogencarbonatesolution,water,anddried（MgSO4）.Thesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatography（silicagel–lightpetroleum（bp40–608C）withthegradualintroductionofdichloromethane）toyieldacolourlesssolid.Yield2.88g（68%）;

Reference:

J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1998,3479–3484

2.4用PCl5为脱水剂的反应实例

4-Oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carboxylicacidamide（4.58g,20mmol）wassuspendedin150mlofanhydrousDMF,PC15（5.0g,24mmol）wasadded,andthemixturewasstirredfor2hat40-50oC.Thereactionmixturewaspouredinto600mlice-watertoyieldasolid,whichwascollectedbyfiltration.Thesolidwaswashedthoroughly（firstwithsaturatedaqueousNaHCO3,thenwithwater）anddriedtogive4-oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carbonitrile.

Ref:

J.Med.Chem.1983,26,608-611

2.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例

Toasolutionof2-tetrazol-1-yl-benzamide（1.5g,7.9mmol）intetrahydrofuran（50ml）wasaddedEt3N+SO2N-COOMe（2.8g,11.8mmol）inthreeportionsover1.5h.Waterwasaddedandthereactionmixturewasextractedwithethylacetate.Thecombinedorganiclayerswerewashedwithbrineandwater.Afterdryingandfiltration,thesolventwasevaporatedtogive2-tetrazol-1-yl-benzonitrile.

Reference:

J.Med.Chem.47,12,2004,2995-3008.

PreparationofBugessreagent:

将无水甲醇19.2g（0.6mol）和无水苯40mL的混合物在30-40分钟内，滴入ClSO2NCO85g（52.3mL,0.6mol）和无水苯200mL的混合物中，控温10-15℃。

加毕，室温搅拌2小时。

然后加入1000mL无水苯稀释后，小心滴入190mL无水三乙胺和250mL无水苯的混合物中，控温10-15℃，约40分钟左右加完。

加毕，室温搅拌2小时，析出大量固体。

反应毕，过滤，固体用无水苯200mL、无水THF200mL洗后，滤液浓缩后，（控温<30℃），加入无水THF溶解后，重结晶得123g,收率86%。

注：

整个操作温度要低于30℃。

2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例

Toamixtureofcompoundamide（287mg,1mmol）,Et3N（470mg,4.5mmol）inanhydrousD