超级细菌的产生和对策.ppt

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超级耐药细菌新的挑战,解放军总医院呼吸科李玉柱,狼来了？

从新闻说起,8月2日，日本帝京大学医学部附属医院发生了大规模的细菌感染事件，感染细菌确定为“多重耐药鲍曼不动杆菌”，感染人数46人，其中27人死亡，在死者中，有9人确定死因与感染有关。

8月6日，日本独协医科大学医院检测出一种新型“超级细菌”：

带有NDM-1基因的大肠杆菌。

8月7日。

日本政府决定，要求全国所有的医疗机构一旦发现感染病例要立即上报，并在一周之内对新型“超级细菌”的感染状况在全国范围内展开调查。

8月11日，柳叶刀传染病论文，发现携带抗药基因NDM-1（新德里金属内酰胺酶-1）的“超级细菌”，对当前所有临床应用的抗生素几乎都具有耐药性。

据不完全统计，这种新型“超级细菌”已使全球170人被感染，在英国至少造成5人死亡，同时美国，加拿大，澳大利亚，荷兰也已经发现了感染者，存在全球蔓延的可能性。

8月18日：

卫生部召开有关“超级细菌”的专题研讨会8月20日，世界卫生组织敦促各国采取措施抗击耐药性细菌，减少细菌对抗生素产生抗药性的机会。

9月8日，我国建立超级耐药细菌监控网络，严防携带NDM-1基因的“超级细菌”，避免成重灾区。

关于NDM-1,NDM-1:

新德里金属-内酰胺酶1（NewDelhimetallo-lactamase1）英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学联合进行，在一些赴印度接受过外科手术的病人身上找到一种特殊的细菌，这种细菌含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并使这些细菌对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。

2009年9月，卡迪夫大学的研究者蒂莫西沃尔什首次在一名瑞典病人感染的大肠杆菌和肺炎杆菌中确认了这种酶的存在，并将之命名为NDM-1。

NDM-1基因之所以引起特别的担忧，是因为它位于一个140KB的质粒上，质粒是一种环状闭合的DNA，可自主复制、传给子代、也可丢失以及在不同种类的细菌之间转移传递，例如肠杆菌科的大肠杆菌（E.coli）和肺炎克雷伯杆菌（Klebsiellapneumoniae）。

细菌耐药-全球性难题,1920-1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960-1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末-今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱-内酰胺酶（G-）IB诱导性-内酰胺酶（G-）Pseudo多重耐药的铜绿/不动/嗜麦芽及其它肠杆菌科细菌NDM-1新德里金属-内酰胺酶1,新兴致病菌,革兰阴性杆菌ESBLs产BushI型酶的：

克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）黄杆菌属（脑膜败血性）嗜麦芽寡氧单胞菌,肠球菌VREMRSA艰难梭菌（CD）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐喹诺酮淋球菌，大肠杆菌绿脓杆菌,关于细菌耐药的认识,2008年科学杂志文章自然环境中的抗生素与耐药基因、2010年自然杂志文章自然界中的耐药基因都对此进行论述，两者观点基本相同。

在自然界中存在着广泛的耐药基因。

如同抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样，目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源自然环境中。

微生物产生抗生素的最初目的是，为了抵御环境中的天敌或竞争者，而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。

这是因为，编码抗生素的基因簇本身中往往就含有“耐药基因”。

最近的研究表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。

关于细菌耐药的认识,自然界中的“耐药基因”是可以通过质粒、插入子、整合子等媒介，在不同种、属的微生物间传递。

当“耐药基因”在微生物间发生了“基因水平转移”。

这些基因在新的宿主体内，功能也发生了变化。

由最初的以代谢调控为主，变为了单一性的抵抗抗生素，使原来对抗生素敏感的病菌，对抗生素产生了免疫力。

在非临床环境中广泛存在着耐药基因，这是造成如今耐药菌泛滥的内因。

而临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染，则是造成耐药菌泛滥的外因。

“自然界中广泛存在耐药基因”，这一事实已经促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。

以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。

而现在，更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。

细菌对抗生素耐药的机制,改变细胞膜的通透性或主动泵击。

改变抗生素的作用靶位，青霉素结合蛋白（PBPs）的改变是革兰阳性菌耐药的主要机制。

产生灭活酶和钝化酶BLA占80%重要性,抗生素耐药的几个常用名词,1、天然耐药（Naturalresistance）：

天然耐药系指固有对细菌无抗菌活性，如绿脓杆菌对氯霉素从不敏感，这种耐药既不发展，又不发生突变耐药。

2、获得性耐药（Acquiredresistance）：

获得性耐药指以前对抗生素敏感而以后转变为耐药者，根据耐药程度不同，可将获得性耐药分为相对耐药或称中间耐药（Relativeorintermediateresistance）及绝对耐药或称高度耐药（Absoluteorhighlevelresistance）。

3、高耐药可能性药物：

4、低或无耐药可能性药物,5、交叉耐药（Cross-resistance）：

指药物间的耐药性互相传递，如产ESBLs的病原菌对头孢他啶耐药者，亦可对其他三代头孢耐药，但不一定波及同类的所有药物。

6、假性耐药（Pseudoresistance）：

指体外药物敏感试验呈耐药，但在体内仍具有抗菌活性者称为假性耐药，如大肠杆菌及克雷伯氏肺炎杆菌对氨苄青霉素/舒巴坦可以为假性耐药。

细菌对同类抗生素耐药的特殊性,细菌对同类抗生素耐药具有特殊性，每一类抗生素都有一种以上的药物可能引起耐药问题，而同类的其他药物并不一定有耐药问题。

不要把对特殊药物的耐药与对这一类药物的耐药相混淆。

对耐环丙沙星的肺炎链球菌不能称为耐喹诺酮类肺炎链球菌；对耐亚胺培南的绿脓杆菌不能称为耐碳青霉烯类的绿脓杆菌；在四环素族中，金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌仅对四环素耐药，而对强力霉素及米诺环素并不耐药；在氨基糖苷类中，绿脓杆菌对庆大霉素耐药仍可对丁胺卡那霉素敏感；在碳青霉烯类抗生素中绿脓杆菌可对亚胺培南耐药而对美罗培南仍敏感。

抗生素耐药性与使用量的关系,抗生素的使用量与细菌耐药性可能有关，有报道青霉素类、头孢菌素类及喹诺酮类的使用量分别与尿中大肠杆菌耐药率密切相关。

广泛使用后，其耐药率可以更高，如绿脓杆菌对头孢他啶及环丙沙星的耐药率变化就是这样。

抗生素耐药性与使用间期的关系,一般而言，一种抗生素广泛大量使用后二年内就有可能发生耐药，继续使用时，耐药现象会继续存在或进一步发展。

若在广泛大量使用后二年内不发生耐药者，即使以后长期大量使用亦不会发生耐药现象,如强力霉长期使用，亦无明显耐药现象。

GNB产-内酰胺酶-耐药的最主要原因,近年热点：

TEM和SHV-ESBLs去阻遏AmpC型（BJM分类I型酶、可诱导酶）新视点：

质粒介导的AmpC酶与TEM和SHV无关的超广谱A型-内酰胺酶（PER-1；Toho-1，2）酶抑制剂耐药TEM酶超广谱D型-内酰胺酶（OXA-2，-10）质粒介导锌酶（IMP-1）锌非依赖性水解碳青酶烯-内酰胺酶,-内酰胺酶的分类（1995）Buch/分子学分类最佳底物代表酶克拉维酸/舒巴坦/他唑巴坦C1C头孢菌素类G-菌AmpC酶,MIR-1P2aA青霉素类G+菌产的青霉素酶+P2bA头孢/青霉素TEM-1,2.SHV-1+P2beA青/头/单环素TEM,SHV,克产K1,MEN1+P2br*A青霉素TEM,TRC,PSE-14+/-+P2cA青霉素/羧苄霉OXA-11,CTX-M+P2dD青霉素/苯唑青OXA-10,PSE-2+/-+P2eA头孢菌素类变杆菌产ESBLs+P2f*A青/头/碳青烯阴沟NMC-A,Imi-1,沙Sme-1+C3*B多数内酰（Zn）麦单孢菌LI,类杆菌CcrA+CP4*未定青霉素类洋葱假单孢菌产青霉素酶+C=染色体；P=质粒；Bushjacoby（1995）,超广谱b-内酰胺酶ESBLs（extendedspectrumb-lactamases）,ESBLs是1983年在德国首先被发现的是一类由质粒介导的b-内酰胺酶。

易造成爆发流行，危害较大。

可被酶抑制剂如克拉维酸所抑制特点是能水解氧亚氨基b-内酰胺抗生素,氧亚氨基b-内酰胺抗生素（oxyiminob-lactam）,三代头孢菌素如头孢他定（CAZ）、头孢曲松（CRO）、头孢噻肟（CTX）；单环酰胺类抗生素如氨曲南（ATM）；四代头孢菌素中的头孢吡肟。

ESBLs特点,主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生肺炎克雷伯菌大肠杆菌沙雷菌属沙门氏菌变形杆菌,ESBLs的辩认:

耐药性特点,肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌对一个或多个三代头孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药酶抑制剂,头孢西丁部分有效亚胺硫霉素敏感,治疗策略,在产ESBLs菌株感染的治疗中碳氢霉烯类是最可靠的；酶抑制剂的复合制剂也有效，但需增加剂量；三代头孢菌素不适于产ESBL菌株感染的治疗；在中国，喹诺酮类抗生素对大肠杆菌和肺炎克雷伯耐药率高，不作为治疗选择。

“如果确证是产ESBLs的耐药菌，检验报告单需修正，所有的青霉素类、头孢菌素类（包括第四代头孢菌素）均报耐药。

”,-摘自2001版NCCLs,AmpC酶1。

往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC-内酰胺酶的突变体2。

第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株的作用3。

所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂4。

突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。

目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I型AmpC酶5。

碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用。

AmpC酶的临床意义,随着三代头孢菌素的使用上升，导致对-内酰胺多重耐药的菌株迅速出现并成为医院感染的重要病原菌。

ICU和灼伤等重症患者对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生betaLac-ind的细菌高度易感，成为上述病区的严重问题。

只有严格控制第三代头孢菌素的使用，才能控制这一严重的问题。

高产AmpC酶的耐药菌的治疗,碳青霉烯类“第四代头孢菌素：

头孢吡肟/头孢匹罗氨基甙类避免使用第三代头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂,多重耐药菌（Multidrug-resistantbacteria）是指有多重耐药性的病原菌。

Multiresistance可以翻译成多药耐药性、多重耐药性、其定义为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、B内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。

P-resisitence成为泛耐菌株，对几乎所有类抗菌素耐药。

比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药,最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA,以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感;嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。

MDR的出现决定了联合用药的必然;MDR菌株的高频率出现,意味着抗微生物药物时代即将结束。

60年代出现链球菌和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中ESBls问题,肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌的增加,肠球菌耐替可拉宁,21世纪的情况,超级耐药菌由来已久,从细菌的耐药发展史可以看出，一种新的抗生素出