眼膏中试生产工艺及清洁验证方案.docx

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眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

眼膏中试生产工艺及清洁验证方案眼膏中试生产工艺及清洁验证方案

xxxxxxxxxxx制药公司

验证方案编号：

目　　录

1       概述

2       验证目的

3       范围

4       验证程序

5       责任

6       时间进度表

7       产品处方

8       生产工艺简介

9       清洁操作简介

10   设备/系统描述

11   工艺流程图

12   相关文件

13   工艺验证实施

13.1      收料

13.2      预处理工序

13.3      均化乳化、灌封工序

13.4      包装工序

13.5      成品检测

14   清洁验证实施

15   验证报告

16   结论及批准

17   附录

1         概述：

xxx眼膏是我公司准备开发的新品种，首次在已取得药品GMP证书的生产线上进行中试生产、清洁。

本验证方案的设计，对xxx眼膏产品，用已经通过验证的设备系统，试生产三个批量的产品，每批1.5万支。

2         验证目的：

通过对眼膏三批试生产，证实在正常条件下，按xxx眼膏处方、生产工艺及现行的各岗位操作规程操作，能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品，避免药品生产中污染及交叉污染。

。

3         范围：

此次验证包括3个批次xxx眼膏，批号分别为：

110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5万支。

采用主要设备详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用合格原辅料、技术文件和批记录，连续生产3个批次，并按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

4         验证程序：

4.1　验证结果确定：

如果一批不合格，应增加两个批次验证，如果两批不合格，判定本次验证失败。

4.2　根据验证过程及三批产品的工艺验证及清洁验证结果，对工艺规程和岗位操作规程各工艺条件、参数及清洁规程进行确认和必要的调整。

4.3       修改完善《xxx眼膏工艺规程》及各岗位操作规程

4.4       填写工艺规程、清洁验证报告。

5         责任：

软膏剂车间技术主任负责起草验证方案草案和验证报告，并实施验证。

质监部部长负责审核、批准，并负责验证小组协调。

技术开发部部长负责工艺验证支持。

动力车间主任负责仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转。

QA主管负责制定取样计划，安排现场监控及取样。

QC主管负责样品的分析和数据统计。

验证主管负责验证方案审核，对验证各步审核指导。

6         时间进度表：

年 月 日至     年 月  日　　　完成各工艺因素验证。

年 月 日至     年 月  日　　　数据汇总及分析。

年 月 日　　                  　完成工艺验证报告。

7         产品处方：

每批次配制量1.5万支（30kg）

xxx                    0.15 kg

  　　　　　　轻质液状石蜡              1.05 kg

  　　　　　　黄凡士林               　28.8  kg

  　　　     配制总量　　　　         30　　kg

8         工艺简介：

8.1      基质成份预处理：

油相成份的处理：

准确称取黄凡士林，通过真空吸入预处理锅中，加热110℃恒温20分钟处理，降温至80℃保温备用。

8.2主原料、溶剂称取处理：

准确称取xxx、轻质液状石蜡于不同的容器中，并进行复核；将约2.5kg轻质液状石蜡加入xxx中，搅拌混合均匀。

8.3均化、灌封：

将上述经过处理的油相成份经过滤抽入均化锅，调节基质温度40～45℃搅拌，加入xxx轻质液状石蜡混合溶液，并用剩余轻质液状石蜡分2次清洗存放主原料容器，并加入均化锅，开启均化，均化速度１０００转/分钟，均化４０分钟，停均化。

开启真空阀门进行真空脱气。

开启循环冷却水，搅拌冷却至35～40℃灌封即可。

9         设备清洁规程：

9.1.配制设备清洁操作

预处理锅、均化锅清洁：

预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，打开进夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热至60～70℃，洗净可见残留物，打开排水阀排去污水。

用饮用水冲洗预处理锅至无泡沫，开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗2次，排尽余水，关闭排水阀。

预处理锅内加入饮用水500kg、十二烷基硫酸钠500g，开启搅拌，通入蒸汽加热至60～70℃备用。

开启均化锅夹套蒸汽阀，通入蒸汽加热打开排污阀，排去残留物，再用饮用水冲洗均化锅，打开排污阀，排去污水。

打开预处理锅出料阀及均化锅真空阀门，真空吸入预处理锅内含十二烷基硫酸钠的水溶液，分别开启搅拌、均化器5分钟，去污完毕，打开排水阀排去污水。

用饮用水冲洗预处理锅、均化锅及管道至无泡沫，打开排水阀排去污水。

开启视镜灯，仔细观察锅内壁及搅拌叶、及均化器表面，确认无残留物，打开纯化水阀门，再用纯化水冲洗预处理锅、均化锅2次，打开排水阀排尽余水，关闭排水阀。

清洗完毕后，打开预处理锅纯化水阀门，放入100kg的纯化水，旋开呼吸器开关，通入蒸汽加热至100℃沸腾约5分钟。

调节均化锅至真空状态，打开预处理锅出料阀，将预处理锅内100℃沸水吸入均化锅中，加热并分别开启搅拌、均化器约5分钟，再将水排尽，关闭所有阀门。

用抹布蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液擦拭预处理锅、均化锅外壁，再用饮用水擦拭干净。

预处理锅、均化乳化锅清洗消毒完毕。

9.2.灌封设备清洁操作

灌封完毕将所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸钠清洗，再用饮用水冲洗至无泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。

拆下料斗、活塞、泵阀等配件，于容器具清洗间水池中，分别用高温蒸汽及热水将料斗、活塞、泵阀等配件内外壁的可见残留物冲洗干净，将灌装喷嘴插入冲洗过的泵阀中，把清洗水管套在喷嘴上，先后开启高温蒸汽、高温热水分别喷冲洗约2分钟，去除内外壁残留物。

再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸钠溶液反复擦拭配件内外壁，用纯化水冲洗至无泡沫且不挂水珠，擦干，最后用75%的酒精擦拭消毒。

灌装封口机外壁及附属装置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸钠擦拭一次，再用抹布蘸饮用水洗涤至无泡沫。

9.3.直接接触药品部位用白色洁净区抹布擦洗；其他部位用黄色洁净区抹布擦洗。

10     设备/系统描述：

设备名称

规格型号

材　质

制造单位

生产能力

数量

电热烘箱

非标

不锈钢

本企业

960kg/2时

1台

油相预处理锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg/1时

1台

均化锅

RZ300

不锈钢

本企业

300kg/2时

1台

灌装机

DGF60BL

不锈钢

本企业

60支/分钟

2台

喷码机

470xk

本企业

1.5万支/时

1台

11     工艺流程图：

主原料

中间品检验

灭菌

油相

外清

称重

灌封

外清

铝管

卫生学检验

包装

入库

喷印

外

清

外包材

混

匀

称

　重

外

清

液状石蜡

 均质

成品检验

10万级洁净区（主原料、溶剂处理工序、均化工序、灌封工序）　

12     相关文件：

12.1  工艺规程：

xxx眼膏生产工艺规程　　　　  　

12.2    标准操作规程：

《眼膏配制岗位操作规程》　　　　　            编号：

SOP-A

《眼膏剂灌封岗位操作规程》　　　　　　　　　　编号：

SOP－A

《喷码岗位操作规程》　　　　　　　　　　　编号：

SOP－-A

《包装岗位操作规程》　　　　　　　　　　　　　编号：

SOP－-A

12.3  质量标准：

xxx眼膏原辅材料、包装材料、中间产品、成品等质量标准。

13     验证实施：

13.1  收料：

验证场所：

备料间、称量间

验证目的：

确认该过程不影响原辅料、包装材料的质量。

验证方法：

按要求检查文件及记录的完整性与合理性。

合格标准：

记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其质量。

验证结论：

序号

物料名称

物料编码

报告编号

1

xxx

2

液状石蜡

3

黄凡士林

4

铝 管

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.2  预处理工序：

验证场所：

预处理生产线

设   备：

油相预处理锅

验证目的：

确认该过程不影响原辅料的质量，并且微生物限度符合要求。

是保证xxx眼膏生产所使用的各种辅料组成、用量符合处方及工艺要求，为均化工艺实施做好准备，从而保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准。

验证方法：

按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

取样方法：

用灭菌具塞锥形瓶从物料出口取混合物约500克密封，按眼膏剂微生物限度测定法测定。

合格标准：

生产记录完整，符合可接受标准。

验证步骤、参数及可接受标准验证结论：

表格1

工艺过程

验证参数

检验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

油相制备

油溶性辅料计量

磅秤

标准砝码

磅秤准确

油相制备、处理

物料熔化

处理温度：

110℃

恒温时间：

20分钟

目　检

微生物限度测定法

无不熔物。

细菌每克不得检出。

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.3  均化、灌封工序：

验证场所：

配制、灌封生产线

设   备：

RZ300真空均化机、灌装封口机

验证目的：

均化，灌装封口工艺验证的目的是保证xxx眼膏均匀性和装量符合工艺要求，从面保证生产出的xxx眼膏符合产品质量标准

验证方法：

按xxx眼膏工艺规程、《眼膏配制岗位操作规程》、《软膏剂灌封岗位操作规程》进行生产，按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

取样方法：

用取样方法：

用无菌容器从锅底取样500克进行微生物限度检测，再用一般容器取样观察膏体外观、黏度并用显微镜观察膏体油滴和水滴分布情况。

每5分钟对灌装机每一个喷嘴灌装的软膏进行抽样3支，检测灌装装量情况，每30分钟在灌装机上抽样2支贴上标签，放入烘箱50℃恒温5小时作渗漏检查。

每1小时在灌装机上抽样4支用于含量测定进行含量均匀度检查。

合格标准：

生产记录完整，符合可接受标准。

验证步骤、参数及可接受标准验证结论：

表格2

工艺过程

验证参数

检验

可接受标准

验证结论

110701

110702

110703

均化

油相

物料转移

均化时间：

10分钟

均化速度：

2500转/分钟

1、观察油相转移过程，转移后检查

2、显微镜观察分散物粒度

3、观察黏度

转移顺利

符合质量标准

符合灌装要求

冷  却

膏体稠度

冷却时间

冷却温度

目　检

温度测定

符合灌装要求

冷却时间≤2h

温度40-45℃

中间品

膏体质量

外　观

微生物限度检测

含量均匀性

符合质量标准

细菌每克不得检出。

平均含量符合内控质量标准

含量偏差≤3%

灌封

灌装

单喷嘴灌

装稳定性

两台机器及每个喷嘴灌封抽样检查装量

装量符合内控质量标准

装量差异≤6%

封口

对色标情况

封口严密程度

目检

放50℃烘箱5小时检测

色标基本对齐

管尾无膏体渗漏

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

13.4  成品检测：

主要对成品的质量进行全面检测。

13.4.1   验证条件的设计：

xxx眼膏质量标准、xxx眼膏检验操作规程。

13.4.2   评估项目：

性状、鉴别、最低装量、含量、微生物限度。

13.4.3   验证方法：

按成品取样规程取样，进行留样观察和成品全检，质量应符合xxx眼膏成品质量标准。

13.4.4   记录：

见xxx眼膏检验原始记录、xxx眼膏成品检验报告书。

14     清洁验证实施

14.1、参照验证对象的选择：

xxx眼膏为非激素类药品，其主要成份xxx在水中不溶，难清洁，因而我们选择其主要成份xxx的残留量作为洁净度考察指标。

14.2、取样方法的确定：

在xxx眼膏生产结束后按配制、灌装设备清洁操作规程实施清洁，设备最终清洗消毒组装好，分别在均化锅、贮存锅管道出水处，（用贮存锅少量最终淋洗水淋洗灌装封口机）灌装封口机喷嘴，用具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水（残留物检测），再用灭菌具塞锥形瓶各取500ml最终淋洗水（微生物限度检测），取微生物限度样品时，注意避免取样造成的污染。

样品应及时贴上标签，标明取样日期、产品名称与批号，以及取样目的，填写取样记录。

14.3、确定限量标准：

目检：

无可见残留物，不挂水珠。

从检测数据看，生物检测：

（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指标；

微生物指标：

细菌数每1ml不得检出，符合限度标准。

14.4、确定检验方法：

目视检查：

灯光下，肉眼仔细观察喷嘴、料斗、活塞、泵阀等接触药膏的配件内、外面，均不得有任何残留物，不得挂水珠。

生物检测：

精密量取xxx含量测定用低标溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌1ml，立即倾注的琼脂培养基，置30～35℃培养48h，逐日观察结果。

xxx低标溶液对50～100cfu的金黄色葡萄球菌试验菌应有明显抑菌作用，淋洗水应没有抑菌作用。

14.5、验证实施：

在xxx眼膏生产结束后，按设备清洁操作规程清洗消毒后，按以上规定的取样方法进行取样，并按上述规定的分析方法进行检测。

14.6、验证结果评定与结论：

项目

接受标准

取样点

验证结果

110701

110702

110703

目视检查

无残留物，不挂水珠

设备内外壁

输送管道的内壁

化学测定

xxx﹤20ug/ml

均化锅

灌装机

微生物测定

细菌数每1ml

不得检出

均化锅

灌装机

数据整理人：

　　　　　　　　　　日期：

15     验证报告：

根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。

表示验证活动符合验证方案中的各项要求。

16     结论及批准：

根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，得出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。

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