离子通道研究进展.ppt

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离子通道病研究进展,高克俭,天津市中医药大学附属北辰中医医院心脏科,1,离子通道基础,2,心肌细胞离子流的分子基础：

1.离子通道蛋白；2.离子交换蛋白。

多种离子交换转运形成的跨膜离子运动。

心肌细胞跨膜离子流的种类众多，性质复杂，不断有新发现。

心肌细胞主要离子通道和离子流,3,动作电位图与心电图复极关联,QRS波群T波,ST段,0,1,2,3,4,静息电位,0mV,90mV,Ito,3Ik（Ikr,Iks,Ik1）,Isi第二内向电流（标志为ICa-L型钙通道，还有Ikr,Iks,Ikur,-40mV,内入性整流,INa快速内流（第一内向电流）,Ica.f快速Ca2+流,If（Na+）是决定浦肯野快反应自律起搏活动的主要离子流,Ik1,IK-ATP,IK-Ach,INa/K,INa/Ca,背景电流,4,Ik1参与静息电位（RMP）的维持,复极离散度增大,5,快速性心律失常复极异常：

复极延迟APD延长：

1.由ICa（或INa）内流增多，引起触发性早期后除极，可导致Tdp及室颤。

2.Ito、Ik（Ikr、Iks）减少，使APD延长。

复极加速APD缩短：

ICa-L减少，或IK增大，均使APD缩短。

易发生折返。

6,心肌重构引起离子通道异常：

心肌重构引起的通道异常主要有Ito（Ito1及Ito2），Ik（Ikr、Iks、Ikur）及Ikl。

重构心肌APD均延长，它提示Ito、IK相对减弱，或ICa-L（或INa）相对增强。

激动在重构心肌传导时APD长短不一，复极离散度增大。

较短APD的激动扩布到APD较长心肌，从而产生折返。

较长APD心肌，可能出现触发性电活动。

7,SCN5A过度表达可使复极期钠内流增加形成LQT3：

LQT3相关基因为SCN5A，编码电压门控性心肌Na+通道。

SCN5A基因内缺失、基因错义突变均可延迟Na+通道的快速失活。

8,氧自由基与离子通道的关联：

氧自由基与缺血时心功能障碍、缺血后心肌顿挫和再灌注损伤，已经临床和动物实验证实。

H2O2在体内可转变成细胞毒性极强的OH。

H2O2对背景钾电流IK1的抑制，导致自律性增强，使APD和有效不应期缩短，容易促发心律失常。

9,右心室复极1期末“尖峰-穹隆”状动作电位：

右室三层细胞之间复极1期末动作电位切迹具有明显差异。

右室外膜下细胞Ito1强度远较其他复极1相末离子流强度为大，研究提示Ito1与J波形成和ST段抬高关系更为密切。

右室外膜下心肌细胞受温度的影响明显。

M细胞动作电位最大上升速率明显高于内外膜下心肌。

但是M细胞没有4相除极。

M细胞动作电位呈更加显著的慢频率依赖性。

10,随心动周期的延长M细胞APD延长更明显。

Ik在3相复极中起重要作用，主要由快激活（Ikr）和慢激活（Iks）两者组成。

M细胞Iks明显小于内外膜下。

因此M细胞的APD较后两者长。

随心动周期延长，由于M细胞的Iks“蓄积”效应明显小于内外膜下，复极时静外向电流减少，使得其APD延长更显著，从而导致心肌跨室壁复极的电不均一性，引起折返性心律失常。

长APD还可诱发后除极和触发活动而导致心律失常。

11,与复极钙流相关心律失常,12,钙流与早期后除极和晚期后除极的关系：

细胞内钙超载，产生正向钠/钙交换，形成早期后除极；细胞内高钠产生反向钠/钙交换，钙内流产生晚期后除极电位。

钙钠通道阻滞剂对触发性心律失常有效。

儿茶酚胺依赖性多形性室速也与细胞内钙超载导致的晚期后除极相关。

受体阻滞剂和钙阻滞剂有效。

13,2相折返及其离子通道基础,14,2相折返的基本概念既往认为折返只与0相相关（0相折返）。

所谓“2相折返”是指在缺血或药物作用等情况下：

心室肌复极离散，部分Epi细胞呈现全或无的复极模式，动作电位2相平台期丢失，APD因此缩短40%70%；其它部位Epi细胞动作电位却呈现明显的2相平台期，APD甚至延长；Epi2相平台区与平台丢失区之间显著电压梯度引起较强的电紧张性扩布，导致折返发生。

15,1）异常ST-T与2相折返：

正常心肌内外膜下心肌跨壁离散度正常，此时慢钙内流为主，而Ito外流较慢，ST-T均处于正常状态。

在疾病或药物影响下，外膜下心肌APD明显缩短，平台期缩短或消失，而内膜下心肌之ADP由于依然存在平台期而变化不大。

两者之间的显著电位差，可导致ST段抬高、T波倒置，或出现显著增大的J波。

这些异常会促发快速折返性室性心律失常。

16,2）2相折返相关的离子通道病：

常见的有Brugada综合征、长QT综合征、巨大特发性J波、心肌缺血及再灌注心律失常、Ic类抗心律失常药物的不适当应用、致心律失常性右室发育不良等。

17,缺血再灌注最近研究显示，在模拟缺血条件下，Epi细胞易发生复极离散而产生2相折返。

实验过程中未发现DAD诱导的触发活动。

而且2相折返亦可在模拟缺血再灌注的实验条件下发生。

因此，2相折返很可能是临床缺血再灌注时室性心律失常的发生机理。

18,Ic类药物的致心律失常作用CAST前瞻试验表明，MI后使用Ic类药物（encainide和flecainide），治疗组致命性心律失常和非致死性心脏骤停的发生率明显高于安慰剂对照组。

Antzelevitch等发现，INa阻滞剂亦可通过抑制INa，使Ito电流相对增加，导致Epi复极离散。

尤其是flecainide,在快频率或引入早搏刺激时易引起2相折返。

Ic类药物的致心律失常作用常常发生在运动等引起心率增快的情况下。

因此，2相折返亦可能是这类药物致心律失常作用产生的原因。

19,离子通道异常离子通道病,20,心血管离子通道病可分为遗传性和获得性两大类：

遗传性离子通道病如长QT综合征（LQTS）,Brugada综合征（BS）；先天性传导系统病（CCD）；特发性心室颤动（IVF）；家族性病态窦房结综合征（SSS）和心房颤动（AF）等由特定的基因缺陷而导致的疾病。

获得性心血管离子通道病诸如扩张性和肥厚性心肌病，高血压病和动脉硬化，冠心病等是离子通道异常-遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病。

21,遗传性离子通道病,22,特发性J波：

除外其他原因引起的巨大J波称之为特发性J波，是心血管事件高危预警指标之一。

特发性J波常发生于左室前下壁导联。

J波是由于局部心外膜心肌动作电位缩短而发生的过早复极所致。

J波位置与心外膜介导的动作电位切迹一致，后者由一个峰和一个穹窿状隆起组成，与外膜下心肌高密度的Ito相关。

内膜下心肌Ito密度较低，其动作电位无这种图形。

两者之间的电位差产生了J波。

23,在缺血、药物等因素影响下，部分外膜细胞和M细胞APD可明显缩短，平台期消失，过早复极而出现J波。

此时周围外膜细胞APD仍处于平台期，APD甚或延长，两者之间显著的电压梯度可导致2相折返，为多形室速和室颤电生理基础。

心率加快时可能会降低J波幅度，可以与单纯QRS终末顿挫鉴别。

24,J波综合征：

严干新等提出由瞬时外向钾电流Ito介导的J波，是许多临床综合征如Brugada综合征、原发性室颤和早期复极综合征的心电图标志。

J波的细胞和离子流机制在Brugada综合征，原发性室颤，甚至ST抬高的心肌梗死所致的心源性猝死的发生中发挥着重要作用。

因此，把这些临床综合征称为J波综合征,25,先天性长QT综合征（LQTS）Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）：

伴有耳聋，分三型：

JLN1（KCNQ1）、JLN2（KCNE1）、JLN3（No）Romano-Ward综合征（RWS）：

不伴耳聋分七型：

LQT1（KCNQ1）,LQT2（KCNH2）,LQT3（SCN5A）,LQT4（ANK2,多伴房颤）,LQT5（KCNE1）,LQT6（KNCE2）,LQT7（KCNJ2,三联征：

周期性麻痹、骨骼发育异常和室性心律失常）。

婴儿猝死综合征（suddeninfantdeathsyndrome）也伴QT延长，部分患者的致病基因同LQT3。

Gamstorp综合征：

不伴耳聋，伴有低血钾,26,LQT1-33种亚型患者的心电图表现（Zhang、Vincent等的标准）A:

12岁女性LQT1患者，T上升支陡直，平滑且基底部较宽（经基因筛查确定）；B:

9岁男性LQT2患者，几乎所有导联可见双峰顿挫或双相T波，振幅往往较低；C:

23岁女性LQT3患者，可见延迟出现的双相T波（或高尖，不对称T波），运动后其QTc缩短。

特异性isno！

值得注意的是约60LQTS基因携带者的QT间期正常或处于临界范围，因此单靠心电图非常容易漏诊。

27,从突变基因分，LQTS可以分为13型：

LQTS1，5和11是由于基因突变导致延迟整流钾通道的慢激活成分（Iks）失活；LQTS2和6则由于基因突变使延迟整流钾通道的快激活成分（Ikr）功能下降；LQTS3，9，10和12是由于基因突变使钠通道（INa）延迟失活；LQTS4突变基因可影响多种离子通道，转运和调节蛋白，可能使延迟整流钾通道（Ik）功能下降，并导致细胞内钙超载；LQTS7，8和13则分别是由内向整流钾通道（Ik1）功能下降，L型钙通道（ICa-L）功能增加，以及乙酰胆碱依赖型钾通道（IK,Ach）功能下降所导致。

以上13型均使复极外向电流减少和（或）内向电流增加，动作电位时程（APD）及QT间期延长。

28,发生于儿童、年轻人，以及运动、情绪等诱发的晕厥提示LQTS之可能。

在LQTS的病人中，长短周期现象和T波电交替是出现Tdp的一个非常敏感的指标。

有些患者会出现窦性停搏，是即将出现Tdp的危险信号，尤其在LQT3病人。

LQTS诱发Tdp，主要是M层细胞的高密度晚INa和低密度Ito造成其APD较长，使QT离散度增大，以及促发早期后除极所致。

也有报道LQTS可以诱发房颤。

29,LOTS与Brugada综合征都可并发多形性室速或心室颤动，均有慢频率依赖性。

但是其机制不同。

前者是由于不同肌层之间复极离散增大引起触发活动启动，而后者是由于心外膜动作电位呈现全或无复极模式引起2相折返。

30,预后：

与常见的LQTl-2相比，LQT3病人有更高的死亡率。

而且，对LQTI和LQT2两个亚型来讲，突变在通道蛋白上的某些特定位置与QTc500ms一样，也是独立的危险因素。

31,LQTS应采取合理的ICD、起搏和受体阻滞剂，以及钾镁补充组合治疗。

在其治疗中最好针对不同类型予以“病因性”治疗。

32,短QT综合征当QT300ms时为短QT综合征，是多基因遗传性心律失常疾病，可致房颤、室速和室颤等而猝死。

短QT综合征分三型（SQT1、SQT2、SQT3）。

最近发现短QT综合征家族中编码IKr和IKs电流通道的HERG（KCNH2）基因和KCNQ1基因存在错义突变。

突变的通道持续开放，IKr或IKs电流增加，导致动作电位时限（APD）缩短，在心电图上表现为QTc缩短。

奎尼丁能明显延长短QT综合征的QTc间期，提示这个药物有潜在的治疗作用。

33,Lenegre综合征和Lev氏病,LEV氏病是心脏左侧纤维支架硬化症伴发的双侧束支阻滞症；Lenegre病是种原因不明的心脏特殊传导系统束支水平的特发性疾病。

34,Lenegre病与Lev病（进行性传导系统功能障碍）：

属于钠通道病。

Lenegre病SCNSA基因突变使钠通道功能降低，失活加速，细胞除极时Na+内流减少，0相速度与峰值降低，从而导致几乎全传导系统产生传导阻滞。

心电图表现为QRS波增宽，双束支阻滞，进而发展为完全性AVB。

Lenegre病是由于钠离子通道基因SCN5A的改变以及随着年龄增长心脏传导系统的硬化衰老共同作用所致。

严重者需要起搏治疗。

Lenegre病发病早可以从婴幼儿开始，Lev病多见于老年人，可以出现与左侧纤维支架硬化症相关表现。

比较严重的问题是早期患者可以没有症状。

35,Brugada综合征机制及特征：

Brugada综合征1830检测出SCN5A（钠通道基因）。

与一过性显著外向电流（Ito）或内向钙电流（ICa）减少，以及内向INa恢复加速有关。

内向INa与Ito的异常导致1相复极未内外离子流产生新平衡点，外膜平台期消失，从而引起内外膜下心肌动作电位