维生素AD胶丸.docx

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维生素AD胶丸

维生素AD胶丸

2、适应症：

1、治疗佝偻病和夜盲症。

2、治疗小儿手足抽搐症。

3、预防和治疗维生素A和D缺乏症

。

4、每种成分的名称和数量：

规格

物料名称

植物油（kg）

滴丸胶（kg）

6、生产方法：

（见如下生产工艺流程）

7、质量控制的管理体制理路径和条件：

（见如下生产工艺流程）

工艺流程图

8、剂型：

胶丸剂

9、副作用：

尚无数据

10、禁忌症：

慢性肾衰竭、高钙血症、高磷血症伴肾性佝偻病患者禁用。

11、不良反应：

按推荐剂量服用，无明显不良反应。

12、服用过量时所需用的解毒剂：

催吐，泻药，弱碱性食品、饮料。

13、致畸性：

维生素A

①动物实验：

视黄醇对实验动物有致畸性，各类动物的易感性按下列顺序依次增加：

大小鼠、仓鼠、猴和兔。

对大鼠、猴和兔的最低致畸剂量分别为35000、6000和2500μgRE/（kg·d）。

这种致畸作用于合成的类胡萝卜素对人体的致畸性很相似，如无脑儿，脊柱裂，唇裂，腭裂，眼睛过小，眼睛、牙齿、涎腺和主动脉弓的畸形，心室间隔缺损，肛门闭锁，脐膨出，肾缺如，多囊肾，肾盂积水，短肢畸形，指（趾）畸形，生殖器、垂体、甲状腺、胸腺、头颅、脊椎、肋骨和肌肉的某些缺陷以及内脏错位。

暴露剂量》3000μgRE/（kg·d）时，F344大鼠出现永久性学习能力丧失。

维生素A对动物致畸性的研究资料总结如下：

Hendrickx等（1997a，b）、Wiegand等人（1998）和Miller等人（1998）报道了一项致畸性研究，在孕早期（孕16-27d）分别给予猕猴口服剂量为0、2250、6000、12000和24000μgRE/（kg·d）的视黄基棕榈酸后发现摄入量与流产和畸形的发生率呈剂量相关性递增关系。

剂量在6000和24000μgRE/（kg·d）时畸形的发生率分别为1/21和5/11（中间剂量未作报道）。

更高的剂量对发生于颅神经嵴的结构产生影响。

这些畸形类似于在猴和人体中观察到的由异维甲酸（13-顺-视黄酸）引起的畸形，但其症状又略有不同，后者颅面部畸形的发生频率更高、甲状腺和心脏的缺陷较轻并且不引起脑部畸形，同时还观察到对母体的毒性。

②人群研究：

对人体的致畸性方面，异维甲酸是一种已知的人体致畸剂。

因此发育毒性对维生素A的危险度评价很关键。

与维生素A有关的出生缺陷已有许多报道。

但只有一个病例的维生素A暴露剂量小于7500μg/d。

1990年以来，已有7项流行病学研究（5项病例对照研究和两项前瞻性研究）。

其中的4项未能发现维生素A的暴露剂于出生缺陷的关系，而另外3项研究在不同的剂量水平发现有致畸作用。

维生素D

尚未证实维生素D在体内或体外有致畸性。

14、每种成分的分析方法：

化学

本品系取维生素A与维生素D2或维生素D3,加鱼肝油或精炼食用植物油（在0℃左右脱去固体脂肪）溶解并调整浓度后制成。

每丸含维生素A应为标示量的90.0％～120.0％；含维生素D应为标示量的85.0％以上。

标签上应注明本品含维生素D2或维生素D3。

【性状】本品内容物为黄色至深黄色油状液。

【鉴别】

（1）取本品内容物，加三氯甲烷稀释成每1ml中含维生素A10～20单位的溶液；取1ml,加25％三氯化锑的三氯甲烷溶液2ml，即显蓝色至蓝紫色，放置后，色渐消褪。

（2）照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－乙腈（3:

97）为流动相；检测波长为254nm。

取等量维生素D2、D3混合液各约相当于5～10个单位的对照品溶液注入液相色谱仪，调节流动相比例，分离度应大于1.0。

取维生素D测定法（附录ⅦK）中的供试品溶液B或收集定量分析柱系统中的维生素D流出液，用无氧氮气吹干，加流动相少许溶解后，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液中应有与对照品溶液相应的维生素D2或D3主峰相同保留时间的色谱峰。

【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录ⅠE）。

检验项目

单位

限度

崩解时限

分钟

≤60

装量差异限度

%

±10

细菌数

（个/g）

≤1000

霉菌，酵母菌数

（个/g）

≤100

大肠埃希菌

（个/g）

不得检出

【含量测定】维生素A取装量差异项下的内容物，照维生素A测定法（附录ⅦJ）测定，根据每丸内容物的平均装量计算，即得。

维生素D取装量差异项下的内容物，照维生素Ｄ测定法（附录ⅦK）测定，即得。

采用维生素D2或D3对照品应与标签所注的相符。

16、毒理学数据资料：

维生素A

①急性毒性：

维生素A急性毒性的症状包括腹痛、厌食、呕吐、视觉模糊、易激怒、头痛以及新生儿和婴儿囱门突起。

发生急性毒性的剂量成人和儿童分别远大于100000μgRE和10000μgRE。

小于6个月的婴儿在一次剂量为7500-15000μgRE即可产生急性毒性，而大一些的婴儿（6个月和9个月）能耐受30000μgRE这一剂量。

②慢性和亚慢性毒性：

慢性毒性的症状包括皮肤干燥、增厚，嘴唇干裂，结膜炎，红色斑疹，脱发，骨密度下降，骨关节疼痛，慢性头痛，颅内高压和肝脏毒性。

中毒症状的出现和严重程度随剂量、时间的长短和症状本身的不同而不同。

对眼镜、骨骼和肝脏的破坏作用可能是永久性的，而其他许多症状是可逆的。

成人的慢性毒性作用发生于数周、数月或数年的补充剂量>7500-15000μgRE/d.但也有病例的毒性作用发生于较低剂量1500-3000μgRE/d.慢性毒性作用的阈值的制定受已患疾病、酗酒、治疗药物以及膳食摄入量不明等因素的影响。

维生素A严重不耐受有遗传因素的作用，但具体的代谢缺陷尚未阐明。

流行病学资料表明，当膳食视黄醇的摄入量>1500μg/d时,绝经后妇女髋骨骨折的发病危险性（比膳食视黄醇的摄入量为500μg/d时）增加了一倍.其他支持这一观点的流行病学研究表明北欧国家,尤其是斯堪的纳维亚地区髋骨骨折的发病危险性较高,而这一地区膳食视黄醇的摄入量也较高.瑞典男性髋骨骨折的发生率高于英国和瑞士女性.

在β-胡萝卜素视黄醇功效研究（CARET）实验中,每天联合补充7500μg视黄醇和30000μgβ-胡萝卜素可导致男性吸烟者以及男性石棉行业工人肺癌发生率的增大.这一研究以及ABTC研究表明这一作用是有β-胡萝卜素产生的。

一项对接触蓝石棉的工人的化学保护研究发现，512个每日服用7500μgRE的对象中有45人因为发生相关的头痛而改变治疗。

与异维甲酸组和对照组相比，每天给与7500μg视黄醇的研究对象皮肤癌的发生率中度增大。

在化学预防研究中，每日给予肺癌和头颈部癌症患者90000μgRE的视黄基棕榈酸一年后，下一年每天给与45000μgRE，结果对45%的人有副作用，包括皮肤干燥、瘙痒、出血和毛发脱落。

维生素D

过量摄入维生素D可导致高钙血症和高钙尿症。

维生素D促使钙的吸收和骨骼的重吸收，引起钙在软组织中的沉积、弥散性骨矿丢失以及不可逆的肾脏和心血管毒性。

由于肉芽肿组织中的维生素D可无限制地转化为其活性形式，所以结节病患者对维生素D异常敏感。

虽然结节病并不常见，但如果患者补充维生素D的话会产生潜在危险性。

有研究提示，中等剂量的维生素D可增加易感者肾结石的形成。

缺少对维生素D2和维生素D3的人体毒性进行比较的资料。

许多补充试验报道维生素D的摄入量在0.010~0.045mg/d时没有不良作用。

更高剂量时的作用差别较大。

比如，给予63名老年人（女性大于60岁，男性大于65岁）补充剂量为0.05mg/d的维生素D（未说明剂量）6个月后，2人发生高钙血病（Johnson等人，1980）。

但在另一项为期5个月的研究中，给予61名成年人（平均年龄41岁）补充剂量为0.10mg/d的维生素D3，其血清钙没有显著增加（Vieth等人，2022）。

这种差异可能反映了老年人在干预前已发生甲状旁腺功能亢进症或维生素D缺乏症。

17、临床数据资料：

维生素A

数百年前，人们已经将夜盲症、干眼病于感染性疾病的发病率和死亡率联系在一起；20世纪30年代，维生素A作为一种抗感染维生素得到了广泛的研究和应用。

维生素A缺乏时，不同组织中核受体的配体构成方式发生了改变，表现出多层次的免疫功能损伤。

在黏膜免疫水平，维生素A缺乏不仅使眼、呼吸道、胃肠道以及泌尿生殖道黏膜上皮的完整性受到破坏，而且也会使局部分泌型IgA的水平下降。

近年来，临床和群体试验表明：

幼儿补充维生素A能显著降低各种原因导致的疾病发生率和死亡率。

1.儿童病毒感染

维生素A已被试用于儿童不同种类的病毒感染，例如麻疹、呼吸道合胞病毒感染（RespiratorySyncytialVirus）、水痘和艾滋病。

12项研究综述表明：

维生素A能预防上述病儿死亡，应当广泛使用。

国内有人报道，血清维生素A水平低与儿童好发肺炎、腹泻等疾病有关，补充维生素A可预防和辅助治疗消化道、呼吸道感染性疾病。

2.糖尿病

糖尿病患者易出现维生素A缺乏。

有人报道：

补充维生素A可改善糖尿病患者的血糖控制。

糖尿病患者应按遗嘱决定是否补充维生素A制剂。

3.皮肤疾病

维生素A已被试用于各种皮肤疾病，包括痤疮、牛皮癣、酒糟鼻、脂溢性皮炎、湿疹，但其疗效不是很大。

一般来说，要到接近中毒剂量，才能获得良好疗效。

4.月经过多

有人报道：

月经过多的女性每日摄入25000IU维生素A可减少月经量。

但这不能作为长期持续治疗，因为停经的妇女一旦怀孕，高剂量维生素A就可能导致胎儿畸形。

5.艾滋病

有人报道：

摄入较高剂量的维生素A6~8年可能对艾滋病病人有益，但摄入超过20268IU/d的患者，其降低艾滋病危险性和死亡率的效果反而下降。

6．缺铁性贫血

最近的研究发现，维生素A缺乏而铁充足的膳食也会导致缺铁性贫血。

人群干预实验也证实，单独补充维生素A或同时补充铁均可改善贫血，但两者同时补充效果最好。

7.眼结膜和角膜病

维生素A可维持角膜结膜上皮细胞的正常分化和完整性，已广泛应用于临床。

最近国内有人采用维生素A滴眼液治疗角膜病变，取得了良好的疗效。

维生素D

1.佝偻病

1989年吴光驰和1990年李同等报道：

由于婴幼儿身体快速生长、维生素D的需要量相对增加。

在我国南方每日提供维生素D350IU可预防婴幼儿佝偻病，而北方需要提供550IU。

1995年Guillemant等发现：

7月份儿童的25-（OH）D329.96μg/L±7.46μg/L明显高于3月份的6.61μg/L±2.04μg/L（0.0001）,结果提示：

季节会造成维生素D亏空，应注意额外补充。

2.骨质疏松症

1993年Komar等报道：

86%的养老院老人血25-（OH）D3低于50mmol/L,85%老人骨矿含量示骨质疏松。

1997年Dawson-Hughes等发现：

维生素D缺乏可增加髋骨骨折发生率。

多项研究表明：

适当增加维生素D摄入量（400~800IU/d），可降低骨质丢失及骨折发生率。

1992年Chapuy等给1634例妇女每日服维生素D800IU和钙1200mg，对照组1636例服安慰剂，共18个月。

结果表明：

补充组的骨密度上升2.6%，而对照组下降4.6%（P<0.001）;补充组髋部骨折数比对照组减少43%（P=0.043）;补充组非脊椎骨折总数比对照组减少32%（P=0.015）。

3.骨软化病

1981年Brooke等报道：

给孕妇补充维生素D400IU/d,可以降低母体骨软化病、新生儿低钙血病和手足搐搦的发生率。

1994年Alexande等调查结果表明：

素食者，特别是蔬食者的维生素D摄入明显低于杂食者。

1992年Finch等已发现：

15例骨软化病人和13例接近骨软化病人中，大部分是印度素食者。

1988年Fonseca等认为：

素食者，即使无症状，也应该额外补充维生素D。

4．癌症

多项研究表明：

维生素D可能有助于对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌的预防。

5.多囊性卵巢综合征

一项初步的研究表明：

补充含有维生素D的钙剂可能有益于预防多囊性卵巢综合征。

6、牛皮癣

维生素D可能用来治疗牛皮癣。

丹麦的一项研究推荐使用维生素D3的衍生物calcipotrol用来治疗牛皮癣。

7.糖尿病

近几年的基础研究发现，胰腺中有维生素D受体和维生素D依赖性钙结合蛋白，维生素D缺乏可引起胰岛素分泌减少，且维生素D受体基因多态性与I型糖尿病有关。

维生素D有免疫抑制因子样作用，可抑制淋巴细胞增殖和细胞因子的产生。

英国科学家发现，I型糖尿病的发生于维生素D缺乏及佝偻病的发生相关。

维生素D在某种程度上可抑制针对胰腺β细胞的自身免疫反应。

亦有研究发现，大剂量维生素D可能于高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关。

8.冠心病

最近的一项研究结果显示，65岁以上妇女服用维生素D，其冠心病死亡危险性比未服用者低1/3。

早期的研究提示，血清维生素D水平降低，在冠心病动脉粥样斑块的钙化中起一定作用。

骨质疏松症妇女死于心血管的危险大于无骨质疏松症者。

事实上，在骨质疏松症妇女，钙在其血管壁的沉积率大于正常骨质妇女。

导致骨钙丢失和动脉粥样斑块的钙化可能属于同一生理过程。

当然，研究者也同时指出，提倡补充维生素D防治冠心病之前尚有大量工作要做。

VitaminA&DSoftCapsules

2.Indications:

1.Forthetreatmentofricketsandnyctalopia

2.Forthetreatmentofchildtetany

3.ForpreventionofvitaminAandDdeficiencydiseases

4.Componentsandtheircontents

Specification

Components

Vegetableoil（kg）

Gelfordroppingpills（kg）

6.Methodsofproduction（asshowninthefollowingproductionprocess）

7.Pathwayandconditionofqualitymanagementsystem（asshowninthefollowingproductionprocess）

Flowchartofprocess

8.Formulation:

softcapsules

9.Sideeffect:

（Nodataavailable）

10.Contraindications:

chronicrenalfailure,hypercalcemia,hyperphosphatemiaassociatedwithrenalrickets

11.Adversereactions:

Noobviousadversereactionwilloccurifitistakenaccordingtothesuggesteddose.

12.Antidoteforoverdoseapplication:

emetic,cathartic,alkalescentfoodsandbeverages.

13.Teratogenicity

VitaminA

①Zoopery:

Retinolhasateratogeniceffectonlaboratoryanimals.Thesusceptibilityofanimalsinanascendingorderisasfollows:

ratandmouse,hamster,monkeyandrabbit.Theminimumteratogenicdoseforrat,monkeyandrabbitis35000,6000and2500μgRE/（kg·d）respectively.Thisteratogeniceffectsonlaboratoryanimalsareverysimilartothoseonhumanbodycausedbycarotenoid,includinganencephalus,spinabifida,cheiloschisis,cleftpalate,microphthalmia,malformationofeyes,teeth,salivaryglandsandaorticarch,ventricularseptaldefect,analatresia,omphalocele,renalagenesis,polycystickidney,hydronephrosis,phocomelia,abnormalityoffinger（toe）,somedefectsofgenitalorgan,pituitary,thyroidglands,thymusglands,skull,spondyle,ribandmuscle,andtranspositionofviscera.PermanentlearningincapacitationwouldoccurtoRatF344exposedtoover3000μgRE/（kg·d）.

TheteratogeniceffectofVAonanimalsissummarizedasfollows:

BasedonateratogenicresearchreportedbyHendrickxetal（1997a,b）,Wiegandetal（1998）andMilleretal（1998）,forRhesusmonkeyattheearlystageofpregnancy（16-27d）administeredwith0,2250,6000,12000and24000μgRE/（kg·d）ofretinoicpalmicacidrespectivelythroughoraltaking,theoccurrencerateofabortionandabnormalembryosisprogressivelyraisedwiththedoseadministeredrises.Theoccurrenceratesofabnormalembryosare1/21and5/11respectivelyatthedoseof6000and24000μgRE/（kg·d）respectively（thatatthemediumdoseisnotreported）.Ahigherdosewouldexertaninfluenceonthestructuresdevelopedincranialneuralcrest.Thesedeformitiesaresimilartothoseobservedinmonkeyandhumanembryoscausedbyisotretinoicacid（13-cis-retinoicacid）,butthesymptomisslightlydifferent.Inthelatter,theoccurrencerateoffaciesdysmorphosisishigher,defectsinthyroidglandandheartarenotsoseriousandheaddysmorphosiswon’tbecaused;meantime,toxicitytomothersisdetected.

②Humanpopulation-basedstudies:

Isotretinoicacidisaknownhumanteratogenicagent,thereforeitstoxicitytothedevelopmentiscriticalforassessingtheriskofVA.ManybirthdefectsrelatedtoVAhavebeenreported,butonlyinonecase,theexposuredoseofVAislessthan7500μg/d.Sevenepidemiologicalresearches（5casecontrolresearchesand2prospectiveresearches）havebeendonesince1990,amongwhich4researchesdidnotrevealtherelationshipbetweenVAexposuredoseandbirthdefectandother3researchesrevealedtheteratogeniceffectatdifferentdoses.

VitaminD

TheteratogeniceffectofVDhasn’tbeenverifiedbothinvivoandinvitro.

14.Analyticalmethodofingredients:

chemical

Tomakethisproduct,VAandVD2orVD3aredissolvedincod-liveroilorrefinedvegetableoil（solidfatshavebeenremovedataround0℃）,andthentheconcentrationismodulated.ThecontentofVAinonepillis90.0%~120.0%ofthelabeledquantity,andthatofVDismorethan85.0%ofthelabeledquantity.ThelabelshouldindicatewhetherthisproductcontainsVD2orVD3.

[Characters]Thisproductisayellowtodeepyellowoilyliquid.

[Identification]

（1）Takeoutthecontentofthisproduct,diluteitwithchloroformtogetasolutionwhoseVAconcentrationis10~20U/ml,andthenadd2mlof25%antimonychloride（dilutedwithchloroform）to1mloftheabovesolution;thecolorofthesolutionbecomesbluetoblueviolet,andthenfadesafterstanding..

（2）Highperformance