年产50t吲哚美辛的生产设计设计说明书.docx
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年产50t吲哚美辛的生产设计设计说明书
年产50t吲哚美辛的生产设计设计说明书(总31页)
摘要
吲哚美辛英文名为:
Indomethacin。
又名:
抗炎吲哚酸,为非甾体抗炎药,具有抑制环氧酶的作用致使前列腺素的合成减少以达到抗炎、镇痛、解热作用。
制止炎症组织痛觉神经冲动的形成,抑制炎性反应。
至于解热作用,由于作用于下视丘体温调节中枢,引起外周血管扩张及出汗,使散热增加。
综合考虑原料药来源,反应条件,反应收率,经济合理性中间产物污染性,目标产物纯度等多个条件,找到一条最佳的反应路线,制定合理的工业生产工艺流程。
本文是以对甲氧基苯肼和乙醛为初始原料经过多步反应合成吲哚美辛的,各步的收率在80%以上。
本设计为年产50吨吲哚美辛的生产车间工艺设计,主要包括产品的最佳合成路线、工艺流程的设计及工艺流程图、生产过程的物料衡算、厂区平面设计图、车间设备布置图、主要设备图等的绘制,最后是毕业设计说明书。
关键词:
吲哚美辛抗炎镇痛合成方法工艺流程
Abstract
IndomethacinEnglishname:
Indomethacin.Alsoknownas:
Anti-inflammatoryindoleacid,non-steroidalanti-inflammatorydrugsinhibitcyclooxygenaseroleincausingdecreasedprostaglandinsynthesisinordertoachieveanti-inflammatory,analgesicandantipyreticeffects.Suppressionofinflammatorytissuepainnerveimpulses,inhibittheinflammatoryresponse.Asfortheantipyreticeffect,becauseactingonthehypothalamusthermoregulatorycenter,causingperipheralvasodilatationandsweating,heatdissipationincreases..
Consideringthesourceofdrugsubstances,thereactionconditions,thereactionyield,economicrationalityintermediatepollution,andthetargetproductpurityandmanyotherconditions,tofindanoptimumreactionroutetodevelopareasonableindustrialproductionprocess.Thisarticleisbasedonmethoxyphenylhydrazineandacetaldehydeasstartingmaterialsthroughmulti-stepreactionofindomethacin,eachstepyieldsabove80%.
Thedesignfortheannualproductioncapacityof50tonsofindomethacinproductionplantprocessdesign,includingtheproductsofthebestsyntheticroute,processdesignandprocessflowdiagrams,processmaterialbalance,graphicdesignfactory,workshopequipmentlayoutmaps,diagramsandothermajorequipmentdrawing,andfinallygraduatedfromthedesignspecification.
Keywords:
Indomethacin;Anti-inflammatoryanalgesic;Synthesis;Process
第一章概论
非甾体抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs,NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药,NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年来已有百余种上千个品牌上市。
该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用,在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
近几年的研究发现,非甾体类抗炎药(NSAID)有与抗炎作用无关的抗肿瘤功能。
长期使用阿司匹林或其他NSAID可降低结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤的发病率,提示NSAID有一定的抗消化道肿瘤作用。
同时,它也很有可能在其他肿瘤的前期病变过程中发挥有益的阻断、逆转或预防作用。
从阿司匹林的首度问世,到20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,对吲哚乙酸类衍生物生物进行了研究,从30多个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛,吲哚美辛于1963年由默克大药厂(Merck&Co.,Inc.)研发推出,1965年被美国食品药品监督管理局允许投放于美国市场。
1971年,约翰·范恩(1927年-2004年)解释出其作为非甾体抗炎药是抑制环氧酶(COX)的作用机理。
现在除日本Merck公司以外还有几十家公司销售此药,除胶囊剂外还做成栓剂[1,8]。
我国与20世纪40年代开始生产吲哚美辛。
多年来,我国科技工作者对吲哚美辛工艺做了深入地研究,并被列入国家八五攻关项目,生产技术水平有了较大提高。
目前有多家药厂生产,产品不仅能满足国内市场,并且可以出口[1]。
第二章厂址及其布置
一个现代化的制药厂,除了需要有合理的工艺流程及先进的设备外,还必须有一个合适的厂址和一流的工厂管理,这三者缺一不可。
所以厂址选择的优劣,是建厂的关键。
有了合适的厂址又如何去台理地规划和布置好厂内功隧齐全的设施呢,又是建厂必须碰到的问题。
为此本文围绕制药厂的厂址选择和总图布置这两大问题,根据国家有关规定、规范的要求,谈谈一些原则看法。
厂址的选择[8]
根据新版GMP规定,一般来讲,制药厂分原料药厂和制剂药厂两大类,有一些有规模的药厂自己既是原料药厂又是制剂药厂,当企业上报项目建议书时,已经确定了其药厂的类型。
不管是什么类型的药厂,在选择厂址时应充分考虑周全,更应严格按照国家的有关规定、规范执行。
厂址选择是一项政策、经济、技术性很强的综合性工作。
必须结合建厂的实际情况,以及建厂条件,进行调查、比较、分析、论证,最终定出理想的厂址。
1.考虑交通运输便利
制药厂的运输较频繁,为了减少经常运行费用,制药厂尽量不要远离原料来源和用户在厂址选择时,应考虑交通便利。
2.确保水、电的供给
作为制药厂的水、电是生产的必需条件。
充足和良好的水源,对药厂来讲甚为重要。
同样,足够的电源,对药厂也很重要,有许多原料药厂,固停电而损失相当惨重。
所以要求有二路确保电源,万一有一路进线发生故障,还有一路进线确保供给。
3.有利环境保护
对制药厂来讲,不能选择不利于药厂生产的环境。
避开粉尘、烟气和有害有毒气体的地方,同时,也要求远离霉菌源和花粉传播源。
然而,霉菌源无所不在,远离困难。
而对花粉的传播可在厂区绿化时,对制剂厂要求采用无花粉和花絮飘扬的植物来避免。
相反,制药厂本身产生的三废要考虑对周围环境的影响。
以上两者都应同时考虑,缺一不可。
4.有利于长远发展
制药厂的品种相对来讲是比较多的,而且更新换代的时间也较频繁。
随着社会主义市场经济的发展,每个药厂必须要考虑长远的规划发展,决不能图眼前利益,所以在选厂址时应有考虑余地。
5.有利安全
安全对药厂来讲决不能疏忽,选厂时应严格按国家有关规范、规定执行外,保持相邻企业的安全距离所谓安全距离是指:
卫生要求距离,防火、防爆要求距离等。
6.节约用地,珍惜土地,选择造价相对便宜的土地,对药厂本身来讲,也节约了一次性基建投资。
7.不宜选择有人防或其它地下通道的厂址,厂址内也不宜留坑、穴等,以免过多
的死角,孳生虫害。
8.选厂时应考虑防洪一般厂址标高按城市规划和土方平衡要求来确定,但必须
高于当地最高洪水位0.5米以上。
总图布置[9]
制药厂的总图布置总的要求应分区布置。
一般分为生产区、公用工程区、行政区、生活区、仓储区等。
最为理想的是在生产区和辅助区之间应设绿化带或人为的隔离带分开,并设立门卫,便于安全管理。
不同的厂址条件,其总图布置的方法和效益是不同的+但总的可以按流程台理,运输便利,道路规整,厂容美观的原则布置。
1.节约用地是我国的国策。
在总图布置时,应考虑节约用地的原则。
目前有许多药厂,由于资金一时短缺,征用的土地只能暂用一部分。
但无论何原因,药厂在总体布置时必须有一个长远规划,要做到“一次规划,分步实施”。
2.合理的工艺流程布置。
根据药厂的特点,布置时尽量减少物料往返输送另外制药厂对外运输也较频繁,决不能因此而造成人、车混杂。
按药厂的工艺流程要求,人员和物料出入门必须分别设置。
原料和成品的出入门,若有条件的话,也分开设置,以免造成不必要的混杂。
3.严格控制产品之间的交叉污染。
除了车间内部采取必要的措施外,工厂布置亦
应考虑防止与其他产品的交叉污染。
4.总图布置时必须符合防火、安全和卫生的要求。
建筑物之间应有一定的间距。
由于生产药品的车间类别不同,它们之间的闻距也有不同。
具体可按《建筑设计防火规范》GBJ16~87等规范执行。
在药品生产过程中,使用介质情况不同,而成分也有所不同。
5.厂区内的道路要径直短捷,而且要考虑消防通道。
一般来讲,人流和货流之间,货流和货流之间应尽可能避免交叉和迂回。
厂区道路最好环形相通,对厂内的主要道路,一般宜为双车道。
以便运输畅通无阻。
6.药厂布置要考虑不同类别生产车间对环境的洁净要求。
洁净车间应布置在上风向或平行风向,并与污染源保持较大距离。
厂医内尽量减少露土面,减少厂区内尘埃。
在厂区内铺植草坪和种植有利于药厂生产的树木。
这样既减少了尘埃飞扬,又可以改善气候和日晒的状况,为药厂生产、生活提供良好的环境。
新药厂设计时,绿化用地系数取值一般不宜小于25%。
7.水、电、汽、热、冷等公用设施,应力求考虑靠近负荷中心,以使各种公用系统介质和输送距离最短,能耗最省。
8.一个现代化的药厂,除了要有一个洁净要求的厂房外,还必须要有一个外型美
观的建、构筑物群,而且使建、构筑物之间要相互协调,合理衔接既要和当地规划相配合,又要能突出本药厂的特点。
这对现代化的药厂来讲是较为重要的。
9.作为一个药厂,免不了有许多管道的敷设,尤其是合成药厂。
在整个厂区内形成一个复杂的管网。
管网的布置、敷设对工厂的总平面布置、输进等影响较大。
因此,合理地进行管线布置是至关重要的。
管道敷设与全厂总体布置互相协调,距离最短、保证安全。
对制药厂的厂址选择和总图布置,既有一般工厂的共性,又有药厂对环境要求较高的特性,两方面都应有所考虑。
第三章主要产品及其性质
吲哚美辛的理化性质性质[1]
吲哚美辛:
分子式C19H16ClNO4;分子量。
化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1-H-吲哚-3-乙酸,化学结构式如下:
白色或微黄色结晶性粉末,无味,几乎无臭。
熔点158-162℃。
溶于丙酮,略溶于乙醇、氯仿、乙醚,几乎不溶于水。
乙醇溶解度,50mg/mL。
在日光照射下颜色变深。
加甲醇制成30ug/ml吲哚美辛的溶液(S构型),在262nm、271nm和331nm的波长处有最大吸收。
吲哚美辛的含量测定
1.取酚酞1g,加乙醇100mL使溶解。
操作步骤:
精密称取供试品约,加乙醇30ml,微温使溶解,放冷,加水20ml,加酚酞指示液5-6滴,迅速用氢氧化钠滴定液(l)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1mL氢氧化钠滴定液(l)相当于的C19H16ClNO4。
2.供试品加乙醇溶解后,加水与酚酞指示液,用氢氧化钠滴定液滴定,并将滴定的结果用空白试验校正,根据滴定液使用量,计算吲哚美辛的含量。
吲哚美辛的鉴定[2]
1.取样品适量(约相当于吲哚美辛10mg),研细,加水10ml,振摇浸透后,加20%氢氧化钠溶液3滴,振摇使吲哚美辛溶解,滤过;取滤液1ml,加%重铬酸钾溶液,加热至沸,放冷,加硫酸2~3滴,置水浴上缓缓加热,应显紫色;另取滤液1ml,加%亚硝酸钠溶液,加热至沸,放冷,加盐酸,应显绿色,放置后渐变黄色。
2.取待测溶液,照分光光度法测定,在320±2nm的波长处有最大吸收。
吲哚美辛的杂质检查[3]
按照含量测定项下的色谱条件,用内标法进行测定。
取含量测定项下的溶液,作为供试品溶液;另分别精密称取5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸和4-氯苯甲酸对照品适量,用乙脂溶解并分别稀释制成每1ml中含的溶液,作为有关物质对照品溶液。
取含量测定项下的对照品溶液(自精密称取吲哚美辛对照品约50mg,至加内标溶液2ml),加有关物质对照品溶液各2ml,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
分别取对照品溶液与供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,单一杂质不得过吲哚美辛量的%,有关物质总量不得过2%。
吲哚美辛的药理毒理作用
吲哚美辛对动物和人类都是急性高毒性的,大家鼠致死量为12毫克/千克,小鼠致死量为50毫克/千克。
一般来说,过量服用吲哚美辛会引起瞌睡、眼花、重度头痛、精神错乱、感觉异常、肢体麻痹、反胃和呕吐等的发生。
脑水肿、心脏骤停这些致命后果也曾出现在儿童身上。
而过量使用局部治疗剂型带来的风险不算太大。
药物相互作用[4]
1.本品与对乙酰氨基酚长期合用,可增加肾脏毒副作用。
与其他非甾体消炎药合用时,消化道溃疡的发病率增高。
2.与阿司匹林或其他水杨酸盐同时应用,不能增加疗效,而肠胃道副作用明显增多,并可增加出血倾向。
3.饮酒或与皮质激素、促肾上腺皮质激素同用,可增加胃肠道溃疡或出血倾向。
4.与肝素、口服抗凝药、溶栓药合用时,有增加出血倾向的潜在危险。
5.与秋水仙碱、磺吡酮合用时可增加胃肠溃疡和出血危险。
6.与呋塞米同用时,可减弱后者排钠及抗高血压作用。
其原因可能是由于抑制了肾脏内前列腺素的合成.本品还有阻止呋塞米、布美他尼及吲达帕胺等对血浆肾素活性增强的作用,对高血压病人评议其血浆肾素活性的意义时应注意此点。
7.与硝苯地平或维拉帕米同用时,可致后二者血药浓度增高,因而毒性增加。
8.丙磺舒可减少本品自肾及胆汁的清除,增高血药浓度,使毒性增加,合用时须减量。
9.与锂盐同用时,可减少锂自尿排泄,使血药浓度增高,毒性加大。
10.本品可使甲氨蝶呤血药浓度增高,并延长高血浓度时间。
11.与抗病毒药齐多夫定同用时,可使后者清除率降低,毒性增加。
吲哚美辛的适应症
1.解热、缓解炎性疼痛作用明显,故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛。
2.能抗血小板聚集,故可防止血栓形成。
3.治疗Behcet综合征,退热效果好;用于Behcet综合征,疗效尤为显着。
4.用于胆绞痛、输尿管结石引起的绞痛有效,对偏头痛也有一定疗效,也可用于月经痛。
注意事项[5]
1.常见的不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡,有时并引起胃出血及穿孔)。
2.中枢神经系统症状(头痛、眩晕等)的发生率也不低(20%~50%),若头痛持续不减,应停药。
3.可引起肝功能损害(出现黄疸、转氨酶升高)。
4.过敏反应:
常见的有皮疹。
与乙酰水杨酸有交叉过敏性,对后者过敏者本品忌用。
5.与氨苯喋啶合用可引起肾功能损害。
6.儿童对本品较敏感,有用本品后因激发潜在性感染而死亡者,故忌用。
第四章吲哚美辛的合成路线的确定
合成方法简介
吲哚美辛具有1,2-苯并噻嗪类的结构。
结构中含有对氯苯甲酰基,酰胺键,和含有乙酸的部分,具酰胺键易水解,遇强酸和强碱时易水解。
、制法一[2]
(1)对甲氧基苯肼
(2)乙醛
(3)对甲氧基苯腙
(4)对氯苯甲酰氯
(5)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)腙
(6)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)肼
(7)乙酰丙酸
(8)1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,吲哚美辛
、制法二[2]
(9)乙酰乙酸甲酯
(10)α-(2-甲基-5-甲氧基)-3-吲哚乙酸甲酯
(11)叔丁酸
(12)α-(2-甲基-5-甲氧基)-3-吲哚乙酸叔丁酯
(13)IDMT叔丁酯
、制法三[2]
(14)对甲氧基苯肼磺酸钠
(15)N-(对氯苯甲酰)-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚基乙酸甲酯
(16)N-α-(对氯苯甲酰)对甲氧基苯肼
、制法四[2]
(17)对甲氧基苯肼
(18)甲酸
(19)1-(对甲氧基苯基)-2-甲酰肼
(20)1-(对氯苯甲酰)-1-(对甲氧基苯基)-2-甲酰肼
(21)乙酰丙酸
选择最优合成路线[5]
通过以上的反应式可以看出,方法一中所用的原料和辅料成本较低并且容易得到,而且技术成熟,设备也较容易操作,并且各步的收率在80%以上,是现在生产中常用的方法。
而后面列举的许多的方法都有其不足的地方,就像上述的方法二,虽然方法很先进,但都是高新技术和设备,我们操作起来还十分困难,反应条件不好控制,而且成本太高,所以经过一番仔细比较后,论文选择方法一进行设计,步骤不多不会影响产率,综合考虑还是比较合适的。
最优合成路线确定[6]
最优合成路线解析
首先用对甲氧基苯肼[1]和乙醛[2]反应得到对甲氧基苯腙[3]。
经过纯化后,将对甲氧基腙溶于吡啶250L中,在冰浴条件下,滴加对氯苯甲酰氯[4]得到产物,将反应混合物在室温下放置一夜,注入冷水中,得N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)腙[5]的粗品约。
产物用50%乙醇水溶液重结晶可的Tm107-108℃的纯品,再进一步将N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)腙加水分解,可得N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)肼[6]。
将N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)肼加入乙酰丙酸[7]中,冰浴冷却下通入干燥氯化氢,以后把温度慢慢上升到76℃加热h。
放置一夜后,把反应液加入多量冷水中,可得树脂状物质。
此物可溶于乙醇或氯仿,用活性炭或者是通过硅胶柱进一步精致后,再用丙酮-水重结晶,可得1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[8]针状晶体,即吲哚美辛。
合成路线的改进
通过最新资料研究,用70%的乙醇水溶液代替50%的乙醇水溶液更为合理。
第一,改进工艺之后结晶产物的纯度提高了3%,降低了纯化成本。
第二,改进工艺之后,乙醇回收的成本降低,降低了成本。
工艺流程图
产品收率[7]
影响收率因素:
反应中的投料比;投料次序;反应原料的状态;反应温度的影响;酸碱度的影响。
第五章物料衡算
物料衡算的定义
根据质量守恒定律,以生产过程或单元生产设备为研究对象,对其进出口处进行定量计算,称为物料衡算。
通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系,以及计算各种原料的消耗量,各种中间产品及副产品的产量、损耗量及组成。
物料衡算的基础
物料衡算的基础是物质的质量守恒定律,即进入一个系统的全部物料量必将等于离开该系统的全部物料量,再加上过程中的损失量,以及系统中的积累量。
∑G1=∑G2+∑G3+∑G4
式中:
G1-输入物料量总和
G2-输出物料量总和
G3-物料损失量总和
G4-物料积累量总和
当系统内物料积累量为0时,上式可写为
∑G1=∑G2+∑G3
物料衡算是所有工艺计算的基础,通过物料衡算可以确定设备容积,台数,主要尺寸,同时还可以进行热量衡算等、管路计算等.
物料衡算[12]
车间年产量为50吨
设定车间年工作总时间为330日
车间每日产量为50/330=吨=152kg
车间每日投料量为车间总投料量/330
倒推法
先通过物料守恒定理,根据吲哚美辛的年产量计算出参加反应的各种原料的日需要量。
(五)、吲哚美辛精品的制备
(8)吲哚美辛精品收率:
92%
Z1152kgZ1=152kg/92%=
(四)、吲哚美辛的制备(缩合反应)
主料(6)(8)收率:
80%
Z2Z2=80%=
辅料(7)(8)
116
Z3Z3=80%=
(三)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)肼的制备(取代)
主料(5)(6)收率:
90%
Z4Z4=90%=
辅料HCl(6)
2×
Z5Z5=90%=
(二)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)腙粗品制备(酰基化、亲电取代)
主料(3)(5)收率:
86%
164
Z6Z6=86%=
辅料(4)(5)
175
Z7Z7=86%=
(一)对甲氧基苯腙(亲电取代)
主料
(1)(3)收率:
85%
138164
Z8Z8=85%=
辅料
(2)(3)
44164
Z9Z9=85%=
从头计算
(一)对甲氧基苯腙(亲电取代)
(1)+
(2)(3)
反应物配比(质量比):
(1):
(2)=1:
反应投料比为:
(1)为;
(2)为
(二)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)腙粗品制备(酰基化、亲电取代)
(3)+(4)(5)
反应投料比(质量比):
(3):
(4)=1:
反应投料量为:
(3)为;
(4)为
(三)N1-(对甲氧基苯基)-N1-(对氯苯甲酰)肼的制备(取代)
(5)+HCl(6)
反应投料比(质量比):
(5):
HCl=1:
反应投料量为:
(5)为;
HCl为
(四)、吲哚美辛粗品(缩合反应)
(6) + (7) (8)
反应投料比(质量比):
(6):
(7)=1:
反应投料量为:
(6)为;
(7)为
(五)、吲哚美辛精品的制备
(8)吲哚美辛精品
反应投料量为:
(8)为
数据汇总
表6-1:
反应物用量汇总表
原料名称
对甲氧基苯肼
乙醛
对氯苯甲酰氯
乙酰丙酸
原料用量
(kg)
每天用量
kg/(天)
第六章热量衡算[6]
概述
能量衡算的主要目的是为了确定设备的热负荷。
根据设备热负荷的大小,所处理物料的性质及工艺要求再选择传热面的型式,计算传热面积,确定设备的主要工艺尺寸。
进行能量衡算是为了合理的用能。
能量衡算的主要依据是能量守恒定律。
它是以车间物料衡算的结果为基础而进行的。
此外,必须收集有关物料的热力学数据。
热量衡算资料来源于化学反应热效应,原料、中间体和成品的热容、相变焓。
对于新设计的生产车间,热量衡算的主要目的是为了确定设备的热负荷。
根据设备热负荷的大小、所处理物料的性质及工艺要求再选择传热面的型式、计算换热面积、确定设备