美国药品注册技术.docx
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美国药品注册技术
美国药品注册技术
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来源：
FDA
1.3美国药品注册制度
1.3.1药品分类
1.3.1.1处方药与非处方药
美国《联邦食品、药品和化妆品法》把药品分为两大类：
处方药（Rx）和非处方药（OTC）。
FDA有权决定各申请药品的属性，在一定条件下，处方药和非处方药资格可以进行转换。
处方药是指基于药品的毒性或其使用方法、及其使用药品所伴随的其他活动存在潜在有害效果，FDA认为未经执业医师指导使用不够安全或在新药上市申请中注明处方药的药品。
处方药又细分为创新药（NDA）和仿制药（Generics）。
创新药是指首次上市的品牌药，一般在上市的前几年有专利和市场专营保护。
仿制药是指新药专利和专营保护期过后，由其他厂商制造的、含有同样药物成分并证明具有同等治疗效果的药品。
非处方药在美国被称为OTC（OverTheCounter）药品。
OTC药品不需要医生处方，消费者可根据自己掌握的医药知识，或向药剂师咨询，或借助药品说明书，或根据对自己病情的判断，直接在药店柜台上选购的药品。
OTC药品有一套与处方药品完全不同的法规管理系统--"OTC专论"（OTCMonographs）。
OTC专论是一种类似"食谱"的资料，被编入《联邦管理法》。
列入该专论系统的非处方药上市无须经过上市前审批。
未列入OTC专论的药品上市途径主要有：
（1）向FDA递交申请，要求列入OTC专论；
（2）首先申请作为新处方药上市，销售多年后再申请转为OTC资格；（3）按照仿制药申请程序上市。
植物药（Botanicals）和生物药（Biologics）在美国的法规上没有专类管理，许多具有悠久历史的植物药成分已归入OTC专论系统，而新的植物药则必须经新药审批（NDA）途径上市，目前仅有两味药获得批准（Veregen和Fulyzaq）。
生物制品分为两大类，血浆和血制品以及疫苗类等不用于"治疗"疾病的产品归FDA"生物制品评审与研究中心"（CBER）管理；另一类用于治疗目的的生物药属于近来发展起来的新技术领域，全部按照新处方药由FDA的"医药审评与研究中心"（CDER）管理。
因为生物技术产品的复杂性，其"仿制"品很难证明与产品完全一致，因此生物药的"仿制"品不称为"Generics"，而一般称为"生物相似药"（Biosimilars）。
美国FDA生物相似药相关政策法规：
351（K）：
《美国医改法案》中新增的《公共健康服务法》（PublicHealthServiceAct,PHSAct）第351（k）条款规定了生物相似物药品的简化程序审批要求。
505（b）：
在美国已上市的生物仿制药如人生长激素、胰岛素等，大多是根据《联邦食品药物及化妆品管理法》（FederalFoodDrugandCosmeticAct,FD&CAct）中505（b）
（2）途径批准的。
在2020年3月23日前，按照505（b）批准的生物仿制药可被认为获得了在351（k）的指导下获得的生物许可证申请（BLA）。
2009-《生物药价格竞争及创新法》（TheBiologicsPriceCompetitionandInnovationAct，BPCIAct）：
订立了生物相似物药品上市的简化程序，希望通过竞争来降低药价，达到医改目的。
"生物仿制药途径"（BiosimilarsPathway）-医疗改革法案（PatientProtectionandAffordableCareAct）：
2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（PatientProtectionandAffordableCareAct）。
此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径，又称"生物仿制药途径"（BiosimilarsPathway），这无疑给生物仿制药提供了新的机遇。
2012年6月美国最高法院决定，拥护《2010患者保护与平价医疗法案（PPACA）》。
首先，该法案定义"生物仿制"产品为与参照产品（如新药）"高度相似"的生物制品。
"（生物仿制产品和参照产品）即使在临床上非活性的组分可能有微小差别"，但"安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异"。
根据此法案，生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA）提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。
其次，生物仿制药途径制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。
1.3.1.2管制药品
处方药不但必须按照《食品、药品和化妆品法》（FDCA）条款，遵从FDA的药品法规管理规定，还必须遵从《美国法典》（USC）中的"管制物质法"（ControlledSubstancesAct,CSA）条例。
该条例对那些具有潜在滥用性质药品如麻醉剂、兴奋剂、镇静剂、迷幻剂、合成代谢的类固醇以及用于被管制类的化学物质等进行严格的控制，并根据医疗价值、有害程度、滥用或上瘾的潜在程度将这些被管制物质划分为五类。
美国"药物强制管理局"（DrugEnforcementAdministration,DEA）在定论某药品为受管制类时有责任向FDA咨询，DEA对一、二级管制药品还设定年生产定额。
1.3.1.3减免上市申请的药品
除上述药品外，有三类医疗产品在美国可直接销售，无须FDA上市审批：
一是顺势疗法产品（Homeopathic），二是药房复合药品（PharmacyCompounding）；三是属于履行药效研究（DESI）类药品。
顺势疗法是德国医师SamuelHahnemann在1976年创立的一种医疗系统，在原则上以同类相治为理论原则，基本上是用极度稀释的药物进行治疗。
该疗法伴随着美国70年代兴起的整体论和自然疗法而复苏推广，该类产品的生产不受GMP中产品有效期、成品性质、计量的检验等制约。
药房复合药品是由医疗机构（药房）配制的制剂，药房仅在获得医师处方的情况下才可以进行药品配制，但也接受FDA的严格监管。
履行药效研究类药品是在1938年以前上市和历史上仅根据安全性研究上市的药品，这些药属于不断进行中的《药效研究实施方案》（DESI）项目，不属于上市前审批的药品。
1.3.2药品的专利保护和专营保护期
1.3.2.1专利保护
药品专利保护是指专利持有者经专利注册后，由美国专利商标局（PTO）保护发明者创造的药品在一定期限内不被他人制造、使用和销售。
专利申请在药品研发或上市后都可以申请。
1995年6月8日生效的《乌拉圭回合协议法》使美国专利法规规定的专利有效期如下：
1、1995年6月8日前注册的专利有效期为17年，从专利获准日算起；
2、1995年6月8日后注册的专利有效期为20年，从专利申报日算起。
对未过期的、在1995年6月8日前注册的专利，按旧法或新法规定中专利期较长的算法生效。
为鼓励新药研发，补偿专利持有者在药品研发和审批的漫长过程中保护时间的损失，美国1984年通过的《药品价格竞争和专利期恢复法》允许人用药品专利可获得5年的专利期延长，但药品批准后加上延长的专利期不得超过14年。
1.3.2.2市场专营保护期
市场专营保护期是在新药批准时FDA依法授予药品申报者的市场专营保护期。
其属于行政保护，与该药品有无专利无关，目的在于补偿药品在研发和审批过程中失去的专利保护时间。
一般来说，专营保护期有以下几种：
1、新化学实体（NCE）5年保护期；
2、外加的临床研究3年保护期；
3、罕见病药品7年保护期；
4、儿科试验6个月保护期；
5、首次仿制药180天保护期。
经FDA审批的药品全部收入FDA注册药品大全《经过治疗等同性评价批准的药品》即"橙皮书"，其中明确列出了新药所涉及的所有专利和市场专营保护期信息。
1.3.3医药企业注册和药品注册制度
根据美国1972年的《药品登记法》（DrugListingAct），所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位，必须将其所涉及的场地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美国商业药品目录，根据2007年的《食品药品行政法修正法案》（FDAAA），在XX豁免的情况下，以上信息必须以电子形式提交。
药品注册申请分为"临床申请（INDA）"和"新药注册申请（NDA）"两个独立阶段。
临床注册申请（INDA）实施备案制度，申请者提出申请后，FDA必须在收到申请后一个月内给予答复，否则即表示已批准进入人体试验，可自动进入临床研究，新药注册申请（NDA）过程比较严格。
一个新药在三期临床试验结束后，申请人可以向FDA进行新药申请。
新药申请的审评程序包括：
申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方交流（申请提交前会议、中期会议、审评终结会议和其他会议）等。
在充分证明药品的安全性、疗效、质量等达到药品标准后，才核发药品证书。
OTC药物、仿制药等仅需要简化的审批程序，医院制剂不需要审评注册。
美国对于原创新药以及市场特需的药品实行优先评审机制，平均注册时间6个月，对于仿制药要求严格，平均评审时间16个月左右。
对于进口药品。
无论是创新药、仿制药、非处方药，还是临床研究用新药（IND），进口时必须符合特定的要求。
例如一旦新药申请后，如果临床研究部分通过，FDA便在批准前对所有参与该药品的制造场地和实验室进行GMP和其他现场检查。
对于原料药（API）生产商。
一旦生产设施被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。
FDA不将原料药作为"批准与否"之列，但各制剂必须使用该药品审批过的制造场地来源。
美国药品注册技术
（第二讲）
1.4美国药品审批程序
1.4.1临床研究用新药
研究性新药（InvestigationalNewDrug,IND），一般指尚未经过审批、正在进行各阶段临床研究的新药。
在实际应用中，IND常用于指代人体临床研究，广义用于药品、生物制品，以及包括医疗器械在内所需要进行临床试验申请或临床试验的产品。
药品注册批准的指标为：
安全和有效。
因此，全部新药上市的工作均围绕如何有效地获得安全性和有效性证据，以确证某种新医疗手段比现有方法更安全和/或有效。
药品从研发到上市，主要包括早期的分子筛查、临床前研究（主要是药理和毒理研究）、临床研究、新药审批及上市后监查。
主要过程见表1-1：
表1-1：
新药的研发上市流程及时间概况
阶段
临床前研究
临床研究
新药审批
上市后监察
药品研发
药理/毒理
I
1期
2期
3期
N
NDA缺陷通知、改正及修正申报
4期
手段
实验室
实验室/动物
N
20-100健康人
100-500患者
1000-5000患者
D
实际用药患者
目的
发现活性物质
安全性及生物机理
D
确定安全性及剂量
评价药效及副作用
确证药效并监视长期毒副作用
A
发现长期副作用
评价
实验室研究
长期动物安全试验
治疗性“IND”使用
不良反应报告
平均时间
5年
1.5年
30天审查
6年
60天审查
1.5年（优先）
2年控制临床
2.5年（普通）
持续监视
通过概率
<1/5000
<20%
<70%
<33%
<27%
20%发现新副作用、
PhRMA报告：
<2.5
FDA估计每10个进入临床的
个别发现致命副作用
药品最终能有1个被批准进入市场
数据来源：
中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理
1.4.1.1临床前研究
临床前研究主要是决定药物是否可以相对安全地用于人体的临床研究、以及药物分子是否显示药理效应而值得进一步的商品化发展。
包括以下几个方面。
1、分子筛选、合成和纯化
药品筛选和开发过程没有标准规律、途径或固定方式。
其过程非常复杂，需要投入大量的资金和时间。
分子筛选过程通常要综合利用各学科知识，诸如对疾病、药理、化学、生物、信息技术等各方面的了解，在新药物分子的筛选和发现阶段，药物分析方法的建立和检测手段也必须建立。
同时需要对目标物质的物理、化学特性进行系统研究，以便确定药品的剂型、配方、给药系统、给药途径、包装方法等。
2、药理学研究
药理学考察药物分子如何作用于动物体内的生物系统活动，由此建立药物作用的分子靶，获取药物的效益信息。
它阐明药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，为药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途、以及探索细胞生化及病理过程提供试验资料。
药理学研究主要包括药效学（PD）和药动学（PK）研究，用于建立临床试验用药方案，即确定给药剂量和时间间隔。
3、毒理学研究
毒理学主要研究药物对生物体器官产生的不良反应，包括毒性反应、症状、严重程度、毒性作用机理、中毒发现以及处理手段等方面的研究。
化学毒性的主要指标是剂量。
临床前的毒理试验目的是安全性评价，即发现药物及其代谢物毒性，确定用于人类试验的初始用药剂量，然后在健康的志愿者中进行一个剂量或一个疗程的耐受性试验。
基于伦理道德原因，任何新药在首次IND之前必须首先在动物身上进行试验，证明它可以安全用于人类。
毒性试验包括单剂量急性毒性、反复用药的慢性毒性、生殖、致癌、致突变、过敏、刺激性、药物依赖性试验，以及与评价药物安全型有关的其他毒性试验。
1.4.1.2临床研究
临床研究是一种为寻求医疗产品的临床效果所进行的临床医学研究，即以人（健康志愿者或患者）为试验对象所进行药物系统性研究，以证实或解释试验药物的效用、不良反应，以及了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以此来确定新药获治疗手段是否安全和有效。
应该注意的是FDA对ND申请的批准并不是新药上市的批准，而仅仅是允许将所有研究的新药在人体上进行观察。
在这阶段，药品距离上市还面临着漫长而坎坷的道路，而多数进入一期临床试验的药品，最终被淘汰，仅有少数药品最终成为上市药品。
FDA将调研性新药（IND）按临床研究的目的分为商业性和调研性两大类。
商业性IND的申请主要由企业以新药上市为最终目的展开的临床试验，调研性IND分为调研者IND、紧急用途IND和治疗性IND。
商业性临床研究主要分为四个阶段：
临床一期、临床二期、临床三期和临床四期。
前三期为新药上市前必经阶段，四期为药品上市后的监督形研究。
表1-2：
FDA商业性临床研究要求
临床阶段
试验人数
持续时间
目的和方法
成功率
临床一期
20-100健康人
几个月
主要是研究药物的安全性、
<70%
耐受性、用药范围、给药途径、
药动学、副作用与剂量的关系
临床二期
100-500患者
几个月到两年
主要研究药
<33%
临床三期
>1000患者
一年到四年
扩大临床试验范围，特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察，进一步考察安全性、最佳剂量、有效性、副作用，多中心研究，每个中心有多个临床单位参加
<30%
数据来源：
中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理
四期临床研究涉及药品上后监察，由申请人自主进行的应用研究阶段。
现实中，许多药品的慢性副作用只有在上市后才逐渐显现，而且上后发现的严重不良反应可能导致药品从市场上撤回。
如拜耳公司（Bayer）降胆固醇药拜斯亭（Lipobay）、默克公司（Merck）骨性关节炎药万络（Vioxx）均由于上市后发现严重不良反应而撤市。
1.4.1.3临床研究申请
无论是否已在美国之外的其他国家进行过临床研究，只要是在美国申请IND研究，必须填报FDA1571申请表。
IND申请必须包括三大方面的信息：
药品的生产信息、动物药理学和毒理学数据，及其临床研究方案。
申请资料基本内容包括原料药的来源、加工及炮制、制剂的制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究，以及预期的临床研究方案。
申请资料的形式要求为：
IND申请及其修正报告应为一式三份：
一份原本和两份复本，若采用电子申报形式，则无需复本。
所有IND都应以三位数序号形式编号。
IND试验申请至少应包括下列部分：
（1）首页函、申请表和目录
首页函（CoverLetter）内容包括主办者名称、地址、联系方式、申报日期、研究新药名称等。
申请表（FormFDA1571）内容包括说明申请的临床研究阶段、不在IND生效之前开始临床试验的许诺、遵从伦理委员会审查等内容。
（2）引言
引言的目的在于将药品研发计划简单透露给FDA，主要包括药品研究的基本原理、适应证、评价的一般处理方法、预计临床试验方案、参与受试者的人数、风险评估等。
（3）调研者手册
该手册用于协助参与调研医师了解该研究药物（特别是安全性）的临床调研手册（Investigator'sBrochure）。
（4）临床研究方案
所有的临床研究都必须按照预先制定的一系列规则进行，这套规则称为临床研究方案（ClinicalProtocols）。
主要包括：
各项试验的安排、程序、用药方式、剂量和持续时间、对特别反应或过度反应的处理方法、实验室血液及尿液检查等。
（5）化学生产和控制信息（CMC）
《联邦管理法》强调新药的化学生产控制资料的详细程度必须随着临床研究的进展而加强，以保障IND用药的质量、效力和纯度。
该部分主要包括以下内容：
①化学和生产介绍，②原料药信息，③药品制剂信息，④安慰剂，⑤标签说明，⑥环境影响评价。
（6）动物药理学和毒理学
该部分是临床试验申请的主要部分。
根据这些临床前的试验数据，FDA进行评价该试验用药是否可以合理安全地用于人体试验。
主要包括药理学及药物分布特性资料和毒理学资料。
（7）前人使用的经验资料
此项要求仅适用于有早期人类使用经验的调研药品。
若调研新药没有人类使用历史经验，应在文件中声明。
（8）补充资料
对于某些申请，FDA也许会要求提供以下特殊主题资料：
药品依赖性和潜在滥用性、放射性药品、儿科研究、其他信息。
（9）有关信息及其他
主要是指在FDA要求下任何有助于IND审批的有关资料，包括非英语资料在内，如果资料原文不是英文，除递交原文外，主办者还应提供准确的英语翻译。
IND申请者还应递交执行诺言书，保证在试验开始前获取受试者的知情同意书、经伦理委员会审阅、以及遵从所有与IND有关的各项管理规定。
提示：
IND申报后，FDA审查药品的安全性问题，并规定在30天之内给予批准与否的答复，若30天内没有得到FDA是或否的答复，申请者便可以开始临床试验，而对于同种药品的后期延续临床研究，在IND申请递交后不必等候30天，主办者可立即开始IND研究。
由于新药的临床研究是一个漫长阶段，有些可持续几年至十几年不等，在这期间，各种信息也在积累，若试验方案有所变更，申报者应及时与FDA沟通、申报。
此外，申请者还可根据试验情况撤回申请，FDA也可依据安全性或申报者违规等原因终止IND申请，并给予申报者30天的申述期限。
如果在申请IND后的至少两年都没有按计划进行临床研究，或该IND方案中的所有试验被勒令暂停持续超过一年，FDA便将此IND放在闲置状态（InactiveStatus）。
一旦IND被置于闲置状态，所有涉及的临床调研者都必须被通知到，并按照法规（21CFR312.30）规定将IND药品退还给申报者或立即销毁。
1.4.1.4FDA对临床研究的审批
临床研究是对未批准药品最终上市之前的试验场地，目的为评价调研性新药是否可以安全、有效地用于防止或诊断某特定疾病或病症。
临床研究结果将是药品批准与否的一项最重要的指标。
FDA对临床研究审批的主要流程如下：
图1-1：
临床研究审批流程图
资料来源：
FDA
在审批程序上，大部分IND不颁发批准件，主办者在申请后30天期限满后，即可自动进行临床研究。
在这30天期间内，FDA评审该IND是否安全，以确保受试者不会受到不合理的危险。
FDA审查基于以下三个方面：
（1）化学和生产评审
FDA主要审查生产资料以及企业能否保证批量产品质量的一致性，并验证制造商是否有充分的能力在研究期间提供足够的产品。
（2）药理/毒理评审
主要评审动物试验结果，并努力将动物药效与潜在的人体效应联系起来，原则上是把受试者将承担的风险控制在可接受的安全范围内。
（3）医学/临床评审
主要由医务官员负责评审IND申请的临床部分，该部分是IND审查的核心工作。
核查临床研究方案是否具有明确的目的，确定受试者是否得到保护，确定试验是否设计合理，是否具有明确可靠的方法加以评价治疗后反应。
此外，还考察实施临床用药的IND调研者（一般是医师）资历，评价他们是否有资格承担临床试验的角色和任务。
提示：
自上世纪80年代起，在临床试验研究评审上，FDA评审员采取更为宽容的政策，即只要研究者不让受试者承担过大的风险，可给药物申报人在一期试验期间更大的自由，但在评价临床二期和三期试验申请时，FDA评审员则必须保证这些试验结果数据能提供可靠的科学结论，以作为评价该药上市的依据。
FDA评审结论：
暂缓决定--建议申报者提供新的数据支持。
不足通知--申请有微小不足，但没有严重到给予该项IND申请作暂缓决定，评审员将通过电话或发送书面不足通知申报者，申报者可以在更正不足的同时进行临床研究。
1.4.1.5有关临床研究的法规和指导文件
相关法规有《食品、药品和化妆品法》、《联邦管理法》。
实施规则为现行的良好操作规范（cGMP、GLP、GCP等）。
《联邦管理法》第21主题（21CFR）是针对食品和药品的，而其中的312部分针对IND临床研究，该部分（21CFR312）论述了法规的管辖范围、IND药品的使用和管理、IND申请程序和内容要求、主办者和调研责任者、调研者资格和责任、受试者知情同意、伦理委员会审查，以及其他关于预期治疗危及生命疾病和衰弱病症的药品条款等。
FDA认为有关新药审批（21CFR314）和生物药品执照审批（21CFR601）的法规条款也属于临床研究的法规条款部分。
此外，以下通用的药品条款也适用于IND：
21CFR312.6-调研性新药的标签说明；
《联邦公报》；
《FDA出口改革和促进法》；
FDA《政策和程序指南》。
除法律和法规外，FDA"医药审评与研究中心"（CDER）和"生物制品评审与研究中心"（CBER）还颁布了大量指导性文件，以帮助临床研究工作人员更有效地遵守FDA法规要求。
具体可参考ICH和FDA的官方网站。
表1-3：
临床研究（IND）申请表（FDA1571）
美国药品注册技术
（第三、四讲）
1.4.2创新药
新药申请（NewDrugApplication,NDA）是新药研发者向FDA正式申请在美国上市所必须遵循的程序。
NDA不仅是针对新化学分子而言，符合以下情况均须经FDA新药审批程序：
新化学成分（NCE）；
原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基；
原批准药品的新配方组成；
原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用）；
新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）；
两种以上原批准药品的新组合。
1.4.2.1新药应具备的特点
美国医药法规要求新药上市前必须证明安全性和有效性，而这种安全性和有效性的证据必须来自严格控制的、以人为对象的临床研究。
FDA认为新药应具备以下特点：
明确的研究目的；
恰当的试验设计，能正确地对试验组和对照组进行药效定量比较和评价；
确切定义患者对治疗反应的评价方法；
有科学依据的患者筛选方法；
有适当措施将偏向性减到最小。
凡经过临床研究证明安全和有效的药品都可以向FDA（CDER、CB
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