血糖仪注册技术审查指导原则修订版之欧阳总创编.docx
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血糖仪注册技术审查指导原则修订版之欧阳总创编
附件8
时间：
2021.02.13
创作：
欧阳总
血糖仪注册技术审查指导原则
（2016年修订版）
本指导原则旨在指导注册申请人对血糖仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对血糖仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于有创型血糖仪，根据《医疗器械分类目录》管理类代号为6840。
本指导原则范围不包含微创型血糖仪、无创型血糖仪、连续式血糖仪和将血糖检测模块嵌入移动设备或需将数据传输到移动设备中进行显示和分析的血糖仪产品；通过内置蓝牙、WIFI、红外等模块实现与移动端传输的血糖仪依然适用于本原则。
二、技术审查要点
（一）产品名称要求
产品名称为血糖测试仪或血糖仪。
（二）产品的结构和组成
血糖仪按其工作原理分为电化学式和光化学式两类产品，一般由检测模块、信号放大模块、AD采集模块、数据处理模块、显示模块、嵌入式软件、信号输出部分（如适用）、电源电路以及按键控制电路等组成。
产品结构框图如图1所示：
图1产品结构框图
图2中给出了基于两种检测原理的产品的图示举例，供审查人员参考。
（1）电化学法血糖仪
（2）光化学法血糖仪
图2产品图示举例
（三）产品工作原理/作用机理
1.工作原理
血糖仪主要分为电化学法和光化学法两大类。
电化学法采用检测酶反应过程中产生的电流信号的原理来反应血糖值，酶与葡萄糖反应产生的电子通过电流记数设施，读取电子的数量，再转化成葡萄糖浓度读数。
根据电化学法血糖测试条中所采用的酶不同又分为葡萄糖氧化酶（GOD）法和葡萄糖脱氢酶（GDH）法两种类型。
葡萄糖脱氢酶（GDH）在反应中还需联用不同辅酶，分别为吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶（PQQ-GDH）、黄素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（FAD-GDH）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（NAD-GDH）三种。
葡萄糖氧化酶（GOD）法血糖测试反应原理示例如图3所示，葡萄糖脱氢酶（GDH）法血糖测试反应原理示例如图4所示。
图3葡萄糖氧化酶（GOD）血糖测试反应原理图
图4葡萄糖脱氢酶（GDH）血糖测试反应原理图
光化学法是检测反应过程中试条的颜色变化来反应血糖值，血糖测试条中所采用的酶一般为葡萄糖氧化酶（GOD），通过酶与葡萄糖的反应产生的中间物（带颜色物质），反应后试纸颜色发生改变，运用检测器检测试纸反射面的吸光度，根据朗伯-比尔定律即可求出血糖浓度，测试示意图（见图5）。
图5光化学法血糖仪的测试原理图
2.作用机理
因该产品为非治疗类医疗器械，故本指导原则不包含产品作用机理的内容。
（四）注册单元划分的原则和实例
血糖仪的注册单元原则上以技术结构、性能指标和适用范围为划分依据。
1.技术结构
产品的基本原理不同，应划分为不同的注册单元。
例如：
利用电化学法为基本原理的血糖仪与利用光化学法为基本原理的血糖仪应划分为不同的注册单元。
2.性能指标
性能指标有较大差异的，应考虑划分为不同的单元。
（五）产品适用的相关标准
表1相关产品标准
GB/T191—2008
《包装储运图示标志》
GB4793.1—2007
《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分：
通用要求》
GB4793.9—2013
《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第9部分:
实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》
GB/T14710—2009
《医用电器环境要求及试验方法》
GB/T19634—2005
《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》
GB/T8268.1—2010
《测量、控制和实验室用的电气设备电磁兼容性要求第一部分：
通用要求》
GB/T18268.26—2010
《测量、控制和实验室用的电设备电磁兼容性要求第26部分：
特殊要求体外诊断（IVD）医疗设备》
YY/T0316—2008
《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
YY/T0466.1—2009
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》
YY0648—2008
《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：
体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》
ISO15197:
2013
《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》
注：
以上标准适用最新版本。
上述标准包括了产品技术要求和其他相关材料中经常涉及到的标准，注册申请人应关注上述国家标准和行业标准的有效性。
有的注册申请还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症
1.适用范围：
该产品与配套的血糖试纸配合使用，用于定量检测人体毛细血管全血和/或静脉全血和/或动脉全血（也可以为血浆/血清）中葡萄糖浓度；可以由临床单位医护人员、熟练掌握该项操作的患有糖尿病的非专业人员或其家属操作；只用于监测糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的诊断和筛查，也不能作为治疗药物调整的依据。
2.适用人群：
血糖仪可用于普通人及新生儿血糖检测（注：
新生儿血液与普通人血液存在较大差异，血糖测试参考值和红细胞压积范围不同，如可用于新生儿检测，则应提供相关验证资料）。
因葡萄糖脱氢酶产品还需联用不同辅酶，易受其他糖类物质干扰（详见附录A），不同酶有不同的适应人群，应该根据不同患者的情况选用不同酶技术的血糖仪。
3.预期使用环境：
血糖仪产品可在临床机构和家庭中使用；注册申请人应根据产品设计情况，给出使用环境条件，至少应包含温度、湿度、电源条件等内容。
采用葡萄糖氧化酶法的血糖测试产品反应过程需要氧气参与，易受氧气干扰（详见附录A），因此还应明确海拔高度（注：
应给出海拔高度验证资料）。
4.禁忌症：
应明确产品中可能存在的禁忌症。
暂未见相关报道。
因具体产品的结构及性能不尽相同，故上述预期用途仅为已注册上市常见血糖仪的通用描述，审查中应结合产品实际情况做出更深层次的评估。
如果不同型号、规格产品的临床应用不相同，则应分别进行说明。
（七）产品的主要风险
主要参考YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。
风险管理活动要贯穿产品设计、生产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。
要体现注册申请人风险管理活动计划的完整性，尤其上市管理的风险分析与评价过程。
对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。
血糖仪风险分析应参考YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》行业标准相关要求，逐一进行回答，也可以用列表的方式列示。
剩余风险分析时，一定要逐一采取风险控制措施后，会不会引入或造成更大的风险，只有新引入风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。
血糖仪必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。
提供血糖仪产品上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：
——风险管理计划已被正确地实施。
综合剩余风险是可接受的。
——已有恰当方法获得与注册申请人申报的血糖仪产品相关和出厂后流通与临床应用的信息。
一应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。
至少应包括：
——产品安全特征清单；
——产品可预见危害及分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；
——险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇报表。
对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。
从生物学危害、机械危害、能量危害、有关使用的危害、信息危害和维护不周及老化引起的危害等方面，对产品进行全面分析并阐述相应的防范措施。
1.风险分析方法
1.1在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，包括：
正常使用条件下和非正常使用条件下。
1.2风险判定及分析应包括：
对于患者的危害、对于操作者的危害和对于环境的危害。
1.3风险形成的初始原因应包括：
人为因素，产品结构的危害，原材料危害，综合危害，环境条件。
1.4风险判定及分析考虑的问题包括：
生物相容性危害；机械危害；能量危害；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；使用过程可能存在的危害等。
2.风险分析清单
血糖仪产品的风险管理报告应符合YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
2.1产品定性定量分析是否准确（依据YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C）；
2.2危害分析是否全面（依据YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录E）；
2.3风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。
根据YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录E对该产品已知或可预见的风险进行判定，血糖仪产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，注册申请人还应根据自身产品特点确定其他危害。
针对产品的各项风险，注册申请人应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。
3.产品的主要危害
3.1能量危害
电磁能：
漏电流，可能共同使用的设备（移动电话、电磁炉、微波炉等）对血糖仪的电磁干扰，静电放电对血糖仪产生的干扰，血糖仪产生的电磁场对可能共同使用的设备的影响等引发的危害。
坠落：
坠落导致机械部件松动，导致测量错误、误差过大或显示异常。
3.2生物学和化学危害
生物学：
公共场所未经清洗、消毒的与人体接触的部件引起的交叉感染；血糖仪的原材料有毒有害对人体造成的危害。
化学：
使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害；长时间不使用的电池未经取出，导致电池漏液引发的危害。
3.3操作危害
不正确的测量：
产品的检测装置超过寿命或长时间未经校准，导致误差过大；
未按使用说明书中的要求进行测量，造成的测量失败、测量误差过大；
使用不同厂家的或与血糖仪不相匹配的血糖试纸条，造成的测量失败、测量误差过大；
在注册申请人规定的使用环境条件外使用产品，可能造成测量误差过大，产品寿命降低；
3.4信息危害
包括标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认；
不符合法规及标准的说明书，包括说明书中未对限制充分告知，未对不正确的操作、与其他设备共同使用时易产生的危害进行警告，未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息，未对因长期使用产生功能丧失而可能引发的危害进行警告，未对合理可预见的误用进行警告等引发的危害。
表2初始事件和环境示例
通用类别
初始事件和环境示例
不完整的要求
性能不符合要求；
测量重复性、系统准确性等不符合要求；
说明书未对设备及附件维护保养的方式、方法、频次进行说明；
未对校准间期进行说明。
制造过程
控制程序（包括软件）修改未经验证，导致产品的测量误差不符合要求；
生产过程关键工序控制点未进行监测，导致各部件配合不符合要求等；
外购、外协件供方选择不当，外购、外协件未进行有效进货检验，导致不合格外购、外协件投入生产等。
运输和贮藏
产品防护不当导致设备运输过程中损坏等；
在超出设备规定的贮藏环境（温度、湿度、压力）贮藏设备，导致设备不能正常工作等。
环境因素
温度、湿度、海拔如超出给定范围后可能造成测量结果不准确；
过热、过冷的环境可能导致设备不能正常工作等；
强酸强碱导致损害等；
抗电磁干扰能力差，特定环境设备工作不正常等；
设备的供电电压不稳定，导致设备不能正常工作或损坏等。
清洁、消毒和灭菌
使用说明书中推荐的清洗、消毒方法未经确认；
使用者未按要求进行防护、清洗、消毒（如：
使用错误的消毒剂）。
处置和废弃
未在使用说明书中对血糖仪或其他部件的处置（特别是使用后的处置）和废弃方法进行说明，或信息不充分；未对设备废弃的处置进行提示性说明等。
人为因素
设计缺陷引发的使用错误；
易混淆的或缺少使用说明书：
—图示符号说明不规范
—操作使用方法不清楚
—技术说明不清楚
—重要的警告性说明或注意事项不明确
—不适当的操作说明等
不正确的测量和计量。
失效模式
由于老化、磨损和重复使用而导致功能退化/疲劳失效（特别是医院等公共场所中使用时）。
表3危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系
危害
可预见的事件序列
危害处境
损害
电磁能量
在强电磁辐射源边使用血糖仪测量。
电磁干扰程序运行。
测量错误、测量结果误差过大。
静电放电。
干扰程序运行。
导致测量结果误差过大、或数据擦除。
机械能
产品意外坠落。
机械部件松动，液晶板接触不良。
无法测量或测量误差过大，数据无法读取，严重时延误治疗。
化学
长时间不使用的电池未经取出，造成电池漏液。
电路腐蚀。
设备故障，无法工作。
操作错误
血糖仪的测试条插入口有异物。
获得不准确的结果。
根据测量结果采用不准确的治疗方法。
使用者的操作有误（使用者插入已使用过的血糖试纸条、在滴血标记出现以前进行测试、测试环境温度过低或过高、血样不足、电池电量不足）。
得不到结果或者获得不准确的结果。
根据测量结果采用不准确的治疗方法。
不完整的说明书
未对错误操作进行说明。
错误操作、不正确的测量。
测量值误差过大，测量失败，严重时延误治疗。
不正确的消毒方法。
使用有腐蚀性的清洁剂、消毒剂。
产品部件腐蚀、防护性能降低。
不正确的产品贮存条件。
器件老化、部件寿命降低。
产品寿命降低、导致测量值误差过大。
未规定校验周期。
未对设备进行校准。
测量值误差过大，测量失败，严重时延误治疗。
由于血糖仪的原理、功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。
上述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。
注册申请人应按照YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。
（八）产品技术要求应包括的主要性能指标
本条款给出需要考虑的产品主要技术指标，其中部分指标给出定量要求，其他性能指标因要求不统一或不是强制要求而未给出定量要求。
如有附加功能，注册申请人应采用相应的标准，具体可结合注册申请人自身的技术能力，参考相应的国家标准、行业标准。
注册申请人如不采用以下条款（包括国家标准、行业标准要求），应当说明理由。
1.性能指标
1.1外观
血糖仪外观应整洁，文字和标示清晰;
1.2血糖仪和配套血糖试条系统测量重复性
血糖仪和配套血糖试条系统重复测量结果的精密度应符合表4的要求。
表4血糖仪和血糖试条测量重复性
测试范围
精密度
＜5.5mmol/L
（＜100mg/dL）
SD＜0.42mmol/L
（＜7.7mg/dL）
≥5.5mmol/L
（≥100mg/dL）
CV＜7.5%
1.3血糖仪和配套血糖试条系统的准确度
血糖仪和配套血糖试条的系统准确度应符合下列要求之一：
1.3.1血糖仪和配套血糖试条测量结果偏差的95%应符合表5的要求；
1.3.2血糖仪和配套血糖试条对葡萄糖的回收率为80%～120%。
表5准确度要求
测试范围
允许偏差
≤4.2mmol/L
（≤75mg/dL）
不超过±0.83mmol/L
（±15mg/dL）
＞4.2mmol/L
（＞75mg/dL）
不超过±20%
1.3.3ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》中对血糖仪准确度要求进行了调整，鼓励注册申请人参照执行，但不做强制性要求（详见表6）。
若注册申请人能够提供符合ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》中准确度要求的第三方检测报告（CNAS认证）则可在说明书中明确准确度符合ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》中的规定。
表6ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》中的准确度要求
测试范围
允许偏差
≤5.55mmol/L
（≤100mg/dL）
不超过±0.83mmol/L
（±15mg/dL）
＞5.55mmol/L
（＞100mg/dL）
不超过±15%
1.3.4数据传输可靠性要求（如适用）
1.3.5血糖仪测量时间
1.3.6血糖仪的校正和显示功能
2.血糖仪安全要求
血糖仪的安全要求建议参照ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求》中的规定，执行GB4793.1—2007《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分：
通用要求》、GB4793.9—2013《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第9部分:
实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》和YY0648—2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：
体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》中的相关要求。
3.电磁兼容性
设备应满足GB/T18268.1—2010《测量、控制和实验室用的电气设备电磁兼容性要求第一部分：
通用要求》和GB/T18268.26—2010《测量、控制和实验室用的电设备电磁兼容性要求第26部分:
特殊要求体外诊断（IVD）医疗设备》中规定的要求。
4.血糖仪环境试验
应符合GB/T14710—2009《医用电器环境要求及试验方法》中适用条款的要求。
注：
在进行重复性和准确性试验时，应根据血糖仪实际使用情况，选择血样（毛细血管全血、静脉全血、动脉全血等）。
采用静脉和毛细血管血样时，应按照GB/T19634—2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》中的要求制备血样；采用动脉血样时，注册申请人应参考GB/T19634—2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》中的试验方法，制定测试血样制备方法（制备方法的确定依据应在研究资料中予以说明）。
（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例
1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。
2.应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。
3.注册单元内各种产品的主要安全指标、性能指标不能被某一产品全部涵盖时，则应选择涵盖安全指标、性能指标最多的产品作为典型产品，同时还应考虑其他产品中未被典型产品所涵盖的安全指标及性能指标。
4.当没有充足证据能够证明同一注册单元内不同型号规格产品之间电磁兼容性能可以覆盖时，应选取每一型号规格产品进行电磁兼容项目检测。
（十）产品生产制造相关要求
1.生产工艺过程及过程控制点
注册申请人应根据申报产品的实际情况，以流程图的形式对生产工艺过程进行详细描述，并根据流程图逐一描述其中的过程控制点。
工艺流程图中的关键工序和特殊工艺应以特殊图型表示。
血糖仪产品工艺举例说明：
血糖仪产品工艺一般包括线路板焊接、组装及程序烧录、显示屏和控制按键安装和整机调试工序。
除上述工序外，光学法血糖仪还包含光学探头安装工序。
其中，线路板焊接、程序烧录、光学探头安装（光学法产品适用，应明确光学组件生产及安装时的环境要求）和整机调试属于关键控制工序。
注：
本说明仅为资料性说明，注册申请人可根据产品情况调整产品生产工艺和关键工序。
2.研制、生产场地情况概述
注册申请人应当对与申报产品有关的研制场地和生产场地情况进行概述，主要包括以下内容：
研制场地：
地址、位置、面积、研制环境条件、研制设备、验证设备、人员等。
生产场地：
地址、位置、面积、生产环境条件、生产设备、工艺装备、监视和测量装置、人员等。
如申报产品具有多个研制、生产场地，则对每一研制、生产场地的情况均应进行概述。
（十一）产品的临床评价细化要求
按照《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号）的规定，自测用血糖分析仪（序号246）为免于开展临床试验的产品。
本指导原则中用于检测人体毛细血管全血和/或静脉全血中葡萄糖浓度的血糖仪产品属于《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》中规定的免于开展临床试验的医疗器械产品。
注册申请人在申报时，可以按照相关规定提交临床对比资料。
本指导原则中用于检测动脉全血及毛细血管/静脉/动脉血清或血浆的血糖仪产品不符合《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号）的规定，应按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关法规中的规定，开展临床评价，临床评价可与配套使用试条合并开展。
对于通过临床试验方式进行临床评价时，可按照下述评价方法进行，下述评价方法仅对临床评价中的基本问题进行了阐述，具体临床试验按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及参照《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》要求进行。
1.基本要求
临床试验机构应为国家食品药品监督管理总局认定公布的临床试验基地。
临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。
方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。
临床试验报告应符合方案的要求。
临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。
下面对该产品临床试验中的审查关注点进行阐述：
2.对照产品的选择
2.1建议采用临床实验室参考测量程序或使用临床实验室与参考测量程序进行过很好的比对且验证了精密度和准确性的临床实验室测量程序进行比对，该对照产品应是已批准上市的产品。
2.2对照产品也可选择已批准上市的血糖监测系统（血糖仪），但应详细比对申报产品与对照产品的各方面性能，建议应尽量选择溯源性相同，灵敏度、检测范围、检测原理、参考范围等相近的产品进行对照研究。
2.3两家临床试验机构的对照产品应一致。
3.配套试纸条的选择
申报产品的配套试纸条必须是已经取得医疗器械注册证的产品，或者是和此次申报的血糖仪一起进行注册申报的产品。
对照产品的配套试纸条必须是已经取得医疗器械注册证的产品，并且是经过审批的允许和对照产品配套使用的试纸条。
4.病例选择
4.1病例的选择建议参照GB/T19634—2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》及ISO15197:
2013《体外诊断检测系统-用于糖尿病管理的自测用血糖监测系统通用技术要求
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