参加格式化申报资料ctd对研发和审评的相关要求郑州41213培训的汇报教学教材.docx

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参加格式化申报资料ctd对研发和审评的相关要求郑州41213培训的汇报教学教材

参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报

一、培训班的主要内容介绍

1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作

CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）

2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）

3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）

4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）

5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）

6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）

7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）

8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）

9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）

二、培训内容的简要介绍

1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作

（1）什么是CTD？

CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。

CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。

（2）我国CTD出台的背景

我国为什么要推行CTD？

①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革

②药品质量控制理念的变化

对药品质量控制的认识→研发和审评的变化

检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）

通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系

质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”

设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺

过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法

终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。

③药学技术要求发展的历程

第一阶段：

2005年～2008年一系列技术指导原则的颁布

第二阶段：

专项整治及过渡期集中审评对技术要求及落实情况的反思

第三阶段：

过渡期集中审评之后，以“CTD格式申报资料撰写要求”的发布为标志，在研发和审评中落实系统的药品质量控制的理念

CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路，因此成为现阶段系统解决我国药品研发和审评工作中诸多质量方面技术问题的载体。

（3）CTD格式申报对研发和审评的影响

①对药品研发的影响

转变研发理念由孤立、机械、僵化走向系统质量源于设计的过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品研发理念

提升研发水平正视薄弱环节，切实提高研发水平

重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性：

过程控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证和规模化生产

杂质的控制：

杂质的定性溯源、分析方法的可行性与验证，杂质控制的全面性与限度

包材的选择与相容性：

包材的质量、迁移和吸附试验

②对药品审评的影响

转变审评理念

提高审评质量和效率，缩短审评时间，申请人成本降低

向其申请人公开技术审评报告。

（4）后续开展的工作及审评策略

仿制药的研发特点

仿制药是在安全有效性已经得到确认的、已上市的原研药基础上开发的替代产品，其研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用

基本研发思路：

分析原研产品的质量特性→进行处方工艺开发以及质量对比→进行人体生物等效性研究→确定处方工艺、建立质控体系、获得稳定性数据。

注册分类3新药的研发特点

已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，实际上是一类特殊的“仿制药”；除以验证性临床试验代替BE试验外，注册分类3与注册分类6的研发思路并无不同之处。

验证性临床试验主要是进一步验证中国临床用药的安全性、有效性趋势是否与国外已有的关键临床试验结果吻合，研究结果也为该药品合理纳入中国的临床治疗体系提供支持和依据。

审评策略--有效整合注册监管资源的探索

选取国家重大需求、临床重大需求品种探索新的审评机制和模式，引入“举手发言”机制（企业提出生产现场检查），审评顺序依据生产现场检查提出的顺序而非申报先后；并行了验证和检验程序，突出了对申报企业工业化生产能力、质量控制能力的考察；审评考虑的从重点纸质技术资料走向了实际生产的能力。

具体事例：

Ⅰ：

2011年8月1日发布的食药监办注[2011]131号“关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦生产现场有因检查和验证工作的通知”。

通知内容：

①如企业已具备生产能力，可向国家局药品审评中心提出生产现场检查申请。

国家局药品审评中心收到申请后通知药品认证管理中心组织进行生产现场检查。

②根据国家局药品审评中心提出的检查要点，生产现场检查，重点检查品种的实际生产水平和能力，并抽取样品。

③现场检查所抽样品由中国食品药品检定研究院开展验证工作，重点验证质量控制方法的可行性以及生产样品质量的可靠性。

Ⅱ：

国家食品药品监督管理局于2012年2月21日 发布的食药监办注函[2012]69号“关于开展卡培他滨生产现场有因检查和验证工作的通知”。

在上述3点的基础上，又加了“为保证审评审批尺度的一致，对于已提出进口注册申请的卡培他滨品种，将列入2012年的境外检查计划。

”

国家药品审评中心按照通知要求落实后续相关工作，于2012年4月9日发布了“关于落实食药监办注函［2012］69号文相关工作的通告”内容如下：

①国家局食药监办注函［2012］69号文附件所列品种的申请人应在该通知发布之日起6个月内向我中心提出生产现场检查申请。

超过6个月未提出申请的，将按照常规的程序开展审评。

②我中心在收到申请人提出的生产现场检查申请后，将根据申请人提出的次序请国家局药品认证管理中心组织进行生产现场检查。

③完成生产现场检查的品种，我中心将纳入该月的审评任务开展审评。

④在国家局食药监办注函［2012］69号文发布之日后申报的此类品种，将按照常规的程序开展审评。

2、药品审评中心相关人员对国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的国食药监注[2010]387号《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》附件的具体解读

包括原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读、原料药质量控制及稳定性资料要求的解读、制剂处方工艺资料要求解读、制剂质量控制及稳定性资料要求解读、主要研究信息汇总表要求解读。

（1）原料药生产工艺和特性鉴定资料要求解读（对应附件2的申报资料8、13）

生产工艺重点强调对工艺过程中的杂质研究和杂质控制。

从起始原料、中间体、关键步骤、到工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控制情况制定相应的质量标准。

特性鉴定除结构和理化性质研究外，重点对杂质进行研究。

杂质杂质研究是生产工艺研究的重要内容，杂质研究一定要结合原料药的生产工艺进行分析和控制，整个过程皆需对杂质进行分析和严格控制。

工艺过程中不控制杂质，则给终产品中的杂质去除和杂质控制带来很大困难；工艺过程中不分析杂质，则会加大质量研究部分的杂质分析和杂质控制的难度。

杂质控制理念的变迁

纯度控制，间接控制杂质

杂质控制（面积归一化法、已知杂质的-加校正因子的主成分自身对照法，不加校正因子的主成分自身对照法），是第一次飞跃

杂质谱控制，第二次飞跃

生产工艺部分强调了生产中对影响药品质量的各种因素的有效控制；特性鉴定部分突出了对工艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产及制剂特性的关键理化性质的研究和控制。

（2）原料药质量控制及稳定性资料要求的解读（对应附件2的申报资料10、11、12、14）

①杂质谱分析，各种杂质可能的来源

杂质谱分析的切入点

依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质

基于结构特征，分析可能的降解产物

通过强制降解试验，验证降解产物的存在和检出

与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同

②杂质谱分析-甄别需重点控制的遗传毒性杂质

某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。

遗传毒性杂质限度指导原则

基本思路：

以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托

根据有机化学原理，分析API（活性药用成份）在合成、纯化和贮存过程中可能产生实际的和潜在的含有相同结构单元的杂质。

③研发中标准物质选用的一般考虑

研发中标准物质选用的一般考虑

中检所已有发放、提供

使用方法与说明书相同：

使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供标签、使用说明书，不应使用其他来源。

使用方法与说明书不同：

定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据。

色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。

中检所尚无对照品供应时，使用可靠来源的对照品（标准品）---国外官方对照品（标签、说明书）

制备标定对照品（标准品）---提供相应研究资料，制定对照品质量标准，及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。

自制标准物质的相关信息

主成分对照品

通用名、结构式、分子式、分子量

化学名、含量、来源、用途、贮藏

制备方法

定量：

各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）

杂质对照品

名称、结构式、分子式、分子量

化学名、含量、来源、用途、贮藏

定性：

UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射（解析或提供对照图谱）

定量：

各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）

混合对照品（定位）

各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）

来源、用途、贮藏

定性具体方法和限度要求

（3）制剂处方工艺资料要求解读（对应附件2的申报资料8、13、15）

处方开发、生产工艺的开发、包材/容器、相容性

（4）制剂质量控制及稳定性资料要求解读（对应附件2的申报资料10、11、12、14）

（5）CTD格式申报资料的特点

CTD格式的特点

先给出结果，后陈述过程，再附上支持性试验数据

资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化

质量标准划分为放行标准和货架期标准

将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析；强化杂质的来源、结构与控制，制剂杂质分析重点分析制剂过程中产生的杂质；根据原料药的特性，加入辅料，设计强制降解试验，分析降解产

物的产生过程，并进行结构测试等。

CTD将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品）信息，应包括来源、制备及标定方法、

质量标准及检验报告等

增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案

（6）主要研究信息汇总表要求解读

是对于产品整个质量控制体系的一种体现，主要填写关键的研究结果、结论及必要的分析

基本填写要求

信息的一致性：

基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致

信息的关键性：

在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性

信息的索引性：

同申报资料及相关附件标明索引、保持对应

格式的固定性：

格式、目录及项目编号不能改变

3、举例说明部分（了解部分）

（1）关键工艺环节的研究和确定（辉瑞童成博士）

对工艺研究关键工艺步骤、关键工艺参数研究、确定的举例。

（2）国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）

对国际注册中CTD格式申报具体案例的解析。

4、CDE申报资料电子提交的现状及eCTD提交展望

主要讲解电子提交的具体事宜；与现阶段申报相适应的电子提交；电子提交的发展，将来要实行申请人实名制（信息安全）。

（五）DIY手工艺品的“价格弹性化”简要介绍一下电子提交：

在大学生对DIY手工艺品价位调查中，发现有46%的女生认为在十元以下的价位是可以接受；48%的认为在10-15元；6%的则认为50-100元能接受。

如图1-2所示何时进行电子提交？

（2）文化优势不同阶段电子提交的不同内容？

申请临床研究的品种（5项资料）、申请生产的品种（9项资料）

三、关注的重点

杂质谱分析与控制

1、杂质的含义和来源

2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。

杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。

降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。

2、杂质谱分析－风险控制的重要手段

杂质谱包括药物中所有杂质的种类（研究初期可为色谱保留值等IP信息）、含量、来源及结构等信息。

通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。

从制备工艺和产品结构分析入手，评估、预测产品中可能存在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的验证工作，是杂质研究的主动思维，而传统的被动行为仅从建立的一种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而不是从杂质来源考虑检测方法是否能有效检出各种潜在杂质，容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握杂质谱

（一）上海的经济环境对饰品消费的影响3、对比研究－桥接安全性信息的重要路径

对比研究是桥接上市药物安全有效性信息的基础，获取上市产品杂质信息的重要途径，而且通过“类比思维”还可以减少研发工作的疏漏和复杂性。

对比研究已成为仿制药研发的重要手段，但目前多数注册申请人仅进行了杂质总量的对比，未进行杂质种类、数量和各杂质含量的对比。

药品某些不良反应的发生往往与某（些）特定杂质相关，仅仅关注杂质总量是不够的。

如BP收载了克林霉素磷酸酯的5种杂质的化学结构，毒性相差几个数量级，国内产品生产工艺与原研厂不同（无菌灌装），多经过了剧烈的终端灭菌过程，而主药水溶液高温不稳定，杂质总量与原研厂产品相比同样较高，但具体为何种杂质，毒性如何，与原发厂产品杂质是否相同，未进行此方面对比研究，很难桥接上市产品的安全性信息，加之未进行临床试验或动物安全性试验直接上市，其安全性风险是不堪设想的。

杂质对比研究研究时，除杂质色谱保留时间属性外，及时采纳分析科学新技术，多属性把握其物质一致性非常必要，可以避免结构类似杂质仅通过保留时间确定其物质一致性产生的偏差。

如采用LC-MS、LC－DAD等手段通过杂质色谱行为、分子量、碎片信息、UV吸收特征等属性共同把握杂质一致性，以提高对比研究结果的准确性。

4、已有国家标准化学药物杂质检查方法学研究的思路

仿制药的杂质研究是求证与上市产品物质基础是否“一致”的过程，可基于杂质对比研究、文献资料、安全性研究资料确定杂质限度。

通过对比研究，如果产品中的杂质种类与上市产品相同，含量不高于上市产品，一般可桥接上市产品的安全性，对于新出现杂质或超量杂质，需参照创新药研发思路。

“碧芝”最吸引人的是那些小巧的珠子、亮片等，都是平日里不常见的。

店长梁小姐介绍，店内的饰珠有威尼斯印第安的玻璃珠、秘鲁的陶珠、奥利的施华洛世奇水晶、法国的仿金片、日本的梦幻珠等，五彩缤纷，流光异彩。

按照饰珠的质地可分为玻璃、骨质、角质、陶制、水晶、仿金、木制等种类，其造型更是千姿百态：

珠型、圆柱型、动物造型、多边形、图腾形象等，美不胜收。

全部都是进口的，从几毛钱一个到几十元一个的珠子，做一个成品饰物大约需要几十元，当然，还要决定于你的心意。

“碧芝”提倡自己制作：

端个特制的盘子到柜台前，按自己的构思选取喜爱的饰珠和配件，再把它们串成成品。

这里的饰珠和配件的价格随质地而各有同，所用的线绳价格从几元到一二十元不等，如果让店员帮忙串制，还要收取１０％～２０％的手工费。

对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，重点通过破坏试验等考察方法的专属性。

创业首先要有“风险意识”，要能承受住风险和失败。

还要有责任感，要对公司、员工、投资者负责。

务实精神也必不可少，必须踏实做事；已有标准中有有关物质检查项的仿制药物杂质检查此时的原料药杂质研究如采用已有标准中方法，方法专属性和灵敏度验证的主要对象应药物粗品中杂质和药物制备过程中的中间体，尤其是后期制备中间体，而非原料降解物。

之所以不对原料降解物作更多关注，是基于药物结构一致，其降解物亦应一致的推断；而已有标准中检查方法对（相同）降解物检测的可行性是已经验证过的。

仿制的制剂杂质研究主要关注点则是已有方法对制剂中主药（在适宜条件下）降解物的检测专属性和灵敏度是否符合要求。

这是因为：

（1）原料药中杂质及其制备中间体已经得到检控。

（2）因不同制剂的处方、制备工艺不同，导致主药存在的环境不同；在酸、碱、氧化、热、光照等条件的“催化下，主药产生的降解物可能会不同。

（3）不同的辅料对主药降解物检测的干扰性不同。

因此，验证已有方法是否仍适用于新制剂中的杂质检测很有必要。

（四）DIY手工艺品的“个性化”四、工作中存在的不足和问题（结合实际举例说明）

1、处方工艺研究

大学生对手工艺制作兴趣的调研

（1）处方辅料的种类、用量等缺乏试验依据或文献资料的支持；

（2）处方、工艺开发可能存在不全面、不完整的情况

（2）工艺关键步骤、工艺关键参数未确定或确定时缺乏依据；

（3）包材选择缺乏试验支持依据或依据不充分；

2003年，全年商品消费价格总水平比上年上升1%。

消费品市场销售平稳增长。

全年完成社会消费品零售总额2220.64亿元，比上年增长9.1%。

（4）从小试到中试，可能只是处方比例的简单扩大，而未进行相应工艺过程、工艺参数的考察，未体现处方工艺开发不同阶段的变化及支持依据

图1-5购物是对消费环境的要求分布（5）处方工艺研究中，从小试到中试放大以及处方转移中，应做到较好的衔接和研究，申报时应提供工艺验证方案、验证报告或工艺验证方案、批生产记录空白页。

2、质量研究

（1）各研究项目可能存在不完整、不完善的情况，

①化学鉴别，缺少检测限（通过减少供试品取样量验证验证方法检测限，在检测限应出现阳性反应）和耐用性（通过改变试液的浓度、用量，溶液的酸碱度，加热温度及时间等条件验证方法的耐用性，要求在变动范围内均出现阳性反应）；

②杂质研究是评审关注的重点，杂质检查杂质谱研究不够；原料的杂质检查的专属性可同过测定原料、原料+杂质（杂质已知时）、原料的合成粗品，原料的强制破坏（高温、强酸、强碱、氧化降解产物）试验，验证方法的专属性，要求在所选用的色谱条件下均能够获得良好的分离。

杂质检测方法的建立基于方法学研究，主要包括专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，如果定量检测杂质还需进行线性、回收率等试验，从不同的角度、层面验证分析方法的可行，从而保证药品中的杂质能够有效地检测。

以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题（关注的问题）

   Ⅰ在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解

   虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。

   对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10％左右。

应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90％左右，证明检测方法的有效性。

   对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10％；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05％。

），必要时进行定性分析，并作为已知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理的限度，订入质量标准。

不能采用已知杂质进行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差异。

若两者吸收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。

   药物进行破坏性试验时通常降解为小分子物质，但也有发生聚合，形成聚合物，如β－内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有可能产生聚合物，故应采取有效方法进行检测。

   在这方面存在的主要问题是：

①主药完全降解，无法对降解产物进行有效检测；②由于选择的降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为药物稳定；③不能选择合适测定方法，测定降解产物，使主成分降解后测定的回收量偏低；④未考虑破坏性试验时产生的聚合物；⑤选择的色谱流动相不合适，在图谱中有干扰峰。

   Ⅱ.分离度与峰纯度分析

   破坏性试验产生的降解产物的个数比较多，采用HPLC法测定时，需考虑主成分与降解产物之间、降解产物相互之间的分离度，保证降解产物峰与主峰、降解产物峰之间有良好的分离度。

另外，对于原料药，分离度符合要求也应考虑到主药与起始原料、各合成中间体是否有良好的分离度；对于制剂，应注意辅料、辅料降解产物的干扰。

色谱条件的确定通常以最难分离的两个降解产物或降解产物与主成分之间的分离度符合要求作为依据之一。

鉴于降解产物检测时对分离度要求高，故推荐色谱分析时采用梯度洗脱，以有效分离降解产物。

   与分离度密切相关的是峰纯度分析。

检测峰纯度通常采用二级管阵列检测器或者液质连用技术分析测定各色谱峰的纯度，说明在主峰中、各降解产物峰中有没有包含其它峰。

简单地通过观察峰形判断峰的纯度没有说服力。

对于创新药物的破坏性试验来说，峰纯度分析非常重要，一是可以了解降解产物的特性；二是可以有效地检出和控制杂质。

存在的主要问题是：

①主峰上出现明显的降解产物峰，测定方法不可行；②未对峰纯度进行有效分析，这是一种常见现象，在此情况下无法判断主峰中是否包含着降解产物峰；③对于制剂，未考虑辅料降解对测定结果的干扰。

  Ⅲ.检测灵敏度的考虑

   对破坏性试验产生的降解产物，通常考虑采取改变测定波长，来分析和检测降解产物峰个数和含量，确定合理的检测条件和方法。

这也是测定波长确定的重要依据之一。

必要时可采用不同机理的色谱系统检测降解产物。

原则上讲，所选择的杂质检测方法应能测定破坏性试验中药物的每个降解产物（而且也考虑到起始原料、每个合成中间体的检出），从而达到对降解产物的控制，同时只有这样，才能保证有合适的回收量。

目前存在的主要问题是仅提供主成分的检测限，以主成分的检测限作为测定波长确定的依据，而忽视对部分降解产物（包括起始原料和中间体）的检出，最终体现在降解的回收量达不到一定的要求，仅有药物降解，没有降解产物检出。

③未进行中间精密度考察

④有些项目未进行耐用性试验或考察不完整，如溶出度（可考察溶出液的稳定性，溶出液在一定时间内稳定，否则应说明完成测定的时间）；滴定方法含测（照拟定方法测定。

可通过改变溶剂、指示剂用量和样品溶解后放置不同时间测定，验证方法的耐用性）

（2）中间体的质量控制不够重视

（3）标准物质研究自制对照品应提供相关信息

（4）