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卒中研究摘要

全球主要卒中临床研究摘要

临床试验名称

研究单位

方法（纳入标准、排除标准、药物使用方法、终点事件随方）

结果（一般资料情况、主要结局、亚组比较）

起始时间

MATCH【1】

ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-riskpatientswithrecentTIAorischemicstroke

使用氯吡格雷干预近期TIA发作或卒中高危人群的血栓形成管理方案比较

UniversityofEssen

干预手段：

阿司匹林肠溶片75mgqd

氯吡格雷片75mgqd

结束时间：

2002结果发表时间：

2004

试验设计：

全球化、多中心、随机、双盲、前瞻、平行对照试验，计划入选7，600人（实际入选7，599人）

纳入标准：

1近3个月内发生过TIA或卒中的患者，

2并具有至少一项危险因素（既往中风病史、心梗病史、心绞痛、糖尿病、有症状的周围动脉疾病（PAD））

排除标准：

1怀孕妇女及严重并发症者，

2高血压血压控制不佳者，

3严重肾功能不全者，

4有出血倾向者，血小板减少者，嗜中性粒细胞减少者，

5经冠脉造影者，

6周围血管手术史者，

7或择期手术而需要使用药物者，

8或服用其他抗凝剂者，

9不愿中断目前抗凝药物者，

10过敏者，

11或者目前所服药物与水杨酸类及氯吡格雷有明显禁忌者，

12过去30天内服用过阿司匹林或氯吡格雷者，

13不能填写调查表者，

分组：

患者被随机分为2组：

阿司匹林+氯吡格雷组

安慰剂+氯吡格雷组

阿司匹林服用剂量：

75mgqd

氯吡格雷服用剂量：

75mgqd

治疗期：

18个月。

随方：

1、3、6、12、18月，治疗期间定期电话随访。

主要评价指标：

卒中发病率、心肌梗死、血管源性死亡事件、再入院次数、急性缺血事件。

次要评价指标：

死亡、任何类型的卒中、MRS评分、严重出血事件、所有出血事件、其他副作用。

与单独使用氯吡格雷相比，阿司匹林联合氯吡格雷对于缺血事件的再发没有明显优势。

1．联合用药组有15。

7%的患者发生了缺血事件，而16.73%的氯吡格雷+安慰剂组患者发生了缺血事件（p=0。

244），两组相比，无统计学差异，并且联合用药组患者存在更大的出血风险（2.6%vs1.3%,p<0.001）

2002-2004

TOAST试验【2】

低分子肝素钠干预急性卒中的研究

UniversityofIowa

干预手段：

ORG10172低分子肝素钠

地点：

美国36家医院；1291名患者

起始时间：

1998-2010

试验设计：

随机、双盲、对照多中心（36）；计划入组1281人

纳入标准：

24小时内急性卒中发作，年龄在18-85岁，改良BARTHEL指数在12以上

排除标准

轻微神经功能缺损者

进展中的卒中

昏迷

CT明确诊断的大面积脑梗死及颅内出血

CT明确诊断症状与颅内血管无关

活动出血期

24小时内大手术者

因其他疾病需要而服用抗凝剂者

目前正使用肝素或华法林

24小时内接受溶栓治疗者

平均动脉压＞130mmHg

重要器官衰竭者

血管炎及感染性心内膜炎患者

复杂疾病及疾病终末期患者

其他神经系统疾病者

肝素过敏者

之前参加过TOAST试验者

同时参与其他临床试验者

怀孕及哺乳期妇女

研究分组：

治疗组：

连续使用起始剂量的低分子肝素钠7天给予急性卒中患者，随后连续输注，剂量根据凝血因子X调整

对照组：

空白对照

主要指标：

有效评价：

Glasgow结局量表评分1或2分+改良Barthel量表12分以上，干预后的7天及3个月时进行测评

效优评价：

Glasgow结局量表评分1分+改良Barthel量表19-20分以上，干预的7天及3个月时进行测评

次要指标：

有效指标：

干预7天后进行评价，卒中再发减少率、神经功能缺损加重情况、死亡率等分别在干预后的7天、3个月进行评价。

干预后3个月回访发现，效优评价指标、有效评价指标组间无明显差异。

亚组分析显示，与安慰剂组相比，大动脉病变造成的急性卒中患者使用低分子肝素钠之后更容易产生较好的疗效。

1998-2010

SPARCL

StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels

【3】

强化降血脂对于卒中的预防作用研究

RosalindFranklinUniversityofMedicine

干预方案：

阿托伐他汀钙片

地点：

北美、南美、非洲、亚洲、欧洲

试验设计：

双盲、随机、安慰剂对照

纳入标准：

1.1-6月内发生过TIA或卒中，

2.低密低脂蛋白（LDL-C）：

100-190mgl/dL，

3.MRS量表评分≤3分。

排除标准：

怀孕期及哺乳期妇女，

18岁以下患者

有明确的心血管病史，包括心肌梗死、心脏搭桥手术、心脏冠脉成形术者

心绞痛

激发试验异常者

冠脉造影异常者

房颤、及房颤服药患者

人工心脏瓣膜植入者

严重心脏瓣膜狭窄者

肝功能不良者（ALT、AST大于正常值2倍）

防止血栓形成而改善血凝状态者

梗死由于创伤、血管重建术、蛛网膜下腔出血者

近一个月行颈内动脉内膜剥脱术者

窦房结功能不全者

外周血管疾病者

肌酸磷酸激酶（CPK）大于正常值5倍者

不能配合试验者（如严重精神病患者及吸毒者）

跛行者

高血压病血压控制不佳者

服用烟酸、丙丁酚及贝特类药物、胆汁酸螯合树脂者及其他他丁类药物者，

服用鱼油者

服用免疫抑制剂、抗真菌药物、任何与他汀类药物存在药物反应的药物的患者

服用任何影响实验室指标读数者（如偶尔服药甾醇类药物者）

服用任何与他丁类药物合用造成横纹肌溶解的药物者（如环保霉素、红霉素）

严重并发症者

研究分组：

入选患者被随机分为2组：

治疗组：

阿托伐他汀钙片80mgqd

对照组：

安慰剂

随方：

入组后的1,3,6月；之后的5年内，每6个月随方一次。

主要评价指标：

首次致命性与非致命性卒中发作。

次要评价指标：

卒中或TIA，主要冠脉事件（死亡、非致死性心梗、心脏骤停后心肺复苏），主要心血管事件（卒中与任何主要冠脉事件），急性冠脉事件（主要冠脉事件或不稳定心绞痛），任何冠脉事件（急性冠脉事件及冠脉血管重建、不稳定心绞痛、心绞痛、因缺血性事件而入院治疗等事件），血管重建（手术）事件（冠脉、颈动脉、外周大动脉），任何心血管事件（以上任何一种事件发生以及显著临床症状的血管性疾病），患者因任何原因造成的终点事件或其他原因造成的死亡事件。

每天服用80mg阿托伐他汀钙片可以有效预防卒中及心血管事件，但同时有少量的出血性卒中出现。

随访发现，265例服用阿托伐他汀钙片的患者（11.2%）及311例（13.1%）服用安慰剂的患者出现了致死性或非致死性卒中（5年内减少卒中风险而真正受益患者所占比例为2.2%。

p=0.03），治疗组患者有218例出现缺血性卒中及55例出血性卒中，而对照组有274例患者出现了缺血性卒中，33例患者出现了出血性卒中。

死亡率比较方面，治疗组为216例，安慰剂组委211例（p=0.98）,无明显差异。

转氨酶升高是阿托伐他汀钙片一个主要副作用，以丙氨酸转氨酶及谷草转氨酶为主（AST\ALT）,可以升高正常值的三倍以上。

具体比例为：

治疗组：

51人转氨酶异常（2.2%），对照组11例转氨酶异常（0.5%，两组比较p<0.001）.但未出现肝衰竭患者。

亚组分析比较发现，781例患有代谢综合征（血脂、血糖代谢异常）的患者中，有12%的患者减少了卒中及主要心血管事件的风险（但没有明显统计学差异），减少冠心病风险的概率达到了43%。

2007.10《stroke（卒中）》杂志报道了另外的亚组分析结果，对4731例患者的55,045份LDL-C检测结果进行因果关系分析显示，其受益/风险≥50%，在4.9年的跟踪随方研究中发现，与基线数值相比，LDL-C降低50%以上患者，其卒中风险减少31%（P=0.0016），缺血性卒中的风险可以减少33%（P=0.0018），而出血性中风的风险没有明显增加（P=0.8864），主要心血管事件的风险却降低了37%（P=0.0323）。

开始时间：

1998.11至2001.3

入选人数：

4732

随访5年，截止至2006年。

ECASS-III【4】

rt-PA治疗3～4.5小时时间窗的急性缺血性卒中

DepartmentofNeurology,UniversityofHeidelberg

干预手段：

组织型纤溶酶原激活因子

试验设计：

多中心、随机、双盲、对照，欧洲15个国家的110个医院

纳入标准：

急性卒中患者，年龄18-80岁。

排除标准：

1.入院时NIHSS＜25分

2.溶栓剂禁忌者

3.CT示出血性卒中者

4.80岁以上、基线NIHSS评分﹥25、正在口服抗凝剂和同时有既往卒中和糖尿病的患者。

分组：

入选患者1:

1随机分为

治疗组：

0.9mg/kg剂量给予rt-PA，最大剂量为90mg;10%作为初始剂量注入，其余的在超过1小时时滴入。

起初限制在发病4小时内的脑卒中注册患者后来被增加到4.5小时时间窗内（中位治疗数为4小时）。

对照组：

安慰剂

主要评价指标：

治疗后90天MRS（改良Rankin评分）0-1.

安全评估终点事件：

90天生存期，卒中相关神经源性死亡事件，有临床症状的颅内出血，脑疝、有症状脑水肿，生命体征，药物不良反应，实验室指标。

次要评价指标：

结局评估作为次要评价指标，在治疗90天后评估如下指标：

MRS0-1、Barthel指数95-100、NIHSS0-1、Glasgow结局评估0-1。

其他评价指标，如致残率、功能量表等也作为参考。

影像学方面，不同时间段的梗死面积。

MRS评分，NIHSS评分及住院时间等作为次要评价指标。

结果显示，rt-PA治疗组中有10例（2.4%）和安慰剂组中有1例（0.2%）发生症状性颅内出血（OR为9.85，95%CI为1.26～77.32，P=0.008）。

按NINDS研究中所界定的症状性颅内出血标准，则rt-PA治疗组中有33例（7.9%）和安慰剂组中有14例（3.5%；OR2.38，95%CI为1.25~4.52，P=0.006）发生症状性颅内出血，可见其症状性脑出血的发生率与rt-PA在其他临床试验中的结果一致。

在ECASS-3中，尽管rt-PA治疗最初24小时后用抗凝剂预防深静脉血栓形成，但是脑出血的发病率并没有显著增加。

ECASS-3中主要疗效结果的发生率（定义为治疗后90天的mRS0~1）rt-PA组（52.4%）比安慰剂组（45.2%；OR1.34，95%CI为1.02～1.76；风险比OR1.16，95%CI为1.01～1.34，P=0.04）显著增多。

在ECASS-3中，虽然其受益程度的点估计（总体有利的结果OR1.28，95%CI为1.00～1.65）低于NINDS研究中3小时内时间窗患者的点受益（OR1.9，95%CI为1.2～2.9），但与以往的rt-PA试验纳入3～4.5小时时间窗患者的单一汇总分析结果相似（OR1.4）。

总体良好结果显示其mRS为0～1、Barthel指数评分≥95、NIHSS为0或1和格拉斯哥预后量表评分为1。

在ECASS-3中，虽然安慰剂组死亡率比溶栓组更高，但没达到统计学差异。

2003-2008

ARTIS【5】

AntiplatelettherapyincombinationwithRecombinantt-PAThrombolysisinIschemicStroke.

抗血小板治疗和重组t-PA溶栓治疗在缺血性卒中中的联合应用

DepartmentofNeurology,AcademicMedicalCentre,UniversityofAmsterdam,Amsterdam,TheNetherlands

研究方法：

纳入标准：

接受rt-PA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。

排除标准：

1.在5天之内发现异常凝血酶原者（如果不确定，患者可以考虑入组。

）2.血小板减少者（血小板计数<100*109）3.有乙酰水杨酸治疗禁忌症者（比如有乙酰水杨酸不良反应史者）4.在5天之内有抗凝药应用史者5.在此次发病前已无法律资格者。

样本量估算：

根据我们在卒中单元人群的经验，一项rt-PA溶栓试验和卒中溶栓安全性监测研究，50%接受过rt-PA溶栓治疗的缺血性卒中患者出现不良临床结局。

我们希望能将此比例降低10%，相对危险度降低20%。

当各组样本量均是400（试验总样本量为800）时，将两组做卡方检验，以0.05为显著性水平，有80%的效力发现对照组比例（0.50）和实验组比例（0.40）之间的差异（优势比0.667）。

随机与用药方法：

由参与试验的各个中心进行基于计算机和网络的随机化分组。

一组患者在静推rt-PA溶栓治疗后1.5小时之内静脉给予300mg阿司匹林，另一组患者给予没有阿司匹林使用的标准溶栓治疗方案。

主要评价指标：

研究在标准rt-PA溶栓治疗基础上增加抗血小板治疗是否能减少急性缺血性卒中发生3月后的不良临床结局，包括死亡和生活不自理（改良Rankin量表评分：

3-6分）。

次要评价指标：

研究随机分组后48小时内的并发症发生情况，如有症状的脑出血、严重的全身性出血；随机分组或出院（如果患者在7天内出院）后7-10天的神经症状；3个月存活率；3个月致残率；3月后MRS量表评分；不良结局的原因。

试验进行中，尚无结果

评论：

这项随机化对照试验研究首次观察了急性缺血性卒中静脉rt-PA溶栓联合阿司匹林治疗的疗效，其研究结果可回答rt-PA溶栓治疗和抗血小板治疗联合应用是否能改善急性缺血性卒中患者功能预后的问题。

2008年开始

COSSACS【6】

ContinueOrStoppost-StrokeAntihypertensivesCollaborativeStudy

卒中后血压管理的协作研究

ThompsonGRobinson

LeicesterGeneralHospital，UK

纳入标准：

急性缺血性或出血性卒中发生后24小时以内，并在24小时内服用过抗高血压药物的生活自理患者。

排除标准：

意识不清或者吞咽困难者，具有抗高血压治疗的紧急指征或者有停止抗高血压治疗的禁忌症者，在随后的神经影像检查中排除卒中诊断者。

样本量估算：

预期样本数：

2900例。

这个样本数将有90%的效力发现主要终点事件降低10%。

随机与用药方法：

患者由一个安全的基于互联网的服务部门进行随机分组，分别在2周内继续或者停止先前的抗高血压治疗。

之后将由患者的临床医生自由裁定用药方案。

主要评价指标：

2周死亡率或生活不自理率

次要评价指标：

早期次要终点包括2周时神经和功能情况，出院后的接收地以及血压水平（和入院相比）。

晚期次要终点包括6个月死亡、生活不自理、出院后接收地以及和健康相关的生活质量。

实际共入组763例患者（426例男性），其中379例入继续治疗组，384例入停止治疗组。

平均年龄：

74.0岁（标准差10.8），基础血压：

149（22）/81（13）mmHg。

发病前的改良Rankin量表评分为：

0分（65%），1分（18%），2分（13%）和3分（4%）。

大部分患者存在部分前循环（41%）或者腔隙性（38%）临床卒中症状。

神经影像证实5%存在脑出血。

NIHSS评分为4。

大多数患者在卒中发生时正在进行抗高血压药物治疗，其中使用一种药物（39%），两种药物（38%），三种药物（17%）。

主要终点死亡和生活不自理，在继续治疗组的发生率为19%，而停止治疗组为21%，使相对风险降低14%，但没有统计学显着意义。

早期次要终点2周时血压水平变化明显不同，继续治疗组与入院基础血压相比平均下降9/4mmHg，而停止治疗组平均升高3/2mmHg。

而其他早期次要终点、6个月死亡率以及心血管事件在两组之间均没有显著性差异。

2002-2009

SITS-ISTR【7】

SafeImplementationofThrombolysisinStrokeInternationalStrokeThrombolysisRegister

卒中溶栓安全实施

TheStrokeResearchUnit，DepartmentofNeurology，KarolinskaHospital，Stockholm，Sweden

研究方法：

纳入标准：

在3小时内接受tPA溶栓治疗的缺血性卒中患者。

随机与用药方法：

根据患者的临床医生的裁定进行治疗。

主要评价指标：

这项研究是一个数据记录库，将记录以下数据：

开始出现症状和开始治疗之间延误的时间，年龄，性别，卒中危险因素，卒中亚型，治疗前和治疗后的影像学资料（CT测量的梗死体积，PWI-DWI不匹配的MRI检查以及TCD检查），治疗后1小时和24小时的NIHSS评分，tPA的使用剂量，整体效应，出血性事件，卒中发生病因和3个月时改良Rankin量表评分。

3～4.5h治疗组（664例）与3h内治疗组（11865例）相比，卒中发病后治疗起始时间的中位数延迟55min[195min（IQR187～210）对140min（IQR115～165），P<0.0001]，年龄中位数小3岁[65岁（IQR55～73）对68岁（IQR58～74），P<0.0001]，卒中严重程度较轻[NIHSS评分中位数11分（IQR7～16）对12分（IQR8～17），P<0.0001]。

试验发现3～4.5h治疗组与3h内治疗组的3个疗效指标均无显著性差异，其中症状性脑出血发生率为2.2%（14/649例）对1.6%（183/11681例）（OR1.18，95%CI0.89～1.55，P=0.24；校正后OR1.32，95%CI1.00～1.75，P=0.052）；病死率为12.7%（70/551例）对12.2%（1263/10368例）（OR1.02，95%CI0.90～1.17，P=0.72；校正后OR1.15，95%CI1.00～1.33，P=0.053）；生活自理率为58.0%（314/541例）对56.3%（5756/10231例）（OR1.04，95%CI0.95～1.13，P=0.42；校正后OR0.93，95%CI0.84～1.03，P=0.18）。

2002-2010

StudyofAspirinandTPAinAcuteIschemicStroke【8】

阿司匹林联合TPA治疗急性缺血性卒中的研究

RonenRLeker,MD

HadassahMedicalOrganization,Jerusalem,Israel

研究方法：

纳入标准：

明确急性缺血性卒中诊断并在发病后4.5小时内计划开始静脉注射阿替普酶的患者；由大脑中动脉供血区发生的急性缺血性卒中导致的可致残的神经功能缺损者；大脑左半球卒中且NIHSS评分小于或等于18的患者；其他部位卒中且NIHSS评分小于或等于16的患者；给药前有明确的TCD，CTA或MRA证据显示大脑中动脉（主干或者分支）闭塞的患者。

仅对于MRI检查的说明：

MRI诊断提示的缺血区域同临床神经功能缺损症状相符；MRI评价必须包括回波平面弥散加权成像，磁共振血管成像和MRI灌注；正常的MRA表现伴随一定的灌注不足是符合条件的；MRA显示有明显狭窄或闭塞但远端灌流正常者不符合条件；低质量和不可解释的MRA检查不会使患者被淘汰；有正常DWI象的患者符合条件；有PWI-MRI依据或者有与急性卒中临床症状相符的灌注缺损；在使用rt-TPA治疗之前会通过相对平均通过时间（MTT）图像获得PWI。

排除标准：

目前参与另一项试验药物或者内置设备的研究，优先参与现在的研究，或者在本实验的最后一次评估（第30天）前，有已计划参与的其他治疗性试验；被涉及一侧的大脑中动脉缺少回声窗；在发病后3小时之内，不能明确诊断者；CT或MRI扫描没有提示出血，但临床症状提示蛛网膜下腔出血者；有明确的急性心肌梗死证据，至少有以下三项中的两项：

1有提示心肌缺血的胸痛；2心电图结果显示两个邻近导联ST段抬高（大于0.2mV）、新发的左束支传导阻滞，ST段压低或T波倒置；3肌钙蛋白I升高；

急性心包炎患者；孕妇，哺乳期、妊娠试验阳性或者待定者；神经功能缺损导致意识不清或者昏迷者（NIHSS评分的意识水平[项目Ia]分数大于或等于2）；临床高度可疑的感染性栓子患者；非致残或者症状迅速改善的小中风患者；NIHSS基础评分大于18的左半球卒中者和评分大于16的其他部位卒中者；有急性或慢性脑出血的头颅CT或MRI证据；有非血管因素导致神经系统症状的CT或MRI证据；有质量效应造成中线结构移位的CT或MRI征象；经抗高血压治疗，收缩压大于185mmHg或舒张压大于110mmHg的持续性高血压患者，或者需要硝普钠控制血压者；在研究药物开始后72小时内出现可预期的大手术需要，或者3个月内有严重的头部损伤者；3个月内有卒中病史者；有脑出血病史者；卒中伴有较大外伤者；血糖值高于200mg/dl；有颅内新生物（除外小脑脊膜瘤）或动静脉畸形病史或者目前仍患有者；在3个月内接受过手术或血管内治疗的颅内动脉瘤患者；卒中发病时有癫痫者；活动的内部出血；21天内有大出血史者；在不可压迫部位有大手术、严重创伤、腰椎穿刺、动脉穿刺者，或者在14天内进行过实质器官活检者；大型外科手术；有可能或明确的脉管炎病史者；已知的全身性出血或血小板异常者；血小板计数少于100,000个/mL；先天或后天的凝血疾病；预期寿命少于3个月者；其他可能混淆治疗评估的严重疾病患者；严重肾衰竭；AST或ALT高于当地实验室正常值高限的3倍；采用了任何溶栓剂治疗的符合条件的卒中患者；本治疗不包括抗血栓药或GPIIb/IIIa抑制剂；在7天内有溶栓药使用史；在试验药物开始之前静脉给予了肝素治疗，而活化全血凝固时间比当地实验室正常值高限长2秒的符合条件的卒中患者；采用了低分子量肝素或类肝素治疗的符合条件的卒中患者；对TPA过敏者；中草药治疗引起的抗凝作用（依据异常INR，aPTT，或血小板计数）。

仅对于非MRI检查的说明：

根据定性评估，CT影像的缺血性改变大于大约1/3的大脑中动脉供血区；除外MRI扫描禁忌症者、未得到或者不可解释的PWI、为防止错过阿替普酶3小时治疗窗而未进行MRI检查者，依据MRI影像已排除者。

仅对于MRI检查的说明：

有MRI扫描禁忌症者；未得到PWI结果或者不可解释的PWI结果；没有与急性卒中缺损症状相符的平均通过时间（MTT）缺陷；根据定性评估，DWI的异常区大于大约1/3的大脑中动脉供血区；在某个血管供血区有和指示卒中不同的卫星灶DWI高信号，伴相应的T2加权象或FLAIR象高信号；依据梯度回波MRI有多发微量出血者；由于可能导致错过阿替普酶3小时治疗窗而未进行MRI检查。

随机与用药方法：

所有患者将接受TPA溶栓治疗（0.9mg/kg），其中10%的剂量给予静脉推注，其余给予静脉滴注（滴注时间不少于1小时）。

一半患者还将接受500mg阿司匹林治疗。

在最开始和第5、30天患者将进行CT或者MRI检查。

主要评价指标：

安全性（死亡率，症状性脑出血，无症状性脑出血）

次要评价指标：

卒中后3个月达到较好的功能情况（改良Rankin量表评分<2以及Barthel指数>85）的患者比例；根据NIH