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结直肠癌流行病学变化及防治策略

CSCO教育文集2014-09-13发表评论分享

作者：

复旦大学附属肿瘤医院蔡三军彭俊杰

一、概论

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织（WHO）报道，结直肠癌是男性第三位和女性第二位常见的恶性肿瘤。

2012年全球男性结直肠癌新发病例为746000例，占所有恶性肿瘤10%；女性结直肠癌新发病例为614000例，占所有恶性肿瘤9.2%。

在世界范围内，不同地区结直肠癌的发病率和死亡率差异都非常大，这一差异和经济、社会发展水平具有显著的相关性。

根据WHO的2012年数据，发病率最高的澳大利亚和新西兰结直肠癌的发病率是发病率最低的西非国家的10倍左右；死亡率最高的西非国家结直肠癌的死亡率是中东欧国家的6倍左右。

大肠癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，是目前最受关注的恶性肿瘤之一。

在2012年诊断的全球1361000例结直肠癌中，中国结直肠癌的新发病例数达到253000例，占全球结直肠癌新发病例的18.6%。

作为全球结直肠癌每年新发病例最多的国家，开展积极的肿瘤防治对策，对降低中国结直肠癌的发病率和死亡率具有重要的意义。

在制定具有本国特色的防治特色时，既需要结合本国的结直肠癌流行病学特征，同时又需要积极应用欧美发达国家在结直肠癌筛查普查中的既得经验，节省摸索时间和费用，因此对全世界、全亚洲、西方发达国家和本国的结直肠癌流行病学研究，能够帮助政府制定流行病学筛查普查策略、预算相关人力物力的投入，并开展相关的流行病学及临床基础研究。

可惜的是，目前整个中国在结直肠癌领域仍然缺乏足够完善的流行病学数据库及数据系统，对全国结直肠癌的流行病学特征难以获得可信赖的分析结果，而难以获得在全国具有普遍适用性的相关政策或筛查普查方案。

而在东南沿海发达城市，如北京、上海、广州等地，以地区为主的流行病学数据相对较完备，其分析结果具有局部地区适用性，由于结直肠癌被认为是一种生活方式疾病，对其分析结论对周边或其他具有类似生活方式的地区亦具有重要的参考价值。

本文将简单分析中国结直肠癌在亚洲及世界中的发病率变化情况，并重点依托上海市的流行病学数据及与美国的相关数据进行比较，对结直肠癌的流行病学特征进行总结分析。

上海作为中国的发达地区，近30年来生活方式越来越西方化，对上海，特别是上海市区人群（覆盖约619.5万市区居民）近30年来流行病学特征的分析，对其他经济逐步发展、生活方式逐步西方化的地区制定流行病学策略具有重要的参考价值。

二、大肠癌的发病率的变迁

2009年开始，中国卫生部启动了国家层面的肿瘤传报注册项目，至2012年6月，共有104个肿瘤传报单位向卫生部传报了2009年的恶性肿瘤发病数据，共覆盖人口达到2亿。

2009年中国主要恶性肿瘤的发病情况发表在2013年《ChineseJournalofCancer》杂志上，这是迄今为止报道的最全面的关于中国恶性肿瘤相关发病情况的数据。

尽管这个数据分析的内容和质量和美国SEER的年报数据仍然有较大差异，对我国开展流行病学研究仍然具有重要价值。

根据2009年的数据，结直肠癌已经成为我国第三位常见的恶性肿瘤，其粗发病率达到29.44/10万人口，仅次于肺癌和胃癌；其死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第五位，为14.23/10万人口（图1）。

通过在世界范围内对近30余发病率变迁的比较发现，从90年代开始欧美发达国家和亚洲的日本和新加坡等发达国家结直肠癌的发病率开始逐年下降，但是中国等亚洲发展中国家的结直肠癌发病率仍然在逐年上升，在男性患者中这一流行病学特征更加明显。

以上海市区为例，肺癌、结直肠癌、女性乳腺癌和男性前列腺癌的粗发病率逐年上升，而传统高发的肝癌、胃癌和食管癌和女性宫颈癌则呈相对稳定或逐步下降的趋势（图2）。

目前很多恶性肿瘤发病率的上升是由于人口老龄化的原因，而对年龄进行标化后的年龄调整标化发病率能够反映恶性肿瘤的实际发病率变化。

而在上海市区，结直肠癌的年龄标化发病率仍然呈现持续上升的态势，这一点和美国SEER数据的全美结直肠癌发病率有明显的差异（图3）。

由于我们目前结直肠癌的发病率仍然处于上升的态势，我们可以鉴借欧美国家在20世纪70～80年代的经验对我们目前的结直肠癌防治工作提供参考。

根据美国SEER的数据其结直肠癌的发病率从20世纪80年代的61/10万持续下降至2006年的45/10万；从2001年至2010年，总人群结直肠癌发病率每年下降3.4%，尤其是50岁以上人群的发病率每年下降3.9%。

根据美国经验，其发病率的降低主要归因于生活方式的改变及其在70年代后期广泛开展的结直肠癌的筛查普查。

欧美国家这些筛查普查的经验和最终的获益为我们开展大规模的筛查项目提供了很好的依据，目前上海已经开展全市范围内一般危险度人群的筛查普查工作，有望在未来20～30年内能够降低结直肠癌的发病率和死亡率。

三、结直肠癌死亡率的流行病学变化

结直肠癌的死亡率的流行病学变化既与发病率的变化有相关性，又有其特殊性。

由于人口的老龄化，结直肠癌的粗死亡率全球均呈现上升的趋势，但是在去除年龄因素的标化发病率在全球主要发达国家和地区均呈现下降的趋势。

目前中国尚未见全面的报道中国全国水平结直肠癌死亡率的流行病学特征，但是在上海市区近30余年来结直肠癌的死亡率呈现逐年上升的趋势，这一变化在结肠癌中变化有其明显。

从1973年至2007年，结肠癌年龄标化死亡率以2.42%（男性）和2.48%（女性）的比例升高（图4）；而根据美国的数据，其结直肠癌的死亡率则从20世纪70年代开始逐年降低，从1975年的28.5/10万下降至2006年的17/10万。

欧美国家结直肠癌死亡率的流行病学变化得益于两个方面，一方面由于筛查普查方案的广泛开展，发现了更多的早期肿瘤和癌前病变，提高了结直肠癌的治愈率而降低了死亡率；另一方面规范化治疗的开展使中晚期结直肠癌的治疗效果显著提高，进一步降低了结直肠癌的死亡率。

四、结直肠癌的发病部位和发病年龄的变化

发病部位

尽管随着生活方式的改善，结直肠癌的发病率逐年上升，但是在结肠和直肠的发病趋势并不完全一致。

尽管目前从全中国而言，直肠癌仍然占结直肠癌的多数，但是在中国相对发达地区，结肠癌的比例已经超过直肠癌。

上海市区在1984年（男性）和1980年（女性）结肠癌的粗发病率已经超过直肠癌，而结肠癌的发病率上升更加明显（图5）。

表1显示从1973年至2007年，男性和女性的结肠癌以标化后每年3.44%和3.35%的比例上升，而男性和女性直肠癌的标化发病率上升仅1.53%和1.07%。

这一流行病学变化对指导结直肠癌筛查普查的策略有参考价值，同时也再次强调体检时全结肠镜的重要性。

不仅如此，从2002年至2007年，在覆盖619.5万人口的上海市区，每年新发的结肠例数/直肠例数的比值平均为1.4（男性）和1.76（女性），而相对在覆盖792.64万人口的上海郊区，该比值为1.12（男性）和1.36（女性），提示生活方式、生活水平可能和结肠癌的发病具有更主要的相关性。

发病年龄

我国近年来结直肠癌的年龄构成也发生了较大的变化，特别在上海市区，其年龄构成与欧美国家越来越相似，70岁以上老年结直肠癌所占的比例越来越大。

根据美国SEER数2000～2007年美国59%的结直肠癌患者为70岁以上患者，49岁以下的年轻结直肠癌患者仅占6%。

而以上海市区为例，1990年时70岁以上老年结直肠癌患者占31.9%，49岁以下年轻结直肠癌患者占15%；而到2006年时70岁以上老年结直肠癌患者比例达到56.8%，而49岁以下年轻结直肠癌患者仅占7.9%（图6）。

从图中可以看出老年大肠癌所占比例的上升，而老年结直肠癌比例的上升使我们开展筛査普査及临床治疗方面均面临新的问题。

例如，欧美国家对一般危险度人群开展筛査的年龄是50岁，因为在欧美国家90%的结直肠癌发生在50岁以上的人群；而在上海我们发现1990年时85%的结直肠癌发生于50岁以上人群，因此当时一度推荐中国人群45岁开始结直肠癌的筛查，但是在2006年已经有92.1%的结直肠癌发生于50岁以上人群，鉴于这一流行病学特征，目前我们亦可推荐在50岁以上人群开展结直肠癌的筛査。

同时老年患者对治疗（手术、放疗和化疗）的耐受性较差，合并症及治疗并发症较高，对我们临床的结直肠癌的治疗也提出了新的挑战。

因此，正视结直肠癌患者人群的老龄化特征，要求各个医院在结直肠癌专科中加强科室配备，对老年患者提供更全面更有效的支持系统。

五、流行病学变化对肿瘤防治的影响

国内大肠癌流行病学的特征对我国大肠癌的防治提供了重要的参考依据，从肿瘤的三级预防角度而言，强调I级预防和II级预防是最有效最节约成本的降低结直肠癌发病率和死亡率的方法。

美国对其结直肠癌死亡率下降的原因进行分析发现，通过改变生活方式的I级预防发挥了35%的作用，通过开展结直肠癌的筛査普査的II级预防发挥了53%的作用，而对已经诊断的结直肠癌的规范性治疗仅发挥了12%的作用。

我们需要对三级预防的各个方面进行关注，尤其是I级预防和II级预防方面，结合健康教育、筛查普查和规范化治疗培训，从而从整体上降低结直肠癌的发病率和死亡率。

对于结直肠癌的III级预防主要是针对已发生的结直肠癌的治疗的实施，是目前主要的关注热点，本文不做过多阐述。

在目前中国的治疗现状下，III期预防取得效果主要依赖于规范的治疗前诊断、规范的治疗计划设计、规范的多学科个体化治疗及规范的治疗后随访。

本文对通常容易忽略的I级预防和II级预防进行进一步阐述。

I级预防

在结直肠癌的I级预防方面主要包括生活方式的改变和预防性药物的应用。

欧美国家开展较多的生活方式对结直肠癌发病的研究，最著名的一个研究是欧洲关于癌症和营养的前瞻性研究EuropeanProspectiveInvestigationintoCancer andNutrition（EPIC研究），该研究是目前为止世界上最大的队列研究，对欧洲10个国家超过50万人口进行长达15年的前瞻性队列研究，主要目的在于研究饮食、营养、生活方式和环境因素与癌症和其他慢性疾病的关系。

EPIC研究发表了一系列的研究，其中包含多篇结直肠癌的相关文献。

在食物方面，发现红肉的摄取与结直肠癌的发生呈正相关，而鱼类的摄取和结直肠癌的发生呈负相关，摄入较多红肉的50岁以上的人群十年内其结直肠癌的发生风险最髙增加1.71%，而摄入较多鱼的人群十年内其结直肠癌的发生风险最高下降1.86%。

同时研究也证实蔬菜和水果的摄入增加也和结直肠癌的发生呈负相关，尤其是在结肠癌的发生中相关性更显著，而且证实这种负相关在不吸烟或已戒烟的人群中具有统计学差异。

在生活方式方面，吸烟，无论是目前仍在吸烟或已戒烟的人群，其结直肠癌发生的危险度均较从未吸烟的人群高，其相对危险度约为1.2。

对于肥胖的患者，研究也证实20～50岁时体重每年增加1kg，其结肠癌发生的风险上升60%，特别在50岁时出现肥胖导致腰围明显增加的人群结肠癌的发生率最高，提示需要在50岁前减肥才能更好地降低结肠癌的发生率，研究还发现血液中HDL的浓度和结肠癌的发生呈负相关，进一步提示了减肥和代谢疾病的控制对降低结肠癌发病率的重要价值。

除了生活方式改变之外，化学药物的对预防结直肠癌的发生也受到广泛重视，主要包括阿司匹林、其他非留体类抗炎药（C0X2抑制剂）、钙/维生素D以及其他抗氧化类药物。

在一些观察性研究中发现阿司匹林能够降低结肠癌的发生率，但前瞻性随机对照临床研究比较了一般危险度人群应用小剂量（100～325mg）阿司匹林在结肠癌发生率上的影响。

研究发现在一般危险度人群应用阿司匹林的前10年并不显著降低结肠癌发生的风险。

但是在存在结肠腺瘤和既往有结肠癌病史的患者中，应用阿司匹林后大腺瘤的发生率和腺瘤切除术后的复发率均有显著降低，其降低的风险度为21%～34%。

对于其他非阿司匹林类非甾体抗炎药，如C0X2抑制剂塞来昔布（西乐葆），有研究证实400mg/d能够显著降低有腺瘤患者34%的腺瘤复发率和55%的大腺瘤发生率，在一般人群中应用该药物在预防结直肠癌中的价值目前无相关临床研究开展，但是由于长期应用C0X2抑制剂被证明能够显著增加严重心血管疾病的风险，目前已不作为预防性药物常规应用。

还有一些研究分别研究了叶酸、钙+维生素D以及其他抗氧化剂，在一般危险度人群中均未发现这些预防性药物能够显著降低结直肠癌的发生率，但是这些研究中仍然存在一些问题，譬如药物剂量是否足够、随访时间是否足够等问题，使得这些化学预防类药物在预防结直肠癌中的作用仍然不清楚。

II级预防

结直肠癌的II级预防的主要实施依靠积极宣传肠癌的临床表现引起公众关注、积极开展筛查普查、积极治疗癌前病变。

其中开展筛查普查是结直肠癌II级预防的核心内容，欧美国家近20年来的结直肠癌发病率的下降主要得益于其广泛开展的筛查普查。

目前常用的肠癌筛查方法主要有大便隐血试验（F0BT）、乙结肠镜检、结肠镜检、CT虚拟肠镜，其他如钡灌肠等方法已较少应用。

F0BT试验在20世纪70年代开始在欧美国家广泛开展人群前瞻性临床研究，由于随访时间长，其研究结果在近几年才逐步发表。

表2列举了几个F0BT试验在肠癌筛查的大型筛查普查研究，可以发现F0BT试验作为肠癌筛查试验能够降低11%～32%的死亡率。

纤维乙结肠镜虽然在我国应用较少，由于其肠道准备要求低且无须麻醉，在欧美国家作为筛查普查方法广泛开展，有多个大型临床研究比较了纤维乙结肠镜的筛查普查价值，从表2的汇总结果中看出，应用纤维乙结肠镜检查能够显著降低结直肠癌的死亡率，而且和F0BT检查相比，其降低结直肠癌的死亡率更高。

全结肠镜检查作为肠癌诊断的金标准已经得到广泛应用，但是作为筛查普查的方案却尚未广泛应用。

主要由于缺乏大规模前瞻性临床研究证实，且操作复杂且并发症发生率高。

文献报道肠镜检查发生需要住院或药物治疗的并发症发生率为0.2%，虽然这个数值似乎不高，但0.2%是迄今为止所有恶性肿瘤筛查方案的并发症发生率的10倍，需要受到一定的重视。

一个著名的前瞻性临床研究采用全结肠镜筛查了3121人，发现有37.5%的人群合并有结直肠良性或恶性肿瘤，其中在1765例脾曲远端无肿瘤的患者中2.7%的近端结肠发现有进展期肿瘤（包括大腺瘤和癌），在128例结肠近端有进展期肿瘤的患者中，52%的患者并不合并脾曲远端肿瘤，这些肿瘤均不能通过纤维乙结肠镜检査获得阳性结果。

正是这一结果使得多个国家的医保覆盖了全结肠镜作为肠癌的筛査手段，而2000年的《新英格兰杂志〉也刊出编者按指出——真正的肠癌筛査需要到达全结肠。

目前有三个正在开展中的前瞻性大样本研究——北欧大肠癌筛査项目（NordlCC）、西班牙筛查项目（S0L0NPREV）和美国筛查项目（CONFIRM），比较了全结肠镜筛查方案的价值，这些结果预计最早在2021年才能最终得出结果。

表3列举了欧洲和美国大肠癌的筛查普查方案，可以作为对中国人群进行大肠癌筛查方案的参考，但是由于在国内由于全结肠镜检相对较国外更加方便，价格也相对较低，因此在国内更加适合开展联合全结肠镜检的结直肠癌筛査普査方案。

因此，目前在上海，我们选用了更加适合中国人群的结直肠癌筛查方案对上海社区一般危险度人群进行了筛查普查，其基本原则见图7。

从2008年10月开始，我们首先在10万人的社区筛査了10087人，其中有667人行肠镜并取活检，发现腺瘤（中低级别瘤变）243例（36.5%），进展期腺瘤（高级别瘤变）6例（0.9%），腺癌19例（2.8%）；在发现的腺癌中有13例为I期（68.4%），而同期上海市疾病控制中心报道的全上海肿瘤传报的I期结直肠癌发生率为11.8%，初步显示了该筛查方案的重要作用，但该方案对死亡率的改善仍然需要长期随访以证实。

总结

目前中国大肠癌的发病率正逐年上升，伴随着人口老龄化的发生，我们对大肠癌的防治形势亦日趋严峻。

随着人民生活水平的提高，大肠癌的流行病学亦呈现部分与西方发达国家相类似的特征，而欧美国家在大肠癌防治方面的经验可以作为研究适合中国大肠癌防治策略的重要参考。

预防大肠癌的发生，生活方式的改变具有重要作用，同时适龄人群重视结直肠癌的体检，积极参与筛査普査项目对发现癌前病变和早期癌症具有重要意义。