肽类药物给药释放及化学修饰的研发进展.docx

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肽类药物给药释放及化学修饰的研发进展

肽类药物给药、释放及化学修饰的研发进展

20医菊化工2oD74

肽类药物给药,释放及化学修饰的研发进展

何志斌

肽类药物是药用生物活性大分子物质.随着生物

技术的飞速发展,此类药物已成为生物技术新药的主

要品种,且越来越多的用于临床.

肽类药物有其自身的优点和缺点.其优点为:

肽

类药物多数源于内源性肽或其他天然肽,因此,其结

构清楚,作用机制明确;与多数一般有机小分子药物

相比,肽类药物具有活性高,用药剂量小,毒副作用

低,代谢终产物为氨基酸等突出特点;与蛋白类相比,

较小的肽几乎没有免疫原性;可化学合成,产品纯度

高,质量可控.其缺点为:

易降解,半衰期较短;生物利

用度差;大多不能口服,一般为注射剂;大规模合成,

分离纯化难度大;大肽具有免疫原性.

科研人员可以根据肽类药物的这些特点,进行结

构设计和化学修饰,充分发挥其优点,克服或避免其

缺点,针对相应的适应证,达到研发的预期目标.下面

就针对肽类药物的不足,介绍一下肽类药物的研发进

展情况.

1给药方式的研发情况

由于蛋白质和多肽类药物的生物半衰期短,膜渗

透性差,且易被胃肠道酶降解,故其常规给药途径是

静脉或肌肉注射,基本剂型是冻干粉注射剂,因常需

频繁注射,给患者身体,心理和经济都带来很大的负

担.因此需要开发新的给药方式.

1.1微乳在口服多肽类药物中的应用[】】

瑞士山道士（Sandoz）公司的环孢菌素A（CsA）微

乳制剂（Neora1）是第一个经美国FDA批准的口服多

肽产品,其疗效显着,并已经成为商品在全世界销售,

这就使人们对多肽类药物微乳口服制剂的应用前景

充满了希望.

微乳（ME）是指乳滴直径介于0.05~0.1m的乳

剂,是2种互不相溶的液体按一定比例,在表面活性

剂存在下形成各向同性,无色透明或半透明的分散体

系.微乳液分为3种类型,即水包油（o/w）型微乳液,

油包水（w/o）型微乳被和双连续型微乳.微乳一般由

4类物质构成:

油相,水相,乳化剂和助乳化剂.制备

时在油,乳化剂和助乳化剂确定之后,可以通过绘制

三元相图法找出合理的微乳区域从而确定它们的用

量.助乳化剂一般采用链长约为乳化剂链长一半的极

性有机物如丙二醇,甘油等.乳化剂的选择是W/O型

常用油水分配系数（HLB）值住4-7之间的非离子表

面活性剂,O/W型常用HLB值在8-18之间的表面

活性剂,且几种不同HLB值的乳化剂一起使用,所得

微乳的稳定性会比单用一种乳化剂好.最后是油相的

选择,Kawakami等发现高极性的油比较适合微乳的

制备.

微乳具有许多其它制剂无可比拟的优点.首先在

制备上,它是热力学稳定体系,制备时无需外界做功,

只要组分比例合适即可自发形成,一旦形成即保持稳

定.此外对不同脂溶性的药物还可以同时增溶,又有

过滤即可灭菌的便利之处.其次在生理学上,微乳可

以提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,促进

药物的胃肠道吸收,因此微乳可以提高药物的生物利

用度,并可达到缓释和靶向释药的目的.最后,也是最

重要的优点是微乳化过程不会显着改变多肽类药物

的生物活性.

1.1.1微乳能提高多肽类药物的生物利用度

（1）微乳能克服膜障

当前克服膜障的方法主要是加入吸收促进剂,以

提高多肽药物的渗透性,继而改善其在胃肠道中的吸

收率.但有些吸收促进剂的组分会改变黏膜表面完整

性,甚至会产生全身和局部副作用.通过修饰多肽分

子结构,如使多肽分子与聚合物或蛋白质等形成大分

子结合物,脂化多肽分子等方法可以提高多肽类药物

在胃肠道的吸收,但是却有可能降低多肽类药物的活

性.

微乳能克服膜障.Gao等将CsA制成O/W微乳,

7羊第期医药化工21

其中的表面活性剂和助表面活性剂起到助吸收作用,

从而增加了CsA对肠道的渗透能力.他们用自制微

乳商品胶囊剂,Sandimmun,商品微乳剂Neora1分别

喂饲小鼠后,发现自制CsA微乳的生物利用度

Sandimmun和Neoral相比分别增加了3.3和1.25倍.

Pdtschel经过大量试验和观察,提出了口服乳剂中多

肽吸收原理的假设.他认为多肽类药物在通过水层,

黏膜和上皮细胞后,经由两条途径进人循环系统,即

通过胸导管的淋巴途径（可以避免肝的首过效应）和

通过肠系膜门静脉途径（不能避免肝首过效应）.王召

等制备的W/O型胰岛素微乳,经狗十二指肠给药后

用L标记法测定狗上腔静脉（淋巴通道）和下腔静脉

（肝门静脉通道）中的胰岛素浓度,考察药物2种途径

的吸收情况.结果表明,从淋巴转运的药时曲线下总

面积（AUC）是从肝门静脉转运的1.69倍.

（2）微乳能克服酶障

当前克服酶障的方法首先是加人酶抑制剂,以减

少消化酶对多肽类药物的作用,从而提高药物的生物

利用度,但这方法适合在消化酶较少的肠段应用,例

如结肠腔内释放给药.其次是改变药物的剂型例如微

粒剂,脂质体等.它们都具有缓释功能并能减少酶对

多肽类药物的降解和提高药物稳定性.微粒剂需要高

分子物质作为骨架材料,然而生物组织相容性好又可

生物降解的载体种类有限,且这些载体的体内代谢动

力学也还需要进一步系统研究.脂质体在温度较高时

不稳定,与多肽药物的结合率也不高,其液态形式又

易于氧化和分解,到目前为止脂质体的应用并不广

泛.微乳因能将多肽药物包囊于乳滴内,从而保护药

物免受胃肠道酶的降解,故而也能克服酶障.

1.1.2微乳在多肽类药物中的应用前景

当前只有CsA一种微乳制剂（Neora1）得到临床

应用.CsA是一种强效的免疫抑制剂,主要用于减少

器官移植后的异体排斥作用.CsA的口服形式最早是

以橄榄油为油相的液体制剂和以玉米油为油相的改

良软胶囊（Sandimmun）,由于它的低水溶性,吸收比较

差,其口服生物利用度大约只有30%,并存明显的个

体差异（生物利用度为5%一9o%）,这就导致对更有效

制剂的迫切寻求,从而产生了CsA的微乳剂.CsA微

乳比CsA软胶囊有更连续和更可靠的吸收,以致减少

服用剂量也能达到冶疗效果,因此降低了CsA所引起

的毒性,也解决了CsA用药的个体差异问题.由于

CsA微乳的应用,移植肾脏2年患者存活率从原来的

小于6o%上升到现在的高于8O%.

综上所述,微乳剂之所以能提高多肽类药物的生

物利用度,主要因为它可以增加药物在胃肠道中的稳

定性,提高药物的黏膜渗透性,增强药物的溶解度并

促进药物经由淋巴通路进人体循环.此外微乳自身的

许多因素对生物利用度也有很大的影响,包括乳化剂

的类型等.因此我们在制备多肽类口服制剂时,可以

考虑从微乳本身以及药物的物理化学性质方面着手,

例如提高药物的溶解度以增加吸收量,加人中链甘油

三酸酯或中链脂肪酸可提高药物经由淋巴通路吸收,

加人混合表面活性剂还可提高微乳的稳定性等等.

微乳在提高多肽类药物的生物利用度力方面有

独到之处,CsA微乳剂的成功上市和显着疗效即为l

例,相信微乳剂对口服多肽类药物的应用将会有十分

广阔的前景.

1.2经眼给

眼部给药系统的发展在一定程度上也克服了频

繁注射给药的缺点,为多肽类药物的全身和局部用药

开辟了一条新途径.尽管其研究进展缓慢,亦存在很

多问题,但随着眼科学的发展,眼疾病病理和多肽类

药物研究的深人,很多多肽类药物的经眼给药正在由

研究进人应用阶段.临床可用于眼部给药的多肽见表

1.

表1临床有效可用于眼部给药的多肽

多肽用途

促甲状腺素释放激素

亮氨酸一脑啡肽

甲硫氨酸-脑啡肽

缩宫素

加压素

促黄体生成激素释放激素

肠血管作用激素

降钙素

高血糖素

促肾上腺皮质激素

13内啡肽

胰岛素

诊断甲状腺癌和甲状腺肿大

止痛

艾滋病

诱导子宫收缩,偏头痛

糖尿病引起的尿崩症

诱导排卵,促进怀孕

从13细胞释放胰岛素

高血钙和Paget症

低血糖危象

抗感染,抗过敏,减充血剂等

止痛

糖尿病

1.2.1经眼实现药物的全身吸收

随着新的吸收促进剂的研究和眼部药物传递系

统的发展,大分子多肽的眼部给药全身吸收不但可以

达到治疗浓度,还可以提高生物利用度和角膜滞留时

间等,这为用量小,不稳定的多肽类药物的全身给药

提供了一条新途径.肽类药物经眼给药研究最广泛的

22医药化工eooz.~月

是胰岛素.

（1）胰岛素

人们在多肽给药的研究中,已经确定了很多适用

于眼部给药的多肽.其中,胰岛素是研究最广泛的全

身给药多肽.早在1931年国外研究人员证实,胰岛素

滴眼可降低家兔的血糖.但在当时,对于人,由于经眼

不易给予足够剂量而达不到治疗目的.之后国内外许

多学者研究提高胰岛素滴眼剂生物利用度的方法,主

要是使用促吸收剂以增加胰岛素的经眼吸收,以及适

当增加滴眼剂的黏度来延长药物在眼内的停留时间,

从而增强药物的作用,使多肽药物经眼给药具备可行

性.

滴眼液:

国外研究人员曾配制了胰岛素滴眼液,

降糖时间持续了5小时,但是生物利用度很低.此后,

国外多位研究人员陆续进行了研究,发现促渗剂的使

用可以改善胰岛素的眼部生物利用度.有人考察了

B6j-78对于胰岛素眼部吸收的作用,发现随着促渗

剂量的增加（20-50微克）,胰岛素的降血糖作用越大

且持续时间越长.他们还制备了不含促渗剂的醋酸处

理过的胰岛素盐滴眼液,发现其降血糖效果和持续时

间都大大增加,而胰岛素用量则减少了一半.

脂质体:

国外研究人员将胰岛素包裹在脂质体

中,并以正电荷修饰以延长角膜前滞留,将家兔血糖

降低到65%-70%,持续5小时.

植入剂:

日本研究人员对植人剂进行了多方面的

研究:

有人总结出植人剂因能延长胰岛素的眼内滞留

时间,从而可提高其作用效果;还有人制备了一种眼

内植人剂,使胰岛素作用时间比普通滴眼剂延长了

1O倍多,而Brij一78的用量是以前研究者用量的1,

1O.

（2）RNA构成酶

国外研究人员以聚丙烯酸为载体的RNA构成酶

的眼内滞留时间延长了5-10倍,可以实现控释释

放.

1.2.2局部吸收治疗眼部疾病

（1）环孢素A

用于眼部疾病的多肽药物中,研究最多的是环孢

霉素A,眼局部应用可以治疗自身免疫性疾病,眼葡

萄膜炎,Bechets病,sj魅grens综合征,病毒性角

结膜炎和角膜移植,而且可以避免全身给药产生的副

作用.O.o5%的环孢素乳剂已被美FDA批准用于角膜

炎和干眼症.

纳米粒:

有人用壳聚糖为载体制备环孢素A眼用

纳米粒,药物的包封率为73%.在兔眼给药后48小

时,外眼组织（如角膜和结膜）中环孢素A仍可测得,

而且明显高于对照组（环孢素A溶液或混悬液）;而内

眼组织（如虹膜和房水）和血液中药物的浓度处在检

测限以上.环孢素A眼用纳米粒对提高外眼组织的治

疗效果将是十分有益的.有人对离体牛角膜研究表

明,环孢霉素A的聚异丁基丙烯酸树脂毫微球的角膜

吸收为5.8%,而普通的油性滴眼液仅为2.5%.

脂质体:

国外研究人员将环孢素A加人橄榄油,

脂质囊体以及胶原保护层中,证明脂质体有明显的优

越性.国内研究人员用薄膜一分散超声法制备了环孢

素A脂质体,在家兔眼中和橄榄油滴眼液相比,相对

生物利用度为308%,而达峰时间没有显着性差异.

纳米囊:

国外研究人员用聚8一己内酯包裹含环

孢素A的Miglio1840制备的纳米囊用于眼部给药,极

大地提高了载药率（约50%）和眼部生物利用度;他们

还比较了环孢素A毫微囊和油性溶液剂的有效性,发

现毫微囊剂型的角膜的药物浓度是对照组的5倍,并

持续了3天.还有研究人员开发了一种纳米囊凝胶系

统,将生物黏附性的聚丙烯酸和包裹环孢素A的纳米

囊聚合到一起.这种新的药物传递系统比聚合物凝

胶,纳米囊及油性载体对照组的角膜吸收速度要快.

水性滴眼剂:

尽管环孢素A是脂溶性的,但日本

研究人员用聚氧乙烯单硬脂酸酯作为增溶剂制备了

环孢素A的溶液.研究表明,角膜,结膜和泪腺中的环

孢素A的浓度要比w/o型乳剂大.

胶原保护层:

有研究表明,环孢素A的胶原保护

物对于橄榄油滴眼液有更好的角膜吸收.

前药:

国外研究人员制备的环孢素A前药的溶解

度达到2.6毫克/毫升,相当环孢素A0.2%（w/v）,达到

了治疗浓度.

植人剂:

国内研究人员将载药乙交酯一丙交酯一己

内酯共聚物植人玻璃体内用于治疗慢性眼葡萄膜炎,

1—3周玻璃体内环孢素A的浓度维持在102.2~45.5

纳克/毫升;4~10周内维持在491.0-575.2纳克/毫升,

第14周环孢素A的浓度为257.3纳克/毫升,而且几

乎没有毒性.

（2）硫酸软骨素和干扰素

用于眼局部病变的多肽类药物还有硫酸软骨素

和干扰素.国外研究人员等用硫酸软骨素联合妥布霉

素和环丙沙星治疗慢性角膜上皮损伤和溃疡性角膜

7羊第期医药化工23

炎,两周后治愈率分别为53.6%和17.6%,4周后分别

为81.0%和23.5%.

7名Bechets病患者的干扰素开放性临床试验

显示,其中6名患者的症状得到明显改善,慢性复发

的损害很小,另外一名患者则没有复发.两周后视网

膜不再浸润,4周后血管炎,黄斑水肿,前房和玻璃体

浸润得到完全缓解.国内研究人员研究了干扰素对人

眼Tenon囊成纤维细胞的增殖抑制作用,发现其48

小时半数有效抑制量为60.578毫克,升,不及抗代谢

药物的作用强.

（3）重组人表皮生长因子

国外研究人员以卡波姆凝胶为载体制备了表皮

生长因子（EGF）半固体药物传递系统,其眼内滞留时

间可以达到8小时,对角膜切除术导致的角膜损伤治

疗效果要显着优于安慰剂.另有研究人员考察了不同

浓度的重组人表皮生长因子（rhEGF）对损伤角膜的修

补作用,发现其治疗作用呈剂量依赖性,最佳治疗浓

度为5微克,毫升.国内研究人员也对rhEGF衍生物

滴眼剂进行了研究,证明了其用于干眼症等眼部疾病

是安全有效的.

（4）水蛭素

国内研究人员制备了不同处方的水蛭素滴眼液,

利用硼酸,二乙胺四乙酸（EDTA）和壳聚糖作为促渗

剂,发现其在12个月内保持稳定.

血管抑素国内研究发现,血管抑素对于眼内新生

血管有很好的抑制作用,因此对于视网膜病变等新生

血管引起的眼部疾病有较好的治疗效果.该多肽用于

眼内新生血管的治疗只处于开始阶段,剂型,用量等

问题还待进一步研究.

（5）万古霉素

微球:

国外研究结果证明,聚乳酸一聚羟乙酸

<PLGA）微球作为万古霉素眼局部应用的载体,包封

率为84.2%一99.5%,粒径为11微米,与水溶液相比药

时曲线下面积（AUC）提高了两倍,羟丙甲纤维素的加

入并没有提高眼部的生物利用度.

脂质体:

国外研究人员将万古霉素包封于脂质体

中,和水溶液相比,2天和3天后生物学评价有显着

性差异.HPLC分析表明,万古霉素脂质体的半衰期比

水溶液要长,而且证明万古霉素对角膜没有毒性.

软膏剂:

国外有研究人员考察了1%的盐酸万古

霉素眼用软膏剂的兔眼内动力学,发现在枯草芽孢杆

菌感染的兔眼外组织和房水中可以达到有效的治疗

浓度.

植入剂:

Alza公司上市了一种乙烯一醋酸乙烯共

聚物的载万古霉素植入剂来实现药物的控释,可以在

下眼险持续释放一周.

滴眼液:

国外研究人员考察了连续给药3.3%的

万古霉素滴眼液的角膜基质浓度,发现角膜内药物浓

度显着高于MIC90,因此可以有效治疗角膜感染.

（6）利尿排钠激素

国内研究人员在兔玻璃体内注射心房利尿排钠

激素后眼内压明显下降,其效果持续数小时至数日,

其他利尿排钠激素也有相似的效果,且结膜下和前房

的注射给药也能达到降低眼内压的结果.

对于眼局部作用的多肽类药物,脂溶性的运用合

适的运输载体才能达到希望的治疗效果;水溶性的虽

然可以制成合适的水性滴眼液,但是仍然无法克服多

肽水溶液不稳定和眼内滞留时间短,需频繁给药的缺

点,因此,进一步研究合适的运输载体和药物释放系

统用于水溶性多肽药物的眼部给药是非常必要的.

2药物释放系统研发进展翻

肽类药物可用于治疗多种疾病,然而,其中许多

用途因体内生物利用度低和给药途径而受阻.随着药

物释放系统的研究,给蛋白质,多肽类药物的发展带

来了革命性的变化,展现出广阔的应用前景.除此之

外,近年来针对蛋白质,多肽类药物传递释放体系的

各种研究急剧增多.如何将这些生物物质有效地送达

人体相应病灶部位,是目前多肽及蛋白质研究的重要

方向.

高分子药物智能控释系统是指以智能高分子材

料作为药物释放的载体,具有传感,处理及执行的功

能,对外界刺激可感知,并根据自反馈作出响应,控制

药物脉冲释放,从而达到药物控释智能化的目的.高

分子水凝胶是由具有三维交联网络结构的高聚物和

作为溶胀剂的水组成的,水凝胶具有随周围环境而变

化的功能.凝胶体积通过感知温度,pH,盐浓度,光强

度,压力变化并实现环境回应的分别称温敏,酸敏,盐

敏,光敏,压敏水凝胶.此外还有生化回应水凝胶,形

状记忆水凝胶,电场回应水凝胶,红外激光回应水凝

胶.高分子水凝胶的这些特性对药物的智能控制释放

有重要意义.由于多肽及蛋白质类生物大分子药物的

特点,因而不宜采用直接口服,皮下注射和滴注等一

24医药化工.年月

般给药途径,而求助于高分子水凝胶与生物大分子的

智能控释系统.即高分子水凝胶通过对体内微环境的

变化作出理性响应以控制药物的释放.

2.1单一响应性智能释放系统

2.1.1温敏性智能释放系统

温敏性高分子水凝胶通常由N一取代的丙烯酰胺

（AAm）和甲基丙烯酰胺（MAAm）或相类似的单体合

成.温敏性高聚物凝胶能响应温度变化而发生体积溶

胀或收缩,是因为这类凝胶大分子链的构象能响应温

度刺激而变化.低温时凝胶因氢键及水合在水中溶

胀;当升至一定温度时,因氢键被破坏,凝胶发生急剧

的脱水作用.疏水性基团相互吸引使大分子链收缩而

呈现出体积不连续变化的突变现象称之为高分子凝

胶的体积相转变.体积不连续变化时的温度称为相变

温度,称为高分子水凝胶的低临界溶液温度（LCST）.

将此种高分子聚合物作为药物释放的载体材料,则可

对环境温度的改变作出应答,从而可进行药物的智能

控制释放.

Hsiue等研究了热敏性聚异丙基丙烯酰胺

（PNIPAAm）作为抗青光眼药物的载体材料,用于青光

眼病治疗的智能控释系统.Chu等研究了热敏性

PNIPAAm及其共聚物,作为核一壳微胶囊膜孔的热敏

性开关.将PNIPAAm或PNIPAAm和苯并一18一冠-6-

丙烯酰胺（BCAm）接枝于微胶囊的膜孔内,由环境温

度的高低（高于LCST或低于LCST）来控制微胶囊内

药物的释放.

2.1.2酸敏性智能控释系统

这类水凝胶的溶胀或去溶胀是随pH值的变化

而发生变化的.一般来说,具有pH响应性的水凝胶

都是通过交联而形成大分子网络,网络中含有酸性

（碱性）基团,随着介质pH值,离子强度的改变,这些

基团发生电离,导致网络内大分子链段间氢键的解

离,引起不连续的溶胀体积变化.高分子水凝胶作为

药物载体时,由于被包裹药物的扩散受水凝胶溶胀所

控制,当外界环境的pH值发生变化时,药物扩散受

外界的刺激作出相应的变化.pH敏感水凝胶药物释

放系统特别适合于1:

3服给药,即利用胃肠道pH值的

差异,控制药物在特定部位释放.为防止多肽及蛋白

质药物在胃中失去活性,将药物包裹在有弱酸性基团

的聚合物水凝胶中,在胃中的酸性条件下,水凝胶形

成氢键处于收缩状态,封闭在水凝胶内的多肽,蛋白

类药物扩散不出,而不能与胃酸接触,到达肠道后,环

境由酸性变为弱碱性,氢键破裂,水凝胶吸水溶胀,药

物就通过溶胀扩散而释放出来.

Horbett等报道了一种高分子凝胶智能控释体

系.葡萄糖氧化酶和胰岛素首先被包埋在碱性化合物

N,N一二甲乙醇胺甲基丙烯酸酯和2一甲基丙烯酸一

2一羟乙酯（HEMA）共聚得到的凝胶膜中,葡萄糖扩散

到凝胶中与葡萄糖氧化酶发生反应生成葡萄糖酸.酸

使凝胶中的碱性功能团（如一NH2）质子化而带正电荷,

因静电排斥而使凝胶溶胀增加了膜的渗透性,因此胰

岛素可以扩散出来.当不存在葡萄糖时,水凝胶则处

于不溶胀,不渗透状态,胰岛素就扩散不出来.

Madeline等对鲑鱼降血钙素（sCT）口服释放的pH敏

感凝胶进行了体外释放研究,他们合成的凝胶为聚甲

基丙烯酸接枝聚乙二醇【P（MAA-g-EG）】,由此研究了

P（MAA—g-EG）一sCT的pH敏感智能控释系统.

pH敏感水凝胶还能保护药物不被破坏,并可使

药物控制释放.在聚N,N一二甲基丙烯酸羟乙酯与岩

藻糖胺中加入偶氮芳香交联剂,制备含有5一氨基水

杨酸的pH敏感凝胶,避免了药物在胃及小肠中受到

破坏.当共聚物被结肠细菌降解后,5一氨基水杨酸才

被释放出来.

2.1.3电场敏感性智能控释系统

1982年,Tanaka发现部分水解的聚丙烯酰胺凝

胶浸入水一丙酮溶液中,在接触电场下,凝胶呈现非连

续的体积变化,当撤除电场后,凝胶可恢复至初始状

态,从而促进了电场驱动的高分子凝胶的研究进展.

电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关,自动地

控制药物释放的通断.载胰岛素的PMMA凝胶对胰

岛素的释放受电场开一关的控制,具有通断特性,这种

凝胶可作为一种不带活动部件的可植入的胰岛素泵

的基础.won合成了2一丙烯酰胺-2-1~基丙磺酸与甲

基丙烯酸正丁酯共聚物凝胶,包载带正电荷的依酚氯

铵.当外加电场后,带正电荷的溶质与阳极水解产生

的水合离子交换释药,实现完全的开一关控制作用.用

聚乙烯唑啉与聚甲基丙烯酸制成胰岛素的骨架型给

药系统,在生理盐水中通电后,近阴极处溶液pH值

增加,骨架向阴极处释放胰岛素,其释放速度近于恒

定.

2.2双重响应性智能释放系统

2.2.1温度,pH值敏感性智能释放系统

此类高分子水凝胶是由pH敏感性聚合物和温

敏性聚合物通过接枝聚合,嵌段共聚或用互穿网络而

砗第期医菊化工25

合成的,都具有温度,pH值双重敏感性.其中各聚合

物链段都具有各自不同的刺激一响应性.

刘锋等合成的含不同羧基量的两个系列的pH

敏感及温度敏感水凝胶聚（N一异丙基丙烯酰胺一CO一

丙烯酸）（NA）及含聚二甲基硅氧烷的聚（N一异丙基丙

烯酰胺-CO-丙烯酸）（NSA）在37℃和Ph=1.4条件下

（胃的pH）不溶胀,处于收缩状态,从而抑制其体系内

分子向外扩散;而在37℃和pH=7.4条件下（肠的

pH）处于溶胀状态,使体系内的分子可以自由向外扩

散.因此,在酸性条件下起到保护蛋白质分子的作用;

而在碱性条件下,又可以将蛋白质分子释放出来,以

达到治疗的目的.复配消化药木瓜蛋白酶在4'E,

pH=7.4条件下最稳定,而在37℃或4℃,pH=1.4条件

下木瓜酶都不稳定,在37℃,pH=7.4时木瓜酶慢慢失

活.将木瓜酶吸附在水凝胶中,并置于酸性介质中,再

进行干燥处理后,则由于氢键等作用及聚二甲基硅氧

烷的疏水功能,可起到保护酶的作用;在37℃,pH=7.4

的磷酸盐缓冲液中,两种水凝胶开始释放酶时,都有

个快速释放的过程,随后逐渐放慢,使吸附在水凝胶

中的木瓜酶随生物体内环境变化自行完成药物的控

制释放.

2.2.2光,热敏感性智能释放系统

以含少量无色三苯基甲烷氢氧化物或无色氰化

物与无色二（N,N一二甲基酰替苯胺）-4一乙烯基苯基

甲烷