欧洲抗风湿病联盟关于银屑病关节炎药物治疗推荐意见解读全文.docx

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欧洲抗风湿病联盟关于银屑病关节炎药物治疗推荐意见解读全文

2019年欧洲抗风湿病联盟关于银屑病关节炎药物治疗推荐意见解读（全文）

银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的异质性疾病，可累及从外周关节到中轴关节的肌肉骨骼系统以及非肌肉骨骼系统，如肠炎、葡萄膜炎等。

病情易迁延反复，可致关节畸形和功能障碍。

此外，病情活动的PsA患者可出现心血管疾病、代谢综合征、抑郁症等合并症。

近十年来，越来越多的改善病情抗风湿药（DMARDs）用于PsA治疗。

除传统合成DMARDs外，还包括针对一些细胞因子的生物DMARDs以及靶向合成的小分子DMARDs，如磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂、JAK抑制剂等。

新药的问世对PsA的治疗产生了重大影响。

虽然至目前为止，不同药物间的头对头比较的临床试验还较少，但这一领域的快速发展也对既往指南的更新提出了迫切要求。

因此，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2015年PsA药物治疗推荐意见（以下简称2015版推荐意见）基础上，结合本领域的新进展更新了推荐意见（以下简称2019版推荐意见）。

现对2019版推荐意见进行解读，以帮助临床医师更好地管理PsA患者，改善患者预后。

一、定义更新

2019版推荐意见采用“非肌肉骨骼表现”这一术语取代了“关节外表现”，用以指代皮肤病变、葡萄膜炎和炎症性肠病等。

同时强调了对PsA合并症如代谢综合征、心血管疾病、抑郁症的管理。

二、PsA分型

2019版推荐意见将PsA分为多关节炎型、单/寡关节炎型、中轴关节炎型、附着点炎型四种临床表型，药物治疗建议针对此四型进行分述。

三、特定皮肤受累定义

2019版推荐意见针对不同类型PsA合并特定皮肤受累提出相应的治疗建议，其中特定皮肤受累定义为：

广泛皮肤受累（体表面积积分>10%），或虽病变范围局限但显著影响生活质量的重要部位皮肤受累（如面部、手、足、生殖器）。

四、总体原则

2019版推荐意见共提出6条总体原则（表1），除E为新增及F在原基础上进行修订外，其余同2015版推荐意见。

基于PsA的临床表现差异大，异质性强，2019版推荐意见特别强调根据不同的肌肉骨骼表现给予个体化治疗，同时强调要重视非肌肉骨骼表现及合并症的管理。

表1 2019年欧洲抗风湿病联盟关于PsA药物治疗推荐意见总体原则 

总体原则

共识度

（分，x¯±sx¯±s）

A

PsA是一种异质性、可发展至重症的疾病，可能需要多学科治疗

9.9±0.4

B

PsA治疗应以最佳医疗护理为目标，必须建立在患者与风湿科医生之间就疗效、安全性和成本共同决策的基础上

9.8±0.5

C

风湿科医生是主要治疗PsA患者肌肉骨骼症状的专科医生；若有明显的皮肤受累，需风湿科医生与皮肤科医生合作进行诊断和治疗

9.8±0.7

D

治疗PsA的主要目标是通过控制症状、预防结构损伤，从而恢复患者关节正常功能和社会活动，最大限度地提高健康相关生活质量。

消除炎症是实现这些目标的重要组成部分

9.9±0.4

E

在管理PsA患者时，应考虑到每一种肌肉骨骼表现，并做出相应的治疗决策

9.9±0.3

F

在管理PsA患者时，应考虑到非肌肉骨骼表现（皮肤、眼睛和胃肠道）；同时亦应考虑到合并症，如代谢综合征、心血管疾病或抑郁症

9.8±0.6

注：

PsA为银屑病关节炎；共识度为专业组成员平均同意水平，按0~10分计算，0分为完全不同意，10分为完全同意

五、治疗建议

2019版推荐意见包括12条具体推荐意见（表2）及PsA的管理流程图（图1），归纳起来，主要涵盖三方面内容：

达标治疗、不同类型PsA的药物治疗及药物减量。

表2 2019年欧洲抗风湿病联盟关于PsA药物治疗推荐意见 

推荐意见

证据

级别

推荐

等级

共识度

（分，x¯±sx¯±s）

1

治疗目标应是通过定期的疾病活动度评估及适当的治疗方案调整，达到PsA疾病缓解或低疾病活动度

1b

A

9.4±1.0

2

非甾体抗炎药可用于缓解PsA患者肌肉骨骼症状和体征

1b

A

9.6±0.8

3

局部注射糖皮质激素应考虑作为PsA的辅助治疗；全身性糖皮质激素可按最小有效剂量谨慎使用

3b，4

C

9.5±1.1

4

对多关节炎型PsA患者，应迅速启动传统合成DMARDs治疗，特定皮肤受累者应首选甲氨蝶呤

1b，5

B

9.5±0.8

5

对单关节炎或寡关节炎型PsA患者，特别是有结构损伤、红细胞沉降率/C反应蛋白高、指（趾）炎或指甲受累等不良预后因素的患者，应考虑使用传统合成DMARDs

4

C

9.3±1.0

6

对外周关节炎PsA患者，对至少一种传统合成DMARDs反应不佳的患者，应开始使用生物DMARDs治疗；当有特定皮肤受累时，可首选IL-17抑制剂或IL-12/23抑制剂

1b

B

9.4±1.1

7

对外周关节炎PsA患者，对至少一种传统合成DMARDs和至少一种生物DMARDs反应不佳，或生物DMARDs不适用时，可考虑使用JAK抑制剂

1b

B

9.2±1.3

8

对病情较轻，且对至少一种传统合成DMARDs反应不佳的PsA患者，如果生物DMARDs和JAK抑制剂均不适用，可考虑使用PDE4抑制剂

5，1b

B

8.5±1.9

9

对非甾体抗炎药或局部糖皮质激素注射反应不佳且有明确诊断附着点炎的PsA患者，应考虑使用生物DMARDs治疗

1b

B

9.3±0.9

10

对以中轴病变为主的PsA患者，病情活动且对非甾体抗炎药反应不佳时，应考虑使用生物DMARDs治疗，根据目前的临床实践优先选择TNF抑制剂；当有特定皮肤受累时，可首选IL-17抑制剂

1b

B

9.7±0.6

11

对生物DMARDs反应不佳或不耐受的患者，应考虑换用另一种生物DMARDs或靶向合成的小分子DMARDs，包括换用同一类型的其他药物

1b，4

C

9.5±1.2

12

对持续缓解的PsA患者，可考虑谨慎减少DMARDs用量

4

C

9.5±0.9

注：

PsA为银屑病关节炎； DMARDs为改善病情抗风湿药；IL为白细胞介素；PDE4为磷酸二酯酶4；TNF为肿瘤坏死因子；共识度为专业组成员平均同意水平，按0~10分计算，0分为完全不同意，10分为完全同意

1为中轴病变无糖皮质激素治疗；2为与达标治疗推荐相一致的治疗目标是疾病缓解或低疾病活动度（尤其是长病程）;3为在有特定皮肤受累时为首选，但合并炎症性肠病或葡萄膜炎时，则首选抗TNF抗体；4为改善指疾病活动度至少减少50%；5为与甲氨蝶呤联合应用；6为持续缓解时考虑谨慎减量；7为包括阿巴西普；8为有关各个项目的定义，请参阅文本。

第一阶段建议1、2、3、4、5；第二阶段建议1、3、4、5、12;第三阶段建议6、8、9、10、12；第四阶段建议7、11、12；DMARDs为改善病情抗风湿药；IL为白细胞介素;JAK为Janus激酶;PDE4为磷酸二酯酶4;TNF为肿瘤坏死因子

▲图1 银屑病关节炎（PsA）非局部药物治疗流程图

（一）达标治疗

虽然达标治疗在PsA的管理中并未形成国际共识，且“PsA的缓解”这一概念很难定义，但2019版推荐意见中仍再次肯定了PsA达标治疗的意义［3］，并保留了缓解这一治疗目标，认为缓解即意味着炎症的消除，同时将低疾病活动度作为替代治疗目标。

但关于治疗目标，2015版推荐意见认为最小疾病活动度（minimaldiseaseactivity，MDA）可作为治疗目标之一，而2019版推荐意见中认为最小疾病活动度实际上是一种低疾病活动状态而不宜作为目标，因此在2019版推荐意见的治疗目标中删除了“最小疾病活动度”这一目标。

（二）不同类型PsA的药物治疗

1.多关节炎型PsA（受累关节数>4个）：

对于外周关节炎，2019版推荐意见根据关节受累数目进行了分述，受累数目>4个定义为多关节炎型PsA，并指出，对多关节炎型应早期尽快开始传统合成DMARDs治疗，其可作为一线用药，也可作为非甾体抗炎药（NSAIDs）联合或不联合局部注射糖皮质激素治疗未达标者的二线用药。

在多种传统合成DMARDs中，甲氨蝶呤为首选用药，尤其在具有特定皮肤受累患者中，可优先选择甲氨蝶呤。

2019版推荐意见推荐甲氨蝶呤每周25mg为最佳治疗剂量，同时补充叶酸。

当然，我国患者多难以耐受甲氨蝶呤每周25mg，建议综合考量，个体化应用。

如果一种传统合成DMARDs治疗未达标，而患者为低疾病活动度或无预后不良因素，可考虑尝试应用另一种传统合成DMARDs，否则需尽快开始生物DMARDs治疗。

2019版推荐意见指出，不同的生物DMARDs对PsA的外周关节炎而言处于同等治疗地位，不再有选择顺序的推荐。

但是选择生物DMARDs的种类与不同的疾病临床特征有关。

如，针对具有特定皮肤受累的该类患者，建议优先选择白细胞介素（IL）-12/23抑制剂或IL-17A抑制剂。

另外，若生物DMARDs疗效不佳或不耐受，可口服靶向小分子药物JAK抑制剂作为替代治疗策略。

对病情较轻的PsA患者，至少一种传统合成DMARDs治疗失败且不合适使用生物DMARDs和JAK抑制剂时，可选择PDE4抑制剂如阿普斯特。

鉴于阿普斯特的临床研究较少，且尚缺乏该药可改善患者放射学进展的证据，故其目前仅被推荐用于病情较轻的PsA患者。

此建议的共识度低于其他建议，不同专家意见存在分歧。

2.单/寡关节炎型PsA：

2019版推荐意见提出，若临床上发现具有结构损伤、高红细胞沉降率/C反应蛋白、指（趾）炎以及指甲受累等不良预后因素的单/寡关节炎型PsA患者，应考虑传统合成DMARDs治疗。

但由于缺乏关于传统合成DMARDs治疗单/寡关节炎型PsA的有力数据，本条建议证据级别较低，主要基于专家推荐。

在单/寡关节炎型PsA患者中，对传统合成DMARDs治疗未达标者，其后续治疗方案也应遵循多关节炎型PsA的关于生物DMARDs、JAK抑制剂、PDE4抑制剂的应用原则。

3.以中轴病变为主的PsA：

此类患者若NSAIDs治疗有效，则NSAIDs治疗时间可从4周延长至12周；若治疗不达标，则应开始启动生物DMARDs治疗。

虽然目前的研究证明了司库奇尤单抗对此类PsA有效，但基于IL-17A抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎和中轴型PsA疗效与安全性的数据有限，仍将肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂作为此类PsA的一线生物DMARDs，其也为该类PsA合并炎症性肠病或葡萄膜炎时的首选生物DMARDs。

但对此类PsA患者同时具有特定皮肤受累时，从疗效考虑，IL-17A抑制剂优于TNF抑制剂。

IL-12/23抑制剂对中轴型脊柱关节炎治疗无效。

而阿巴西普虽然被批准用于PsA的治疗，但对中轴型PsA疗效较差。

基于此，以中轴病变为主的PsA不建议使用IL-12/23抑制剂和阿巴西普治疗。

4.以附着点炎为主的PsA：

2019版推荐意见指出，首先应明确附着点炎的诊断，其可通过体检来诊断，超声和核磁共振成像也可提供证据，有助于进行鉴别诊断，以除外其他原因导致的附着点压痛，从而避免过度治疗。

针对以附着点炎为主的PsA，NSAIDs联合或不联合局部注射糖皮质激素为一线治疗。

当NSAIDs治疗4周时病情改善，则可将NSAIDs治疗延长至12周；若治疗未达标，可直接加用生物DMARDs。

2019版推荐意见认为，所有生物DMARDs对附着点炎的疗效相似，因此不再对TNF抑制剂行优先推荐。

另外，目前尚无头对头的临床试验证明同种作用机制内换用生物DMARDs与更换为另一种作用机制的生物DMARDs之间的优劣，2019版推荐意见仍建议一种生物DMARDs治疗失败可考虑换用相同或不同作用机制的生物DMARDs或靶向合成的小分子DMARDs，尤其是JAK抑制剂。

但若再次治疗失败则建议更换其他作用机制的生物DMARDs或靶向合成的小分子DMARDs。

该原则对上述四种类型的PsA均适用。

（三）药物减量

虽然尚缺乏可靠的临床研究证据表明对持续缓解的PsA患者减药的效益，且少数研究结果显示逐渐进行药物减量有一定的复发风险，但从长远角度看，药物减量有利于减少治疗相关风险、满足患者的愿望与要求，并降低治疗成本。

基于此2019版推荐意见提出，在实现至少6个月的完全缓解后，可通过药物减量或延长给药间隔来确定药物的最小有效剂量维持缓解。

总之，2019版推荐意见涵盖内容广泛，既更新了原有药物有效性和安全性的信息，又增加了如IL-17A抑制剂和IL-12/23抑制剂以及JAK抑制剂、PDE4抑制剂等新型药物的信息，也更多地关注了预后分析，并对临床不同表型的治疗进行了分别阐述，给予了不同的治疗策略推荐。

但是，2019版推荐意见仍涉及较多尚待解决的临床问题。

部分建议存在推荐等级高但证据不足的情况，有待于更多临床研究加以证实。

随着PsA研究的深入，更多的临床问题有望在未来得到逐一解答。