养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的临床观察.docx

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养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的临床观察

养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的临床观察

北京医院王新德教授执笔

王新德

，匡培根2，罗胜

，贾建平3，杨志杰4，周宝玉5，余华峰6，常蜀英7，马维雅8

（1北京医院神经科，北京100730；解放军301医院神经科；宣武医院神经科；北京大学第三临床医院神经科；中日友好医院神经科；同仁医院神经科；空军总医院神经科；武警总医院神经科）

（摘要）目的研究养血清脑颗粒（主要成分为当归、川芎、白芍、细辛等）治疗紧张型头痛的疗效及其不良反应。

方法112例紧张型头痛患者，年龄16—68岁，平均年龄为36.65±10.19，进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。

结果1、用药前后进行了治疗组和安慰组在不同时期发作次数（次）和持续时间（小时）的观察，发现10-天时发作次数在治疗组和安慰组分别为1.71±2.03和2.82±3.16，Z=2.02，P=0.04，持续时间分别为11.45±23.46和24.80±36.14,Z=3.57,P<0.001,20-天时两组的发作次数分别为0.91±1.67和2.45±3.24,Z=2.35,P=0.02,持续时间分别为5.79±18.52和21.91±46.65,Z=3.12，P=0.002。

2、治疗组中头痛消失时间随每次发作而明显缩短，而安慰剂组不明显（P<0.01-0.03）3、治疗组的显效率为30.9%,而安慰剂组仅5.6%（P<0.001）。

4、治疗组和安慰剂组的不良事件分别为3例（5.45%）和2例（3.64%）。

结论养血清脑颗粒对紧张性头痛有较明显的疗效，可减少头痛的发作次数、发作持续时间和缩短头痛消失时间，是一种治疗紧张型头痛有效药物。

（关键词）头痛，血管型；养血清脑颗粒，治疗应用

AclinicaltrialofYangxueqingnaokeliintreatmentoftensiontypeheadche.WangXinde,etal.DepartmentofNeurology,BeijingHospital,Beijing,100730,China

[Abstract]ObjectsToinvestigatethetherapeuticefficacyandside-effectsofYangxueqingnaokeli（itsmaincompositionisChineseangelica,ligusticumwallichii,Paconialactiflora,Asarumsieboldii,etc）inpatientswithtensionheadache.MethodsOnehundredandelevenpatientwithtensionheadachewithanavergeageof36.65±10.19years,rangingfrom18-68wereinvestigatedbymenthodofmulticenter,double-blind,randomized,controlledandperspectivestudy.Results1.Theresultsofobservationonnumberandduration（hours）ofattackofheadacheatdifferentperiodsintherapeuticandplacebogroupwereshownasfollows:

at10-daysthenumberofattackswere1.71±2.03and2.82±3.16，respectively,Z=2.02，P=0.04，thedurationofheadechewas11.45±23.46and24.80±36.14,respectively.Z=3.57,P<0.001,At20-daysthenumberofattackswas0.91±1.67and2.45±3.24,respectivelyZ=2.35,P=0.02,durationofeachattackswas5.79±18.52and31.91±46.66,respectively,Z=3.12，P<0.01-0.03.3.Remarkableefficacyrateintherapeuticandplacebogroupwas30.9%and5.6%,respectively,Z=6.32P<0.001。

4.Theside-eventsoccurredin3patientsoftherapeuticgroup（5.45%）andin2patientsofplacebogroup（3.64%）.5.Therewerenonoticeablechangesinbloodandurineroutineexaminationandbloodchemistry.ConclusionsYangxueqingnaokelihasdefinitetherapeuticeffectintreamentoftensiontypeheadache.Itcoulddecreasethenumberanddurationofheadacheattackandalsocouldshortentheheadachevanishingtime.Yangxueqingnaokeliisaneffectivedrugfortherapyofpatientswithtensiontypeheadche.

[Keywords]Headache,vascular;Yangxueqingnaokeli,therapeuticuse.

养血清脑颗粒是由天津天士力制药股份有限公司生产的国家三类新药，批准文号：

（96）卫药准字Z—84号，主要成分为当归、川芎、白芍、细辛等,具有明显的滋阴补血、平肝潜阳、活血通络、解除头晕、制止头痛的作用。

2000年7月至2000年10月由卫生部北京医院、解放军总医院，宣武医院、中日友好医院、北京大学第三医院、同仁医院、空军总医院、武警总医院等8所医院神经科进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照，观察了56对紧张型头痛的疗效及其不良反应。

双盲随机表由北京大学第一医院医学统计室设计和控制，并进行终末揭盲和统计。

资料和方法

一、一般资料

性别：

112例中男性48例，女性62例（2例脱落，皆男性），年龄18—68岁，平均年龄为36.65±10.19。

二、入组标准

1、患者志愿参加，在知情同意书签字。

2、有10次以上的发作。

3、每次疼痛持续30分钟到7天。

4、具有下列之中两个特征：

（1）压紧或扎紧感；

（2）轻到中度头痛；

（3）双侧性；

（4）上下楼或适度活动不加重。

5、具有下列特点：

（1）不伴恶心、呕吐；

（2）不伴畏光、畏声，但偶伴其中一种。

（3）经常头痛发作，影响工作学习。

如果任何一项是“否”，患者不合格。

三、排除标准

1、其他疾病引起头痛

2、调查者认为患者有急性或难以控制疾病、严重心、肝、肾功能

异常。

3、孕妇

4、低血压患者

5、过敏体质和/或药物过敏史

6、患者3个月内参加了其他药物实验

四、药品和给药方法

1、养血清脑颗粒，4.0克/包，制成8粒胶囊。

安慰剂制成同样外包装、同样质地的胶囊。

由天津天士力制药股份有限公司提供。

2、入组时开始服用3次/天，8粒/次。

连续30天给药或遵医嘱。

五、研究期间合并给药

尽可能不用其他治疗药物，如镇痛剂、镇静剂、钙离子拮抗剂、麦角胺制剂等；疼痛严重时，允许加用其他急性治疗药物，将所服用药物的名称、剂量、服用时间、疗效详细记录。

六、疗效评定指标

1、疼痛程度分级法

0级：

不痛。

轻度：

头痛，不影响工作及日常生活。

中度：

头痛，影响工作及日常生活。

重度：

头痛，影响工作及日常生活，并须卧床休息。

2、量表测定法

数字分级法（NRS）：

0—10的数字代表不同程度的疼

痛，0为无痛，10为最剧烈的疼痛，让患者自己圈出一个

最能代表疼痛的数字。

012345678910

无痛最剧烈疼痛

1---3为轻度，4---6为中度，7---10为重度。

七、双盲随机设定

1、采用随机排列区组法产生随机表。

2、根据随机表进行双盲随机平行对照设计方案进行临床验证。

八、统计方法

1、应用SPSS软件进行统计分析

2、根据资料性质、特点分别用T检验（T-TEST）、秩和检验（RANK-TEST）、卡方检验（X2-TEST）及精确概率法（EXACT-TEST）。

结果

一、临床验证完成情况

随机分组养血清脑颗粒观察治疗组和安慰剂组各56例，完成实验各55例，中断实验各1例，在安全性分析中安慰组因临床效果差而中断治疗1例（见表1）。

表1临床验证完成情况（紧张型头痛）

治疗组安慰剂组

例数%例数%合计

随机分组5650.005650.00112

完成实验5598.215598.21110

中断实验11.7911.792

安全性分析5598.215496.43109（临床效

果差而中断治疗1例）

二、一般资料：

受试患者治疗组和安慰剂组12项一般资料的比较中，仅其中3项（性别、吸烟史和合并用药）有差异，合并用药以安慰剂组为多见，占27.3%，见表2

（1），2

（2）。

表2（１）受试者一般资料

治疗组（n＝55）　　　安慰剂组（n＝55）

例数　　　％　　　　例数　　　　％X²p

性别男1832.733054.555.320.02

女3767.272545.46

职业伏案2647.273258.181.310.25

活动2952.732341.82

　　　文盲11.8200/0.62*

文化　小学11.8223.64

程度　中学2138.182545.45

　　　大学3258.182850.91

家族史　有916.3659.091.310.25

　　　　无4683.645090.91

外伤史　有23.6423.640.001.00

　　　　无5396.365396.36

用药史　有4072.733258.182.570.11

　　　　无1527.272341.8

●精确概率法。

表２（２）　受试者一般资料

治疗组（n＝55）　　安慰剂组（n＝55）

例数　　　％　　　　例数　　　　％x²p

颅周肌　　伴3665.453767.270.040.84

肉压痛　　不伴1934.551832.73

发病　　　发作性3461.824276.362.720.10

性质　　　慢性2138.181323.64

（女）月经有2875.682083.33/1.00*

加重期　无924.324**16.67

吸烟史　　有916.362240.007.590.006

　　　　　无4683.643360.00

过敏史　　有0000//

　　　　　无55100.0055100.00

合并用药　有35.451527.279.570.002

　　　　　无5294.554072.73

*精确概率法。

**治疗组中女性37例，安慰剂组中女性25例，安慰剂组中1例女性头痛与月经关系不明。

三、治疗前受试者头痛的表现观察项目：

为头痛部位、性质、程度、体力活动加重、伴随症状和发作诱因，统计显示治疗组和安慰剂组皆无差异。

见表3

（1）、3

（2）、3（3）。

表３（１）　治疗前受试者头痛表现

治疗组（n=55）安慰剂组（n=55）

例数％例数％x²p

　　　一侧59.0959.090.190.98

头痛　　两侧2850.912647.27

部位　　全头痛1730.911832.73

两项及59.09610.91

两项以上

刺痛0011.82/0.23*

头痛跳痛23.6400

性质压紧样243.642341.82

束带样59.091120.00

其它11.8200

两项及2341.822036.36

两项以上

体力活是916.361221.820.530.47

动加重否4683.644378.18

头痛轻59.09814.551.370.50

程度中4683.644581.82

重47.2723.64

●精确概率法。

表3

（2）治疗前受试者头痛表现

治疗组（n=55）安慰剂组（n=55）

例数%例数%x²p

无4174.554480.00/0.78*

畏光35.4523.64

伴随畏声23.6423.64

症状恶心712.73712.73

呕吐0000

两项及23.6400

两项以上

无35.4500/0.20*

紧张3461.823767.27

发作食物0000

诱因月经0011.82

气候23.6400

其它35.45610.91

两项及1323.641120.00

两项以上

*精确概率法。

表3（3）治疗前受试者头痛表现

治疗组（n=55）安慰剂组（n=55）

XsminmaxxsminmaxZp*

上月发作频率（次）12.609.221328.878.691402.420.02

每次持续时间（小时）10.268.5614817.0423.2911200.170.86

治前一个月总发作（次）13.079.351328.968.781402.560.01

总发作持续时间（小时）118.97130.45254088.58129.5635761.940.05

P为秩和检验。

四、用药不同时期发作情况比较

用药后治疗组和安慰剂组的1--天、10--天和20天以上的比较

发现，在治疗组中发作次数随时间而明显减少，持续时间也明显减少，而安慰剂组中发作次数和持续时间也稍有减少，在1--天时两组发作次数和持续时间比较的P值各为0.48和0.10，而10--天和20天以上时P值有统计学的意义（表4）。

表4用药不同时期发作情况比较

治疗组安慰剂组

（天）XsxsZp*

1~发作次数（次）3.452.973.153.070.700.48

持续时间（小时）21.5429.6332.8043.731.640.10

10~发作次数（次）1.712.032.823.162.020.04

持续时间（小时）11.4523.4624.8036.143.57<0.001

20~发作次数（次）0.911.672.453.242.350.02

持续时间（小时）5.7918.5221.9146.653.120.002

用药后总发作次数（次）6.075.918.208.951.070.28

用药后总发作时间（小时）38.7967.8479.51121.123.180.002

p*为秩和检验。

五、用药后第二阶段及总发作情况与治前变化状况对比

表5中明显显示在治疗组中治疗前后总发作次数和总发作时间（小时）较安慰剂组明显减少（P<0.001）。

表5用药后第二阶段与用药第一阶段及总发作情况与治前变化状况对比*

治疗组安慰剂组

xsxsZp**

10~与1~发作次数（次）1.742.210.331.623.840.0001

比较变化持续时间（小时）10.0815.608.0022.143.420.0006

治后与治前总发作次数（次）707.290.765.945.90<0.001

比较变化总发作时间（小时）80.1996.949.0792.165.82<0.001

*对比指标为治后1~天减去治后10~的差值及治前总发作情况-治后总发作情况，差值即为减少的次数或小时。

p**为秩和检验。

六、服药后不同发作次数中疼痛消失时间比较

在治疗组中疼痛消失时间随每次发作而缩短，

而安慰剂组则不明显（两组比较P<0.01-0.03），而

仅第四次发作时P为0.07。

见表6。

第一次服药后起效时间比较两组有明显差别，见表7。

表6服药后不同发作次数疼痛消失比较

治疗组安慰剂组

（小时）xsxsZp*

第一次7.356.9814.2018.792.470.01

第二次7.078.7213.8318.802.470.01

第三次6.345.4714.0518.082.120.03

第四次5.094.1413.2419.251.800.07

第五次4.253.3913.6619.152.300.02

p为秩和检验。

表7服药后第一次发作药物起效时间比较（h）

治疗组安慰剂组

NXsnxsZp*

541.160.94515.796.026.13<0.001

*检验条件为秩和检验。

发作后72小时内疼痛程度减少1分为起效;72小时内疼痛程度无变化者不计起效时间。

七、疗效评价：

实验组进入疗效评价55例，其中显效17例，显效率：

30.9%，有效：

35例，有效率：

63.6%，总有效率：

94.5%,无效：

3例,无效率:

5.5%。

对照组进入疗效评价54例，其中显效3例，显效率：

5.6%，有效：

17例，有效率：

31.5%，总有效率：

37.1%,无效：

34例,无效率:

62.9%。

表8两组疗效比较

显效有效无效总有效*ZP1X2P2

例数%例数%例数%例数%

治疗组（n=55）1730.93563.635.55294.5

安慰剂组（n=54）35.61731.53462.92037.1

6.23<0.00140.19<0.001

总有效例数=显效例数+有效例数

P1为两组显效、有效及无效秩和比较

P2为两组总有效率卡方比较

八、不良事件：

治疗组和安慰剂组不良事件的发生例数分别为3例（5.45%）和2例（3.64%）。

治疗组不良事件表现为胃痛、胃不适应和头晕，安慰剂组表现为：

腹胀，口干。

表8不良事件情况对比

治疗组（n=55）安慰剂组（n=55）

例数%例数%p*

发生不良事件35.4523.641.00

未发生不良事件5253

不良反应重新事件20

不良反应未重新事件12

轻22

程度中10

重00

停不良事件减轻22

药

后不良事件未减轻10

九、治疗前后体检变化比较

治疗前后体检的对比包括体温、脉搏、呼吸、血压和体重皆无明显的改变。

一十、治疗前后实验室检查变化比较

治疗前后实验室检查包括血尿常规、肝功和肾功测定皆无明显的变化。

讨论

紧张型头痛以前称为紧张性头痛、肌收缩性头痛、功能性头痛或神经性头痛。

紧张型头痛具体分类有两种，即发作性紧张型头痛和慢性紧张型头痛。

本文是用养血清脑颗粒进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床观察。

受试患者观察治疗组和安慰剂对照组一般资料：

性别、职业、文化程度、家族史、头部外伤史、用药史、发病性质、颅周肌肉压痛、与月经期关系（女）、吸烟史、过敏史、合并用药共12项，其中仅性别、吸烟史、合并用药三项有差别，其余九项9值都大于0.05。

另外两组治疗前的头痛表现如头痛的部位、头痛的性质、体力活动加重与否、头痛的程度、伴随症状和诱发因素进行对比，P值都>0.05。

根据以上两种情况来看，两组是完全具有可比性的。

养血清脑颗粒观察治疗组和安慰剂对照组用药后不同时期发作情况、第二阶段及总发作情况、总发作次数和总发作时间（小时）、不同发作次数中疼痛消失时间的比较中发现实验组有明显的变化：

1、发作次数和持续时间明显减少；

2、治疗前后总发作次数和总发作时间（小时）明显减少（P<0.001）；

3、服药后不同发作次数中疼痛消失时间随每次发作而明显缩短（P<0.01-0.03）。

根据以上几点养血清脑颗粒有减少头痛发作次数和持续时间及缩短头痛消失时间，说明养血清脑颗粒是一种有效治疗紧张型头痛的药物。

不良事件观察中，5例发生不良事件，治疗组不良反事件表现为胃痛、胃不适和头晕，安慰剂组表现为：

腹胀，口干。

反应较短暂，所以5例均完成了临床观察。

本药是比较安全的，两组皆未发现明显体格和实验室检查异常。

本组112例临床观察中脱落2例，另1例自觉胶囊较大，吞咽困难，而且疗效不佳而中断。

参考文献

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1076-1090

4、陈曼娥，紧张性头痛，中国疼痛医学杂志，2000，6

（2）增刊：

6-7

5、郭述苏，慢性紧张头痛，中国疼痛医学杂志，2000，6

（2）增刊：

8