流行病学研究的选题和设计15.docx
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流行病学研究的选题和设计15
流行病学研究的选题和设计15
第六章流行病学研究的选题和设计
第六章流行病学研究的选题和设计
提要：
像其它医学科学研究一样，流行病学研究的选题要遵循创新性、科学性、实用性和可行性基本原则。
流行病学研究的选题范围十分广泛，包括研究疾病、健康及其影响因素的分布规律和预防控制疾病、促进健康的策略与措施。
流行病学研究设计要着重考虑研究对象、处理因素和效应指标的安排，遵循随机、对照、重复和盲法基本原则，努力提高研究的精确性与真实性，通常先由描述性研究提出病因假设、然后应用分析性研究检验假设和实验研究验证假设，在此基础上开展长期的干预和监测研究，并进一步的评价干预的效果和进行改进；通过这样的研究程序提高研究证据并应用于疾病预防控制实践。
在进行流行病学研究设计时，需要明确研究目的，选择样本量足够、具有良好代表性的研究对象，选择合适的流行病学研究类型，暴露和结局变量要求客观、灵敏和特异，研究实施要求严格按照设计要求进行，做好质量控制，应用正确方法分析研究数据，并在此基础上形成研究设计方案。
本章将详细讨论流行病学研究选题和设计中涉及的以上具体问题。
第一节流行病学研究的选题
一、流行病学研究选题应遵循的基本原则
通常在流行病学研究选题是要注意以下几个基本原则，那就是流行病学研究的选题要具有创新性、科学性、实用性和可行性。
如果一项选题越符合这四项基本原则，则越具有研究的必要性，但是有时一项流行病学研究选题可能不能同时满足这四项基本要求，也不能说就没有研究的必要性，因为流行病学是一门应用学科，因此有些情况下更强调流行病学研究选题的实用性。
（一）创新性
科学研究贵在创新，创新性是科学研究的核心和灵魂。
要做到创新，就需要非常熟悉研究选题领域的进展与研究水平，具有坚实的专业理论基础知识和本领域的研究背景，并具有创新思维，能够发现具有创新思想的研究设想，从而形成研究选题。
创新性可以体现在多个方面，并以不同的程度与方式表现出来，显著的和高层次的创新要求产生和建立新的理论与方法，促进学科的显著发展、推动社会的进步，创新也可以是完善、丰富现有的理论与方法。
有人认为创新很难，其实不然，创新无处不在，无时不有，关键是要具有创新思想，不仅研究选题要求创新，甚至在数据分析、结果呈现、论文撰写等方面都可体现创新。
例如大家都习惯应用统计表的方式表达OR值及其95%可信区间，如果使用统计图表达，则十分直观，一个具有新意的论文题目不仅能够准确揭示论文的内容，同时也令人印象深刻，例如”TheriingtideofcardiovaculardieaeinAmericanIndian:
TheStrongHeartStudy（DiabeteCare,1997;6:
123-156）这样的论文题目给人多么强烈的印象。
创新也要求我们不做重复性的工
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作，要选择前人没有解决或没有完全解决的问题进行研究。
如果都是千篇一律的模仿或固守所谓的经验，科学就不可能前进与发展。
这里还要强调考虑创新性时，不要忽视实用性，没有理论和实践应用价值的创新和首创将是毫无意义的，创新不是无中生有，是已有工作基础积累、升华的产物，避免把“创新”扩大化，填补国内外空白不能说是创新和特色。
（二）科学性
（三）实用性
流行病学研究是为了应用研究结果促进流行病学的进一步发展，研究的目的是为了应用，即使理论上的研究成果，也是为了应用研究发现和建立的新理论来指导实践问题，同时流行病学的应用学科特性也决定了流行病学研究选题时尤其要强调其实用性，没有使用价值的研究是浪费资源，也是毫无意义的研究。
（四）可行性
选题时还要考虑研究的可行性，即完成课题的主客观条件，包括完成课题必需的仪器设备、现有的实验条件、足够的科研经费、必要的人员配置、时间安排甚至相关部门的支持等。
如果这些条件不能够满足，即便一项课题的创新性科学性和实用性很好，也只能是纸上谈兵，无望成功。
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第二节流行病学研究设计遵循的原则
一、医学科学研究的基本要素
在医学科学研究中有三个重要的方面在研究设计中要认真进行考虑，那就是研究对象、处理因素和效应指标。
流行病学的研究对象通常是人群，本章第三节将进一步详细讨论。
处理因素是对研究对象施加或去除某因素，观察其对研究对象的影响。
通常在实验流行病学中对实验组采取的干预措施就是处理因素，而在观察性研究中我们不采取任何的干预，但是可以把研究中的暴露因素看作是处理因素。
效应指标是处理因素作用与研究对象而产生的变化的反应，效应指标是研究的结局变量，可以是生理、生化、病理学指标，也可是分子生物学标志物或者是疾病的发生和死亡，不管是什么效应指标，一定要具备良好的真实性（包括灵敏和特异）和可靠性。
设计好这三个要素即可以回答研究的问题，即应用什么样的研究因素，作用于什么样的研究人群，得到了什么样的研究结果。
二、流行病学研究设计遵循的基本原则
（一）对照（control）
1.设立对照的意义对照是比较的基础，设立对照的意义在于使实验组和对照组在研究因素（也称为处理因素）以外的其他因素（也称为非处理因素）基本一致，从而使研究因素的效应得以显露。
其意义可用以下符号表达：
T（处理因素）S（非处理因素）e（实验效应）（非处理因素影响的结果）实验组对照组处理因素的效应
TS1||e1||OS2To2e式中，T表示处理因素，e表示处理因素引起的效应指标的变化，S1表示非处理因素，
1表示非处理因素引起的效应指标变化。
对照组没有处理因素（O），因此其引起的效应指
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标变化0。
如果对照设置合适，即S1S2。
那么两组由于非处理因素引起的效应指标变化也相等，即12。
从而使处理因素的效应Te得以显露。
对照组设立后，应对各组的基线情况进行比较，检验开始时的状态是否均衡。
2．设立对照的原则：
要求除研究因素外，其它特征即非研究因素在比较的不同组别中分布均衡，例如研究对象的人口统计学特征性别、年龄、受教育水平、婚姻状况、社会经济地位在实验组和对照组的分布均衡、可比。
3．常见的对照形式：
在流行病学研究中常见的对照种类有病例对照研究中的非研究疾病对照、队列研究中的非暴露组对照和实验流行病学中的各种对照。
病例对照研究中的对照要求对照不患有所研究的疾病或与研究因素相关的疾病，同时要求除研究因素外的其他特征要与病例或病例组相同或相近，如果是匹配设计（即要求根据每一个病例的要匹配的条件来选择其相应的对照），就需要按照匹配条件设立对照。
队列研究中的对照要求不暴露于研究因素并在其他特征上与暴露组均衡可比，队列研究的对照还可以由一般人群对照、暴露组内部不同暴露等级组别之间的对照，也称为内对照。
实验流行病学中的对照形式更为丰富，根据不同的研究性质，可以设立不施加任何处理因素的空白对照、给予与受试药物在外形、气味上完全一致但无任何治疗作用的安慰剂（placebo）对照、应用标准疗法、标准物质处理的标准对照、应用以前传统疗法的结果作比较的历史对照、同一研究对象干预前后比较的自身对照和前面提到的匹配对照等。
有关对照的进一步的讨论请参考本书其他章节的内容。
（二）重复（replication）
重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性，包括三种情形：
2.用多个受试对象进行重复换言之，要有足够的样本含量，避免把个别情况误认为普遍情况，如欲了解2006年河南省食管癌的死亡率，仅调查1000人是不能真实反映问题的，按照现有的食管癌死亡水平29/10万估计，可能1000人中没有1例死于食管癌。
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3.同一受试对象的重复观察它保证了观察结果的精度。
如血压的测量一般都测3次，取3次的平均值。
由以上可以看出，重复最主要的作用是估计误差，只有在相同研究条件下对同一观测指标进行多次重复测定，才能计算出误差大小；重复的另一作用就是减小抽样误差，多次重复测定的均数或大样本率的误差较小，提高了研究的精确性。
（三）随机化（randomization）
随机化，就是每一个受试对象都有同等的机会被抽取或分配到不同的实验组和对照组，是对付大量不可控制的非处理因素在各组间分布均匀的一种统计学措施，也是对实验结果进行外推的重要前提，它贯穿于实验设计和实施的全过程中，体现在：
1.抽样的随机使每个符合条件的研究对象都有同等的机会被抽取，从而保证所得样本有代表性。
常用的随机化抽样方法有单纯随机抽样，系统抽样，分层抽样以及整群抽样，祥见有关统计学书籍。
2.分组的随机使每个受试对象被分配到各组的机会相等，是达到组间均衡性的重要手段。
随机化的方法很多，如抽签法，掷硬币法，随机数字表或通过计算机产生的伪随机数字进行分组。
随机分组的单位既可以是个体也可是群体，前者如实验某种疫苗有无预防作用而开展的小范围人体实验；后者如为了解自来水加氟能否预防龋齿而开展的大范围人群实验。
3.实验顺序的随机每个试验个体接受处理先后的机会均等，从而平衡试验顺序对观察指标的影响。
（四）盲法（blindne）
流行病学研究中的便宜可以来自各方面和各个环节，通过随机化和设立对照消除和控制了很多影响研究结果的非处理因素，但是研究中来自研究对象和研究者的与疗效评价、检测结果判断、数据分析方面的不客观和不公正态度，甚至心理因素也会引入很大的偏倚。
那么研究者就进一步采取措施来消除这些偏倚，既让研究对象、研究观察者和数据的分析者部分或全部不知道研究的分组情况，这样就消除了他们因为个人主观倾向的主观偏见带来的偏倚，这样的方法就称为盲法。
如果让研究对象不知道研究的分组情况，例如在某一生物制品的现场试验中实验组注射受试的生物制品，对照组注射安慰剂（假设是生理盐水），以消除研究对象带来的偏倚，这种方法称为单盲（ingleblindne）。
如果想进一步消除研究者例如预防效果的评价者带来的偏倚，而让其不知道研究的分组情况就是双盲（doubleblindne）。
研究中还有一类人员负责结果的评判和数据的分析，他们如果带有主官的对研究有利或不利倾向性尤其是对于那些结果不明显的案例的处理，就有可能引入偏倚，影响其评价的客观性。
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所以有必要时也要对他们实行盲法，即为三盲（tripleblindne）。
盲法应用的不同形式归纳如下表：
表6.1盲法应用的形式
盲法应用的形式研究中牵涉的人员单盲研究对象研究的观察者研究的评价/分析者研究的设计者某√√√双盲某某√√三盲某某某√“某”表示不知道试验的分组情况“√”表示知道实验的分组情况
三、流行病学研究的精确性与真实性
（一）提高研究的精确性
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此，在统计学上提及的“如果以整个人群而不是其中的一个样本作为研究对象，则不存在抽样误差”的说法与流行病学研究的观点不相一致。
因为用于研究的研究对象，实际上总是一个样本。
增加研究的样本含量是减少抽样误差、提高研究精确性的最基本的方法。
但是样本过大可导致人力、物力、时间和费用的增加，提高研究成本。
在实际工作中我们通常根据研究的目的与需要确定适宜的样本大小，并通过合理的抽样，使样本的特征能够代表目标人群，即可以做到通过合适的样本量来提高研究的精确性。
具体的样本量计算方法参考本章第三节讨论的内容、本书中的各具体研究方法章节或其他专业书籍。
2．研究效率
（1）样本构成：
样本的构成与研究效率密切相关。
例如一项研究样本为100,000人的随访研究，研究的目的是分析每天服用小剂量的阿斯匹林（30-50mg/日）是否可降低缺血性心脏病的死亡率及降低的程度。
表面上看，如此大样本量的研究，似乎精确性很高。
但是如果在这些研究对象中，暴露于研究因素即每天服用阿斯匹林者仅有100人，在这种情况下，尽管有99,900人作为比较对象，自100个暴露者所获得的信息，可能很难全面评价阿斯匹林的效应，达到预期的研究目的。
假如在这100,000人中，暴露于研究因素者与未暴露者各为50,000人，暴露者与对照者的比例为1:
1，但是如果研究对象的年龄均为30-39岁，该研究的效率也很低。
因为虽然暴露者与非暴露者的理想构成可以提高研究的精确性，但是由于该年龄组人群心血管疾病死亡率很低，自该人群所获得的发病和死亡的信息不足以评估研究因素的效应，因此亦很难达到预期的研究目的。
即便研究对象总的年龄构成符合要求，如果暴露组与非暴露组年龄分布不均，如暴露组年龄为40-49岁，对照组年龄均≥50岁，也会严重影响研究结果。
当然其影响程度取决于在数据分析时，如何处理年龄这一混杂因子。
由此可见不仅是样本含量，研究设计的许多方面均可影响研究效率，从而影响研究的精确性。
这些影响因素包括研究对象暴露者的比例、已患病或将要患病者的比例，以及在分析中必须考虑控制的一些重要变量的分布等。
（2）分层设计：
在许多流行病学研究中，常常应用分层技术，分层有时也会影响研究效率。
例如在一项流行病学研究中，样本大小适宜，研究对象暴露于研究因素者与未暴露者
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的比例适宜。
如果采用分层技术，很可能会造成各层中暴露者与非暴露者的构成比例极不一致的情况。
有的层内是较多的暴露者与较少的对照比较，有的层内则是较多的对照与较少的暴露者比较，甚至在有的层内的格子中会出现零的情况。
在这种情况下研究效率可受到严重影响，降低研究的精确性。
用于分层的变量越多，这种现象越容易出现，即使是大样本的研究也难免产生这一问题。
研究中使用分层技术时，当预期要分的层数及观察组的研究对象固定时，可用增加对照样本含量的方法来提高研究效率。
如果预期的层间暴露与非暴露者的比例或效应值变异很大，非暴露人群又易获得，研究对象中暴露者与非暴露者的比例可增至1:
10或更大，从而保证研究效率。
例如，当研究职业性肿瘤时，某职业暴露的人群可能较少，而且年龄、性别等人口学特征有一定的特殊性，根据暴露水平进行分层分析时，如果每层的人数较少，为提高统计效率可以适当地扩大对照组即非暴露组的人数。
如此可使方差减小，使在同一标准下获得较小的值，从而提高把握度。
值得指出的是，虽然理论上这种方法可以提高统计效率，但是提高的程度往往有限。
而且，统计效率能否真正提高也因研究因素的性质及分布的不同而异。
保证分层研究效率的另一方法是，在选择对照时通过配比技术，使研究对象在各层间暴露与非暴露于研究因素者的比例达到均衡，即使两组中分层变量的分布一致，从而提高研究的精确性。
配比一般被认为是一种控制混杂的方法，在这种情况下，配比实质上也是提高研究效率的手段之一。
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（二）提高研究的真实性
研究的真实性包括两个部分，一是内部真实性（internalvalidity），二是外部真实性（e某ternalvalidity）。
内部真实性是指对研究对象本身进行推论的真实性；外部真实性也称普遍性，或外推性，是指对研究对象以外的人群推论的真实性。
有学者认为，研究的外部真实性取决于样本人群对目标人群的代表性；也有学者认为，科学普遍性的本质是形成与研究变量（因素）有关的抽象，而抽象的概念所涉及的是其本身而并非限定于某一人群。
但无论如何，一项研究的内部真实性应是其外部真实性的基础和前提。
除上述随机误差之外，在研究过程中可能产生的各类偏倚，均可影响研究的真实性。
与偏倚有关的问题，详见本书第章。
四、流行病学的研究的程序和步骤
流行病学研究，与所有的科学研究一样，是一个动态的循环过程，没有明确的起点和终点。
流行病学研究通常遵循这样的研究程序，即首先应用描述性研究来产生和形成假设，经由分析性研究（包括病例对照研究和队列研究）检验假设，采用实验流行病学研究方法来验证假设，并在此基础上进一步开展干预和建立疾病发病率或死亡率及其危险因素的监测系统。
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其危险因素暴露律的长期监测系统，研究其长期趋势、评价与干预措施的效果并进行及时地改进，最终控制以至消灭疾病的目的。
这样的过程如下图所示：
疾病监测长期干预公共卫生政策效果评价并进行改实验研究验证病因假设干预效果评价分析性研究检验病因假设描述性研究提出病因假设
图6.1流行病学研究的程序
以上我们从宏观上介绍了流行病学研究的程序，那么当我们确定要采用某一种流行病学研究方法后，通过哪些步骤来实施流行病学研究呢？
流行病学研究应遵循的步骤和其它医学研究没有两样，同样要通过选题、研究设计、研究实施、数据整理与统计学分析和研究报告或论文撰写这些环节来完成，本章第一节讨论了流行病学研究的选题问题，第三节将详细讨论研究设计、实施、数据分析等流行病学研究过中需要考虑的问题。
第三节流行病学研究设计应考虑的几个关键问题
一、明确研究目的
前面我们讨论了流行病学研究的选题，一旦选题决定后，就需要明确研究目的。
本研究的研究假设是什么？
要回答什么问题？
最好把研究的目的定量化，一项研究中虽然可以解决一个以上的研究问题，但不宜过多，要重点突出。
二、研究对象的选择
1．流行病学研究对象的总体要求
能否根据研究目的正确选择研究对象，直接关系到研究结果的真实性，因此在设计中要对研究对象做出明确的规定。
虽然不同的研究目的和流行病学研究类型不同，研究对象的要
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2．研究对象的纳入和排除标准
当具体的研究目的和研究类型确定后，就需要对研究对象做出更明确和具体的要求，为了确保选择到符合设计要求的研究对象，不仅要制定详细的研究对象的纳入标准，还要有排除的标准。
纳入标准规定了符合的条件，如果具备这些条件则可以作为研究对象；排除标准规定了在纳入条件基础上的不符合条件，如果具备这些特征则需要剔除这些研究对象，通过这样的程序即可保障选择到合适的研究对象。
在确定纳入和排除标准时，首先要对研究对象的人口学特征作出明确的规定，然后规定其他特征或条件，例如疾病及其合并症、可能的禁忌症、危险因素的暴露情况、知情同意书（informedconent）的签署情况、研究对象的依从情况等。
所有的标准都要采用国际通用或国内统一的、规范和标准化的诊断或方法，以便与他人的工作做比较。
例如某研究的纳入标准为：
年龄在18-60岁，收缩压130-160mmHg，和/或舒张压在85-100mmHg，无继发性高血压，未使用抗高血压药物，男性血清肌酐<1.3mg/dl，女性血清肌酐<1.2mg/dl，排除条件为：
更严重的高血压（2期和3期）和有严重心血管疾病史的对象。
但要注意，被排除的对象愈多，结果推广的面愈窄，因此在设计时要综合考虑，慎重制定排除标准。
3．知情同意书的签署
在进行研究前，研究对象必须对他们参加的研究所涉及的问题知情，并同意参加此项研究，研究者要要求其签订知情同意书，知情同意书的内容主要包括
（1）说明研究范围、研究目的、预期的治疗结果等；
（2）描述潜在的危险因素及可预知的危害以及可能或预期的益处；（3）陈述如何保密；（4）指出研究对象可以自愿选择参与或不参与研究，并且任何时候均可退出研究等。
知情同意体现了医学伦理学中的“尊重”原则，即研究对象有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。
三、研究方法的选择1．流行病学研究方法的分类
要正确选择流行病学的研究方法，首先需要全面了解和掌握这些方法的种类及其分类的
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方法。
按照是否对研究对象施加干预措施，我们可以将流行病学研究方法分为两大类，即观察性研究（obervationaltudy）和实验性研究（e某perimentaltudy）。
流行病学中还有一类研究方法为理论流行病学和流行病学方法学的研究，理论流行病学是应用数学的方法研究疾病的影响因素与疾病发生的关系，方法学的研究主要探讨流行病学研究的设计、实施和数据分析的方法。
如果在不施加干预措施的情况下，即在不改变研究对象目前的疾病状态及暴露特征的情况下，在人群中开展流行病学研究，即为观察性研究。
如果这种观察性研究的目的是研究疾病或健康状况及其影响因素在不同时间、地区和人群的分布状态，这种研究方法被称为描述性研究（decriptivetudy），典型的描述性研究包括现况研究和生态学研究。
如果在观察性研究设计中特别设立了对照或对照组，通过比较来研究疾病的病因或危险因素，就称之为分析性研究（analyticaltudy），分析性研究包括病例对照研究和队列研究。
实验性研究根据研究目的、研究对象和干预措施施加的方式不同又分为现场试验、社区干预试验和临床试验。
2．流行病学研究方法的选择指征
根据不同的研究目的，采用的研究方法也不同。
如果要研究疾病的分布特征，那么就应用描述流行病学、疾病监测和筛检的方法。
如果要探讨疾病的病因或危险因素，则需要应用从描述、实验到理论流行病学的所有流行病学研究方法，只是提供的证据级别不同而已。
如果是为了早期发现病人、评价筛检实验就需要应用筛检的方法。
如果是研究疾病的自然史，可以应用筛检和纵向研究方法。
为了验证病因、评价干预措施的效果，我们可以采用现场试验、社区干预试验或疾病监测的方法。
如果遇到原因不明疾病的爆发疫情或其它突发公共卫生事件，则需要综合应用各种流行病学方法，研究其病因、制定预防控制措施并评价其效果。
在选择流行病学研究方法时还需考虑到疾病的患病率和发病率的高低、危险因素暴露率的高低、研究的人力、物力和经费情况，选择适宜的研究方法。
3．各种流行病学研究方法的比较
每种流行病学研究方法都有其优点和局限性，表总结了各种方法的特征，供读者参考。
表6.2流行病学研究方法不同特点的比较特征研究目的横断面研究描述分布，提出病因假设研究对象全人群/代表人群病例/对照暴露/非暴露病例对照研究病因研究队列研究病因研究实验研究病因研究、干预效果评价高危人群12
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在研究工作中，我们经常会遇到这样的问题，比如，要了解某地高血压的患病率，应该调查多少人？
假定要比较贫血患者服用某种药物前后血红蛋白平均增加量有无不同，应该调查多少病人？
此类问题涉及样本含量的估计。
（一）样本含量估计的意义
样本含量（ampleize）估计充分反映科研设计中“重复”的基本原则，是在保证研究结论具有一定可靠性的前提下所需要的最小观察单位数，常需在研究设计阶段对样本含量进行科学地估计。
样本含量过小过大都有其弊端：
样本量过大，诚然会降低抽样误差，但同时会增加实际工作的困难，导致人力、物力和时间上的浪费；过多观察对象的引入，可能影响调查数据的质量；另外，过大的样本量虽可得到统计学上的差异，但缺乏实际推广意义。
样本含量过小，抽样误差则会较大，所得研究指标不稳定，用以推断总体的精密度和准确度较差；此外，样本含量越小，检验功效亦越低，会使应有的差别不能显示出来，出现“假阴性”结果。
因此正确地估计样本含量是实验设计中的一个重要环节。
但是，样本含量的估算又是个比较复杂的问题，从样本含量的估算方法上看，有三种途径：
一种是经验法，即根据前人的研究结果总结的经验或者咨询同行专家而确定样本例数，该方法较为粗略；一种是查表法，是根据已知的条件查样本例数估计表而确定样本含量，但该方法易受列表的限制；再一种计算法，即根据确定的条件代入专用公式计算而确定样本含
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量，此种方法便于掌握，也最为常用。
本节从实际应用的需要出发，分别针对描述性研究和分析性研究或实验研究所需的样本量作一估计。
（二）影响样本含量估计的因素
1．第一类错误的概率，即检验水准，越小所需样本含量越多。
对于相同的检验水准，双侧检验比单侧检验所需的样本含量更大。
通常取0.05或0.01。
2．检验功效1–或第二类错误的概率检验功效越大，所需样本含量越多。
一般要求检验功效在0.80及以上。
3．研究因素对研究事件的效应大小，即总体参数间的差值（容许误差）。
越大，所需样本含量愈小。
可通过预试验估计，或根据专业要求由研究者规定。
在分析性流行病学研究中，与发病率（或暴露率）和RR（或OR）有关，发病率越低或RR越
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