中国CLLSLL诊断与治疗指南版.docx

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中国CLLSLL诊断与治疗指南版

中國CLL／SLL診斷與治療指南（2015年版）

一、定義

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

二、診斷、分期、預后及鑒別診斷

1．診斷：

達到以下3項標準可以診斷：

①外周血B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×109/L；B淋巴細胞<5×109/L時，如存在CLL細胞骨髓浸潤所致的血細胞減少，也可診斷CLL。

②外周血涂片中特征性的表現為小的、形態成熟的淋巴細胞顯著增多，其細胞質少、核致密、核仁不明顯、染色質部分聚集，并易見涂抹細胞。

外周血淋巴細胞中不典型淋巴細胞及幼稚淋巴細胞≤55%。

③典型的免疫表型：

CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。

流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ:

λ>3:

1或<0.3∶1）或>25％的B细胞sIg不表达。

SLL：

与CLL是同一种疾病的不同表现。

淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。

确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。

临床特征：

①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×109/L。

CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。

AnnArborⅠ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。

单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：

MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。

诊断标准：

①B细胞克隆性异常；②外周血B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（所有淋巴结长径均<1.5cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。

根据免疫表型分为三型：

CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。

对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。

2．分期及预后：

CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。

性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验指标是重要的传统预后因素。

而临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1）。

这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI扫描等影像学检查。

这两种临床分期系统存在以下缺陷：

①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。

由于多数患者诊断时处于疾病早期，故需要新的预后标志。

目前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区（IGHV）突变状态及片段使用、染色体异常[CpG刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（p53基因缺失）等]、基因突变（p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88）、CD38、ZAP70及CD49d表达等。

具有del（17p）和（或）p53基因突变的患者预后最差；del（11q）是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。

将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。

3．鉴别诊断：

根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）相鉴别。

根据CLL免疫表型积分系统（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分；CD5-、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、CD22/CD79bmoderate/bright各积0分），CLL的积分为4~5，其他B-CLPD为0~2分。

积分<4分的患者特别需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学检查等进行鉴别诊断，具体参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）》[中华血液学杂志，2014,35（4）:

367-370]。

三、治疗

（一）治疗指征：

不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。

1．进行性骨髓衰竭的证据：

表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。

当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：

①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

8．临床试验：

符合所参加临床试验的入组条件。

不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝／脾／淋巴结肿大情况和血常规等。

（二）治疗前评估

治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。

评估的内容包括：

①病史和体格检查：

特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：

ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：

盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：

包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：

治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG刺激）；⑧HBV检测；⑨有条件的单位尽可能进行FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。

特殊情况下检测：

免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。

（三）一线治疗选择

根据FISH结果[del（17p）和del（11q）]、年龄及身体状态进行分层治疗。

患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病（CIRS评分）和身体适应性极其重要。

体能状态良好（包括肌酐清除率≥70ml/min及CIRS评分≤6分）的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。

1．无del（17p）/p53基因突变或del（11q）CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受嘌呤类似物）：

①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗（RTX）；②环磷酰胺±泼尼松±RTX；③RTX；④皮质类固醇冲击疗法。

（2）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④RTX；⑤氟达拉滨±RTX；⑥克拉屈滨±RTX。

（3）<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：

①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC±RTX±M）；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。

2．伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。

（2）HDMP（大剂量甲泼尼龙）±RTX±新鲜冰冻血浆（FFP）。

（3）调整的Hyper-CVAD±RTX。

（4）氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。

（5）氟达拉滨±RTX。

（6）苯达莫司汀±RTX。

（7）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。

（8）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

3．伴del（11q）CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟达拉滨±RTX。

（2）<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：

①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（四）复发、难治患者的治疗选择

定义：

复发：

患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：

治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD。

复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。

1．无del（17p）/p53基因突变患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）持续缓解≥2年：

重复一线治疗方案或选用新方案。

（2）持续缓解<2年：

首选一线治疗未用过的治疗方案。

≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；②减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺／沙利度胺±RTX；⑤剂量密集RTX；⑥新鲜冰冻血浆＋RTX；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：

①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④调整的HyperCVAD±RTX；⑤来那度胺／沙利度胺±RTX；⑥OFAR（奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷±RTX）；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

2．伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案）：

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。

（2）HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。

（3）调整的HyperCVAD±RTX。

（4）氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。

（5）苯达莫司汀±RTX。

（6）来那度胺／沙利度胺±RTX。

（7）OFAR。

（8）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。

（9）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（五）维持治疗

目前无标准维持治疗方案，不推荐常规维持治疗，可以进行科学设计的维持治疗探索。

（六）新药治疗

近年来欧美国家针对CLL的治疗药开发获得快速发展，已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA101、奥法木单抗（Ofatumumab）、依鲁替尼、Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。

（七）造血干细胞移植

自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐常规采用。

异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。

适应证：

①氟达拉滨耐药：

对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；②具有p53基因异常的患者；③伴del（11q），治疗仅达≤PR的患者；④Richter转化患者。

（八）并发症治疗

1．Richter综合征：

伴有弥漫大B细胞淋巴瘤／霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。

2．自身免疫性血细胞减少症：

激素是一线治疗。

激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等治疗。

3．感染：

感染的防治包括：

CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。

（九）支持治疗

1．CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5g/L。

2．每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。

四、疗效标准

在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。

CR：

达到表3所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）：

除骨髓未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：

至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：

疾病无进展同时不能达到PR；PD：

达到任何1个A组或B组标准；复发：

患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：

治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD；微小残留病阴性：

多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。

燃瘤反应（tumorflarereaction）：

来那度胺等免疫调节剂治疗后引起的疼痛性淋巴结肿大、淋巴细胞增多、皮疹和骨痛。

伴淋巴细胞增高的PR:

B细胞受体信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂依鲁替尼和PI3Kd抑制剂Idelalisib治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小。

此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展标准。

五、随访

完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。

应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。

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