药物分析学教案.docx
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药物分析学教案
药物分析学教案
1.教学目的与要求
1.基本理论知识方面
1.掌握中国药典收载的常见主要类型中典型药物的质量控制方法，能够从药物的化学结构出发，结合理化性质，理解其与分析方法之间的关系。
2.掌握药品质量标准制订的原则、内容和程序。
3.掌握药物制剂、中药制剂分析的特点和方法。
4.了解药品质量控制的新方法、新技术。
2.基本技能方面
1.掌握常用的分析技术，如各种容量分析法、紫外分光光度法、薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法及凯氏定氮法、氧瓶燃烧法。
2.熟悉中国药典的使用方法，掌握药品检验的一般程序及检验报告的书写。
通过实验，养成实事求是、严肃认真的科学态度，严谨的科学作风和辨证的科学思维方式。
2.教学内容
绪论
1.药物分析的性质与任务
2.药品质量观念和标准
药品质量控制的目的；
我国现行的药品质量标准的内容和正确使用；
常见国外药典的主要特点。
3.药品检验工作的基本程序
4.药物分析课程的主要内容与特点
1.药典简介
2.药物的鉴别试验
1.鉴别的项目
2.鉴别试验条件
3.鉴别方法与分类
4.一般鉴别试验与原理
3．药物的杂质检查
1.药物的纯度和要求
2.药物中杂质的来源、限度检查及计算方法
3.一般杂质的检查
氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留；
4.特殊杂质的检查
薄层色谱法、紫外分光光度法、HPLC
+
4.定量分析样品前处理与测定方法的效能指标
1.定量分析样品的前处理方法
不经有机破坏法：
水解、氧化还原；
有机破坏法：
氧瓶燃烧法
2.生物样品的前处理技术
生物样品的种类；
生物样品前处理方法；
3.测定方法的效能指标
准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性
5.巴比妥类药物的分析
1.本类药物的化学结构与分析方法之间的关系
2.鉴别反应
弱酸性、水解反应、与重金属离子的反应、不饱和烃取代基的反应、芳环取代基的反应、硫元素的反应和紫外特征光谱
3.含量测定方法
银量法、溴量法、酸量法、紫外分光光度法
6.芳酸及其酯类药物的分析
1.水杨酸类药物的分析
1.理化性质
2.鉴别反应
三氯化铁反应、水解反应、重氮化-偶合反应、紫外和红外光谱
3.特殊杂质检查
阿司匹林中特殊杂质检查
4.含量测定
酸碱滴定法、高效液相色谱法、柱分配色谱法-紫外分光光度法
2.苯甲酸类药物的分析
1.鉴别试验
2.特殊杂质检查
3.含量测定
双相滴定法
3.其他芳酸类药物的分析
1.酚磺乙胺的分析
2.氯贝丁酯的分析
7.胺类药物的分析
1.芳胺类药物的分析
1.本类药物的化学结构与分析方法之间的关系
2.鉴别试验
重氮化-偶合反应、与重金属离子反应、水解产物反应、制备衍生物测熔点、紫外和红外光谱
3.杂质检查
4.含量测定
亚硝酸钠滴定法、非水溶液滴定法、分光光度法、比色法、高效液相色谱法
2.苯乙胺类药物的分析
1.结构与性质
2.鉴别试验
3.杂质检查
4.含量测定
非水溶液滴定法、溴量法、比色法、提取酸碱滴定法、高效液相色谱法
3.氨基醚衍生物类药物的分析
1.基本结构与典型药物、主要化学性质
2.鉴别试验
3.含量测定
非水溶液滴定法、银量法、酸性染料比色法、阴离子表面活性剂滴定法、高效液相色谱法
8.杂环类药物的分析
1.吡啶类药物的分析
1.本类药物的化学结构与分析方法之间的关系
2.鉴别试验
吡啶环的开环反应、酰肼基团的反应、沉淀反应、分解产物反应、
3.有关物质检查
异烟肼中游离肼的检查
4.含量测定
异烟肼的含量测定、异烟腙及尼可刹米、丙硫异烟胺的含量测定
2.吩噻嗪类药物的分析
1.结构与性质
2.鉴别试验
3.有关物质检查
4.含量测定
非水溶液滴定法、紫外分光光度法、铈量法、比色法
3.苯骈二氮杂卓类药物的分析
1.结构与性质
2.鉴别试验
3.有关物质及降解产物的检查
4.含量测定：
非水溶液滴定法、UV法、比色法、HPLC法
9.生物碱类药物的分析
1.本类药物的化学结构与分析方法之间的关系
2.鉴别试验
一般鉴别反应；特殊鉴别反应
3.特殊杂质检查
4.含量测定
非水溶液滴定法、提取酸碱滴定法、酸性染料比色法、紫外分光光度法、高效液相色谱法
10.维生素类药物的分析
1.维生素A
结构与性质、鉴别试验
含量测定：
紫外分光光度法
2.维生素E
结构与性质、鉴别试验、游离生育酚的检查
含量测定：
气相色谱法、铈量法、高效液相色谱法
3、维生素B1
结构与性质、鉴别试验：
硫色素反应
含量测定：
非水溶液滴定法、硅钨酸重量法、UV法、硫色素荧光法
4、维生素C
结构与性质、鉴别试验
含量测定：
碘量法、2，6-二氯吲哚酚滴定法、高效液相色谱法
11.甾体激素类药物的分析
1.本类药物的化学结构与分析方法之间的关系
2.鉴别试验：
红外分光光度法
3.特殊杂质检查：
其他甾体
4.含量测定
四氮唑比色法、异烟肼比色法、Kober反应比色法、紫外分光光度法、HPLC
12.抗生素类药物的分析
1.概述：
效价测定法
2.β-内酰胺类抗生素：
青霉素类、头孢菌素类
本类药物的化学结构与分析方法之间的关系；鉴别试验；
含量测定：
碘量法、汞量法、酸碱滴定法、Vis-UV法、HPLC法
3.氨基糖甙类抗生素的分析：
链霉素、庆大霉素
4.四环素类抗生素的分析
盐酸四环素的化学性质：
差向异构化；特殊杂质检查
5.抗生素类药物的质量考察研究示例
13.药物制剂分析
1.药物制剂分析的特点及其含量测定结果的计算
2.片剂和注射剂的常规检查法
一般检查；片剂含量均匀度和溶出度的检查；
注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查；
3.药物制剂中常用附加剂的干扰及其排除：
片剂、注射剂
4.复方制剂分析
复方制剂分析的特点
复方制剂分析示例：
复方阿司匹林片剂、复方炔诺酮制剂
14.生化药物分析概论
1.概述：
生化药物的定义、种类、特点
2.质量检验的基本程序与方法
3.常用定量分析方法与应用
酶法、电泳法、生物检定法、理化法（HPLC）
15.中药制剂分析概论
1.概述：
中药制剂分析的特点；中药制剂的分类
2.中药制剂分析的一般程序
样品预处理（提取、纯化）、鉴别试验（化学鉴别、色谱鉴别）、
杂质检查、含量测定项目的选定
3.常用定量分析方法
化学分析法、分光光度法、薄层扫描法、HPLC法
16.药品质量标准的制订
1.概述
制订药品质量标准的目的和意义；
药品质量标准的分类；
制订药品质量标准的原则、基础
2.药品质量标准的主要内容
3.药品质量标准与起草说明示例
17.药品质量控制中的新方法及其应用
1.药物色谱分析新方法（高效毛细管电泳法、超临界流体色谱法）
2.光谱分析新方法（褶合光谱法、近红外光谱法）
3.色谱联用技术
一、什么是药物分析？
药物分析（pharmaceuticalanalysis）是分析化学在药学中的应用。
分析化学（analyticalchemistry）是研究物质化学组成的分析方法及有关理论的一门科学。
（3、4版）
包括：
是什磨（what）,多少（howmany）
分析化学是研究获取物质化学组成和结构信息的方法学及相关理论和技术的科学。
（1999年国家自然科学基金申请指南）
药物分析是一门研究与发展药品质量控制的“方法学科”。
它主要运用化学、物理化学或其它有关化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量问题。
（3版）（药品检验的定义）
药物分析是一门研究与发展药品质量控制的“方法学科”。
它主要运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究有代表性的中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。
（4版）
药物分析是研究获取药物化学组成和结构信息的方法学及相关理论和技术的科学。
1.学习药物分析有什么用？
（一）药品质量监督，与法有关（执法、制法、促进法）。
为什么与法有关？
为什么要控制药物质量？
药品不是一般商品，一定要确保质量，要发展药物质量控制方法（强烈的药物质量观念。
）
药物质量的极端重要性
药物系指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能或帮助机体恢复正常机能并规定有适应症和用法、用量的物质，包括中药材、中药饮片、中药制剂、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等，是人们与疾病进行斗争的一种重要武器。
药品是特殊商品，药物质量好坏直接关系到人民的健康和生命安全，所以有一个全面、全程质量控制和监督管理问题，以保证用药安全、合理、有效。
1984．9．20．六届人大七次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》自85．7．1起执行，共11章60条。
2001.2.九届人大常委会20会议修改通过了《中华人民共和国药品管理法》,2001.12.1起执行。
修改后，共10章106条。
主要内容：
1、实行许可证制度
（1）药品生产企业的管理（药厂）一证一照
开办药品生产企业必需经所在省级人民政府药品监督管理部门批准，发给《药品生产许可证》，工商行政管理部门发给《营业执照》。
《药品生产许可证》有有效期，到期重新审查发证。
开办药品生产企业必须具备以下条件（必须做到）：
①具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员和相应的技术工人。
②有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。
③有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员和必须的仪器设备。
④具有保证药品质量的规章制度。
（2）药品经营企业的管理（公司）一证一照
开办药品批发企业必须经所在省级人民政府药品监督管理部门批准，发给《药品经营许可证》；开办药品零售企业必须经所在县级人民政府药品监督管理部门批准，发给《药品经营许可证》，工商行政管理部门发给《营业执照》。
《药品生产许可证》有有效期，到期重新审查发证。
开办药品经营企业必须具备以下条件（必须做到）：
①具有依法经过资格认定的药学技术人员。
②有与其药品经营相适应的营业场所、设备、仓储设施和卫生环境。
③具有与所经营药品相适应的质量管理机构、人员。
④具有保证经营药品质量的规章制度。
（3）医疗机构的制剂管理（医院药局）
经所在省级人民政府卫生行政部门审核同意、由省人民政府药品监督管理部门批准，发给《医疗机构制剂许可证》并有效期，到期重新审查发证；并规定医院制剂必须经过质量检验，凭医生处方在本单位使用，不得在市场上销售。
2、实行药品管理制度
（1）新药统一审批
研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量标准、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。
完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产，必须对其生产的药品进行质量检验。
药品的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》。
生产新药或者已有国家标准的药品，须经过国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。
药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。
由国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。
（2）特殊药品管理（麻醉药品、精神药品、毒性药品和放射药品）
国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，实行特殊管理。
管理办法由国务院制定。
进口、出口麻醉药品和国家规定范围内的精神药品，必须持有国务院药品监督管理部门发给的《进口许可证》、《出口许可证》。
（3）进口药品管理：
药品进口须经国务院药品监督管理部门审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书。
医疗单位临床急需或者个人自用进口的少量药品，按照国家有关规定办理进口手续。
药品必须从允许药品进口的口岸进口，并由进口药品的企业向口岸所在地药品监督管理部门登记备案。
海关凭药品监督管理部门出具的《进口药品通关单》放行。
无《进口药品通关单》的，海关不得放行。
进口已获得药品进口注册证书的药品，未按规定向允许药品进口的口岸所在地的药品监督管理部门登记备案的，由药品监督管理部门给予警告，责令其改正，逾期不改的，撤销进口药品注册证书。
国务院药品监督管理部门对下列药品在销售前或者进口时，指定药品检验机构进行检验；检验不合格的，不得销售或者进口：
①国务院药品监督管理部门规定的生物制品；②首次在中国销售的药品；③国务院规定的其他药品。
对上述药品以外的进口药品的检验，由药品进口口岸所在地药品监督管理部门通知药品检验机构，按照国务院药品监督管理部门的规定进行抽查抽验。
国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。
已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。
（4）药品包装、分装、商标、广告的管理
3、药品监督县以上设药政机构、药检所和药品监督员。
4、法律责任
凡生产、销售假药（劣药）的，没收假药和违法所得，处以罚款并可以责令该单位停产，停业整顿或吊销三证。
对生产、销售假药（劣药），危害人民健康的个人或单位直接责任者，依照刑法第164条的规定追究刑事责任。
A刑法164条以营利为目的，制造、贩买假药危害人民健康的，处二年以下有期徒刑、拘役或者管制，可以并处或者单处罚金；造成严重后果的，处二年以上，七年以下有期徒刑，可以并处罚金。
药品检验机构出具虚假检验报告，构成犯罪的，依法追究刑事责任；不构成犯罪的，由药品监督管理部门责令其改正，给予警告，对单位处以三万元以上五万元以下的罚款；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予降级、撤职、开除的处分，并处三万元以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；情节严重的，撤销其检验资格。
药品检验机构出具的检验结果不实，造成损失的，应当承担相应的赔偿责任。
附：
假药：
①药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；
②以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。
有下列情形之一的药品，按假药论处：
①国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；
②依照《药品管理法》必须批准而未经批准即生产、进口，或者依照《药品管理法》必须检验而未经检验即销售的；
③变质的；
④被污染的；
⑤使用依照《药品管理法》必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；
⑥所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。
劣药：
1）未标明有效期或者更改有效期的；
2）不注明或者更改生产批号的；
3）超过有效期的；
4）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；
5）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；
6）其他不符合药品标准规定的。
怎么确保药物质量？
全控（全面、全程）怎么全控？
（科学管理、四级规范、寻找研究最好的质控方法）
一些能对药品质量全过程起指导作用的法令文件，计有：
《良好药物实验研究规范》（GoodLaboratoryPractices，GLP）
任何科研单位和部门为了研制出安全、有效的药物，必须按照GLP的规定开展工作。
《规范》从各个有关方面明确规定了如何严格控制药物研制的质量，以确保实验研究的质量与实验数据的准确可靠。
《良好药品生产规范》（GoodManufacturingPractices，GMP）
在我国制药企业系统称之为“药品生产质量管理规范”。
GMP作为制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国际上已有三十余年历史。
在我国卫生部正式发布《药品生产质量管理规范》文件是在1988年，至今也有十多年时间。
生产企业为了生产全面符合药品质量标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产和加强管理。
《良好药品供应规范》（GoodSupplyPractices，GSP）
药品供应部门为了保证药品在运输储存和销售过程中的质量和效力，必须按照GSP的规定进行工作。
《良好药物临床试验规范》（GoodClinicalPractices，GCP）
这项《规范》的制定有两个作用：
一是为了在新药研究中保护志愿受试者和病人的安全和权利；二是有助于生产厂家申请临床试验和销售许可时，能够提供符合质量的、有价值的临床资料。
《规范》对涉及新药研究临床的所有人员都明确规定了责任，以保证临床资料的科学性、可靠性和重视性。
现代中药标准共分为六部分：
中药材生产质量管理规范--GAP（GoodagriculturingPractice）
中药提取生产质量管理规范--GEP（GoodExtractingPractice）
药品生产质量管理规范--GMP（GoodmanufacturingPractice）
药品临床试验管理规范--GCP（GoodclinicalPractice）
药品非临床研究质量管理规范--GLP（GoodLaboratoryPractice）
药品经营质量管理规范--GSP（GoodSupplyPractice）
1、GAP：
中药种植的标准化，应遵循GAP原则，GAP是98年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性。
GAP只是一个大原则，具体每味药材需有各自的SOP。
满足符合GAP标准的药材的种植是中药生产的第一车间。
2、GEP：
GEP过程涉及提取、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元操作。
制订严格的GEP规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效无疑是非常重要的。
在GEP规则中，即要体现中药整体和平衡的特征，又要借鉴西药重视个体和在制造过程中的每个环节单元操作都有明确的数字化的质量标准。
中药提取的管理规范是中药生产的第二车间的标准。
3、GMP：
GMP从1975年被提出来，一直是现代药品生产与管理的基础原则，是制药企业规范化和标准化的基本条件。
药品生产过程是一个复杂过程，从原料进厂到药品生产出来并经检验合格出厂，涉及到生产工艺及质量管理的多个环节，任何一个环节的疏忽，都会导致药品质量不符合法定标准要求，因此必须在药品生产全过程中加强管理，以防止被混药，被污染，保证药品质量。
GMP是对药品生产全过程进行质量管理和质量控制的有效办法，满足GMP标准的制剂生产是中药生产的第三车间。
4、GCP：
GCP是临床试验全过程的标准规定，制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
我国GCP的引入、推动到实施经过了近十年的时间。
我国自1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息，1999年9月1日正式颁布并实施现行《药品临床试验管理规范》。
5、GLP：
GLP是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。
《规范》通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。
其目的在于通过对药品研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，来保证药品安全性评价数据的真实性和可靠性。
6、GSP：
GSP是国内外为保证药品质量，确保用药安全有效而制定的一系列质量控制中不可缺少的重要一环，是控制药品流通环节所有可能发生质量事故的因素从而防止质量事故发生的一整套管理程序。
现行GSP是2000年4月30日由国家药品监督管理局发布，2000年7月1日起实施，是国家药品监督管理局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章，是我国第一部纳入法的范畴的GSP。
此外，有关分析检验工作本身的质量管理（AnalyticalQualityControl，AQC）也应予以重视。
药品质量的全面、全程控制是一项涉及多方面、多学科的综合性工作，药物分析则是其中一个重要方面，贯彻在药物的生产、经营管理、使用以及体内、体外，保证用药安全、合理、有效的全过程，哪里有药物，哪里就有药物分析。
例：
美国mearck公司从1999年开始生产了关节炎镇痛药“万络”，20XX年进入了中国市场，可发现有对服用18个月使用的患者有突发心脏病或中风的概率成倍提高的副作用。
于是20XX年开始停止生产。
估计全球服用人数2000万人，虽然销售额达到了25亿美元可诉讼赔偿费可能达到180亿美元
人活着必用药，有药必有药分
（二）药学发展的工具、眼睛（药物分析的性质与任务、作用和地位）
二、药物分析的任务：
除了完成药品质量监督工作，主要运用物理的、化学的、物理化学的或其它有关的方法和技术研究
（狭义：
）化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量问题CASection64
（广义：
）复杂介质中药物成分（常量、微量、痕量）分析
生物样品中的药物分析CAsection1
毒物分析CAsection4
食品分析CAsection17
所以，药物分析工作不是一项消极的质量监督工作，而是要：
1）与生产单位结合，从事生产全过程的质量控制，从而发现问题。
促进生产，提高质量（工业药物分析）。
2）与供应管理部门协作，注意药物储存过程的质量考察，以进一步研究改进药物的稳定性，配科学合理的管理条件与方法，以保证和提高药品质量。
以外,与整个药学事业迅速发展的要求相结合。
药物分析学是一门“方法学科”、“眼睛学科”，因此，药物分析学是整个药学科学领域中一个重要的组成部分，整个药学事业的迅速发展对药物分析学科不断提出新的要求。
诸如，药剂学的剂型研究，已经由一般的片剂或注射剂向着微囊制剂、控释制剂，乃至靶向制剂等方向发展；对于这些制剂都必须运用适当的分析方法进行药物动力学、药效学以及相应质量标准的研究和制订；现代药物化学为了研究药物的化学结构与生物活性之间的关系，深入揭示药物分子与作用受体之间的机理，从而进行分子设计和定向合成以及生产工艺的在线质量控制，当然也离不开现代分析手段的辅助：
为了研究确定天然产物或中药的活性成分的化学结构，必须采用多种结构分析方法并进行综合的波谱解析；对与一些中成药质量的综合评价更应运用各种可能的先进的分离分析技术，才有可能打破目前往往难以全面评价的局面：
至于有关药物进入体内的“命运”、药物及其代谢产物的分离分析，以及相应药理学的研究，也绝然离不开现代分离、分析方法作为“眼睛”。
……
（①药剂学的剂型研究——微囊、调释、靶向制剂的药物动力学研究，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等经时过程，按动力学的原理用数学方程式来定量地计算药物质与量的变化。
②药物化学关于化学结构与生物活性的关系研究③天然药物或中药活性成分化学结构研究。
④中成药质量综合评价。
⑤药理学、药效
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