Survivin综述.docx

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Survivin综述

Survivin

Survivin基因是1997年Altieri等（52）利用效应细胞蛋白酶受体-1（EPR-1）cDNA筛选克隆出的一种凋亡抑制基因。

Survivin基因定位于人17号染色体顶端（17q25）,靠近端粒，包含3个内含子和4个外显子，全长14.7kb,survivin蛋白由142个氨基酸组成，分子量大小是16.kd,是凋亡抑制蛋白（InhibitorofApoptosisProteins,IAP）家族的最小成员。

Survivin有杆状病毒重复结构（BaeuloviruslApRepeat,BIR）,为IAP家族所必须含有的结构，BIR是Survivin发挥抗凋亡必需的结构。

与其他IAP家族成员不同的是，survivin仅含有一个BIR结构域和一个C末端的a螺旋结构，，且C末端没有环指结构，其结构呈二聚体化排列，是Survivin基因抗凋亡作用必需的。

a螺旋结构是Survivin在细胞周期中与纺锤体微管结合的位点，主要调节Survivin基因的定位分布，抑制细胞凋亡。

若此处突变则丧失与微管结合的能力而不能发挥抗凋亡的作用。

在结构上Survivin是同源二聚体，Survivin蛋白单体结合成对称的二聚体，是Survivin抗凋亡所必需的。

由于Survivin蛋白单体和对称二聚体的稳定性及抗凋亡功能的不同,二聚体连接处是干扰Survivin蛋白功能的靶位之一。

与IAP家族其他成员不同的是，survivin仅含有一个列BIR结构域，缺乏其他成员所特有的环指结构[15]。

而且survivin基因缺乏一个caspase相关招募区，该区对于结合和灭活caspase（凋亡效应器）起到重要的作用[16]oSurvivin有维持有丝分裂和抑制细胞凋亡的双重功能[17]

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Survivin在组织中的表达

Survivin除了在胚胎组织显著表达外，在大多数正常组织中Survivin均不表达，仅在造血干细胞、胸腺、子宫内膜组织的细胞中可检测到有Survivin的低表达。

Survivin在多几乎所有恶性肿瘤组织中均高表达，如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌等60余种肿瘤组织或细胞［86］。

因为survivin在肿瘤细胞的特异性表达，其可作为肿瘤早期诊断的标志物，所以，检测尿液中survivin可作为一种早期非侵入性的膀胱癌的方法之一。

有研究结果表明［19］,在膀胱癌患者尿液中可检测到survivin的表达，敏感性为100%,特异性为95%,呈阳性表达的患者复发率高。

在正常组织中未检测到Survivin的表达说明在正常成人组织中Survivin表达是静止的。

一但细胞发生转化或细胞恶变时Survivin又重新获得表达，应用多种方法证实，Survivin的mRNA和蛋白在近乎所有的恶性肿瘤组织都有高表达，这一现象显示Survivin在恶性肿瘤组织中处于失控的表达状态。

一般认为，细胞核中的Survivin控制有丝分裂，细胞质或线粒体中Survivin则保护细胞免于凋亡[30]o在保守的输岀蛋白exportin-1细胞核输岀信号（NES）控制下，survivin由细胞核进入细胞浆；如果NES发生突变，survivin蓄积于细胞核内，细胞就不再发生分裂，survivin就丧失了抗肿瘤凋亡的功能[28]。

定位于肿瘤细胞线粒体内膜的Survivin,遇到凋亡信号的刺激，survivin由线粒体进入细胞浆内以阻止肿瘤细胞凋亡的发生[25]。

由于在肿瘤组织中survivin过量表达的高度特异性，以及它为恶性肿瘤细胞生存所必需的，因而它很可能是将抗细胞凋亡和细胞恶变直接联系起来的桥梁，因此survivin被认为是抗肿瘤治疗的一个重要靶点。

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Survivin功能

Survivin主要功能是抑制细胞凋亡和调控有丝分裂。

当survivin位于线粒体内时起到保护细胞抑制凋亡的作用，当survivin位于胞浆内时影响间期微管的稳定，在细胞周期中起着重要的调节作用。

Survivin的二聚体结构及其带负电荷的伸展表面决定了survivin对细胞凋亡和有丝分裂周期具有双重调控功能［61］。

1.survivin抑制细胞凋亡

细胞增殖与凋亡之间的动态平衡对于维持真核细胞生物的发育及稳态是至关重要的。

Survivin是IAP家族中目前发现最强的凋亡抑制因子。

在有效沉默survivin后，通过对肿瘤细胞凋亡变化的研究，结果显示肿瘤细胞的凋亡率明显提高［16］。

在哺乳动物细胞内上调survivin的表达可以抑制细胞的死亡；抑制肿瘤细胞中Survivin的表达，可以导致肿瘤细胞的死亡。

Survivin可调控凋亡的通路十分复杂，可能主要通过几种通路抗凋亡。

caspase级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制。

Survivin通过P21扌卬

制caspase能抑制细胞色素c从线粒体中释放，抑制caspase活性而抗凋亡

（113）osurvivin通过与辅助性线粒体源性caspase激活因子（SMAC）结合,并对抗SMAC的作用，而抑制caspase活性，并且保护其他IAP家族成员免受SMAC抑制而维持其抗凋亡功能，从而增强IAP家族成员的抗凋亡功能。

survivin通过抑制caspase-7和caspase-3的活性，阻断细胞凋亡过程。

survivin通过与纺锤体纤维特异结合，间接抑制纺锤体被Caspase水解，从而保护有丝分裂细胞器完整性，抑制细胞凋亡。

2.survivin参与细胞周期调控Survivin不仅具有抑制细胞凋亡的作用，还能调控

细胞周期。

细胞周期运动的过程其实就是细胞增殖的过程。

Survivin主要在G2/m

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Surviving与膀胱肿瘤

Survivin相关的肿瘤基因治疗

由于在肿瘤中Survivin高表达，因而抑制Survivin可以诱导肿瘤细胞的自身凋亡，可以增强化疗或放疗对肿瘤细胞凋亡的诱导，增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性，这是其它抑制肿瘤凋亡的基因不具备的特点。

survivin在正常组织中

的不表达和低表达，而在多数肿瘤细胞上的高表达，因此抑制survivin的表达对正常组织不产生副作用。

而且survivin是肿瘤细胞生存和增殖中扮演重要角色，通过参与多种信号途径促进肿瘤的形成，抑制survivin的治疗方法能够抑制肿瘤的生长和转移。

因此survivin已经成为抗肿瘤治疗的理想靶点［32］。

关于肿瘤治疗方法种

反义寡核昔酸作用于survivin的mRNA,阻断其翻译，导致转录产物降解，抑制其在肿瘤细胞上的表达［60］。

靶向survivin的核酶载体转染肿瘤细胞能使细胞survivin表达下降，抑制肿瘤增殖，并增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［79］。

采用Survivin的显性负突变转染到肿瘤细胞中，诱导细胞的凋亡［38］。

RNAi靶向干扰survivin基因，使其沉默，具有高度的稳定性、特异性和穿透性、细胞毒性低、作用强大持久［83］。

将Survivin做为肿瘤相关抗原，诱导将树突状细胞致敏进行免疫治疗［86］。

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