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文献综述

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2010届

手性催化剂的合成及其在不对称催化亨利亨利反应中的应用综述

学生姓名齐祖渊

学号09114616

院系化学化工学院

专业应用化学

指导教师张富仁

完成日期

手性催化剂的合成及其在不对称催化亨利亨利反应中的应用综述

摘要

总结了各种能有效催化不对称Henry反应的新方法、新条件和新催化剂，讨论Henry反应，着重强调每种催化反应所对应的手性催化剂的合成和在不对称催化亨利反应中的应用。

关键词手性催化剂不对称基团选择性

AdvancesintheChiralCatalystAndTheirApplicationIntheAsymmetricHenryReaction

ABSTRACT：

ThenewreactionandnewcatalystwhichcanefficientlycatalyseasymmetricHenryreactionweresummarized.TheextensiveasymmetricHenryreactionwasalsodiscussed．Accordingly,itemphasisesthesynthesisofchiralcatalystofeveryasymmetricHenryreactionanditscorrespondingapplication.

KEYWORDS:

chiralcatalystasymmetricradicalselectivity

引言

Henry反应主要是指在碱性催化剂作用下,羰基化合物与有A-氢的硝基化合物进行的缩合反应[1],是碳碳键形成的重要反应.反应的结果是使碳链增长,并在分子中引入硝基和羟基双官能团.反应产物B-硝基醇经还原、氧化和脱水等反应,可分别得到B-氨基醇,硝基酮和硝基烯烃等重要的中间体[2],可用于复杂天然产物[3]和重要用途有机物的合成[4].不对称Henry反应作为一种有效的立体选择性碳链增长反应已在不对称反应、尤其是药物合成中得到广泛应用。

由此，本文着重介绍了一些典型的手性催化剂的合成以及其在不对称催化亨利反应中的应用。

1.新型手性双功能有机催化剂

以（S）-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷为原料,合成了新型手性双功能有机催化剂（S）-1-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-3-（1-乙基吡咯烷基-2-甲基）硫脲（2,产率82.2%）。

用2催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,制得（R）-1-（4-甲氧基苯基）-2-硝基乙醇（3,84%ee）;3经Pd/C催化氢化得到（R）-2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙醇（4）;4与反式肉桂酰氯[5]反应合成了（R）-aegeline,总产率37.6%（以对甲氧基苯甲醛计）。

2.芳基乙酮酸薄荷醇酯

向纪明等[6]以钛酸四乙酯为催化剂,芳基乙酮酸乙酯与天然L-薄荷醇进行酯交换,合成了8个含手性基团的芳基乙酮酸薄荷醇酯;在手性基团的立体选择性控制下,芳基乙酮酸薄荷醇酯与硝基甲烷进行不对称Henry反应,合成了7个（2R）-2-羟基-2-芳基-3-硝基丙酸薄荷醇酯新化合物,用IR,1HNMR,13CNMR,MS和元素分析表征了化合物结构.用高效液相色谱经手性柱分析了不对称反应效果,缩合反应的非对映体过量在46.15%~64.12%之间.

3.手性β-氨基醇

秦泉[7]首先：

（1）以L一苯丙氨基酸为原料,合成手性p一氨基醇以L一苯丙氨基酸为原料,经酷化,格氏反应,和醛缩合最后还原,简便高效的合成了8种文献未见报道手性p一氨基醇"

（2）以L一苯甘氨基酸为原料,合成手性p一氨基醇以L一苯甘氨酸为原料,经NaBH班2使梭基还原为轻基,再和醛缩合最后还原简便高效的合成了5种手性p一氨基醇"然后以手性p一氨基醇催化硝基甲烷对醛的不对称Henry反应将合成的13种手性p一氨基醇用于催化硝基甲烷对醛的不对称Henry反应,获得一系列硝基仲醇化合物,当催化剂用量为10~ol%,CuCI的用量也为10mmol%,无水乙醇作溶剂,由L一苯甘氨酸衍生的手性氨基醇配体LBG一3在硝基甲烷对对硝基苯甲醛的不对称Henry反应中获得了较好的对映选择性,其中对硝基苯甲醛的产物,ee值最高为89%,转换率95%

4.脯胺酸衍生物与铜（Ⅱ）络合

陈光等人以一种新颖的脯胺酸衍生物-碳、碳对称的手性二胺配体与铜（_）络合催化不对称的henry反应。

在芳香族、脂肪族醛与硝甲烷的henry反应中,高产率的提供相应的_-硝基醇,其对应选择性能达到40-90%,并且反应能够在乙醇这种温和的条件下进行。

重要的是,这个催化剂能够反复使用,在进行了5次循环实验后催化荆的活性没有明显降低,体现了其在绿色化学中的应用前景。

5.稀土金属一binaphthol催化的不对称nitroal-dol反应

由于反应的可逆性及在催化剂作用下新形成的手眭中心容易发生外消旋化导致得到的产物是包含立体异构体的混合物。

直到上世纪90年代以前，有关Henry反应中的立体化学问题的讨论还鲜见报道。

首先报道不对称催化Henry反应得到较高e．e-值的是日本东京大学的Masakatsushibasaki研究小组[89]。

所使用的催化剂是一类由稀土金属与bin印htllol形成的配合物。

他们首先使用的催化剂是稀土金属的烷氧基盐或它们的无水三氯化物形成的配合物.以（R）-LLB作不对称催化剂，得到了制备（S）-

（一）-pmpmnolol（3）的一个重要中间体

（2），产率80％，e.e.值达到了92％。

3.金属离子一双（嗯唑啉）催化的不对称

nitroaldol反应能有效催化对映选择性Henry反应的最近的

报道来自DavidA．Evans研究小组[10]。

该小组自上世纪90年代起一直在进行金属离子一双（嗯唑啉）配合物应用于环丙烷化、Diels—A1der反应及烯丙基氧化等方面的研究。

醋酸铜一双（嗯唑啉）配体系首次应用于催化对映选择性Henry反应，在产率和对映选择性方面的结果令人鼓舞。

将双（嗯唑啉）配体[11]（Chan3）（0．055eq）与cu（OAc）：

·2H：

O（O．05eq）的乙醇溶液在室温搅拌1h后加入到环己醛与硝基甲烷（10eq）的乙醇溶液中‘18I，以95％的产率得到12，e．e．值93％其他芳香醛或脂肪醛在该反应条件下也能得

4.金鸡纳碱类催化剂

2006年,美国布兰代斯大学的Deng研究小组28c优化了一系列金鸡纳碱衍生的催化剂催化的硝基甲烷对a一酮酷的不对称加成反应,得到了非常完美的结果"研究小组先集中于硝基甲烷对烯基"一酮酷的反应,因为这类a一酮醋的不对称催化的Henry反应报道还几乎没有"Et3N能够很好的催化,得到A:

B=4:

1的比例表1从表1的优化结果可以看出,c6’-oH的金鸡纳碱QD-1的催化效果明显要好于C6’-OMe的金鸡纳碱QD、DHQD-PHN、（QHQD）2-AQN（表1entries6一8vsZ一4）。

而且,C9位置的取代基OR也对这类化合物的催化性能有很大的影响"带有c9-OBZ的c6’-OH金鸡纳碱QD-1d给出了最高的催化活性,大于95%的收率,79a:

79a’>95:

5,ee值为97%（表1entries6-9）"利用Q-1d也能产生97%的ee的相反构型的产物（表1.39,eniry10）"QD-1c也能得到非常好的结果,ee值达到了93%,但是1d的制备要.比1c便宜很多

AB

表-硝基甲烷对"α-酮酷的不对称Henry反应

5.Binol类催化剂

Shibasaki[12]在1992年首次报道了不对称催化的Henry反应（Scheme1）．使用（S）-（—）-Binol和La（O-t-Bu）3生成的手性镧络合物催化Henry反应．在La（O-t-Bu）3的

四氢呋喃（THF）溶液中，加入（S）-

（一）-Binol（1.5equiv.），室温搅拌2h，得到所需的手性催化剂．在-42℃，手性催化剂（0.1equiv．），LiC1（2equiv.）和H2O（10equiv．）存在下，催化环己醛和硝基甲烷的缩合反应，产率和ee值.

6.Salen类及Schif碱类催化剂

Yamada小组[13使用Salen-Co催化醛与硝基甲烷的

CD

E

Henry反应，得到较好的手性催化效果，尤其是对于邻卤素取代苯甲醛为底物的反应，ee值能达到90％以上，但对于苯甲醛效果较差，产率和ee值分别为36％和62％．Yamada小组还合成了一系列结构类似于Salen—Co络合物的催化剂，其中催化剂C效果最好．筛选碱的种类，DIPEA和Et都可以获得比较好的结果．这两个反应都需在低温下进行（一40～一78℃），添加1equiv．碱，选择CH2C12作溶剂效果较好．最近，上海有机化学研究所的施敏设计了一类手性含膦Schiff碱配体D，应用于不对称催化Henry反应．使用（CuOTf）2·2H2O为金属盐，甲醇为溶剂，在4AMS存在下，室温反应48h，对硝基苯甲醛与硝基甲烷的反应可以得到73％ee和87％的产率．我们研究组[14]利用由氨基酸衍生的Schiff碱的铜络

合物E，催化Henry反应，也获得了不错的结果，在乙醇中反应效果最好，邻氯苯甲醛与硝基甲烷的反应产率和ee值分别为90％和86％．

7.手性脲和硫脲类

脲和硫脲是一类重要的有机小分子催化剂Takemotot[15]首次报道了使用手性硫脲来催化亚胺Henry（aza-Henry）反应，作者使用邻位带有二甲胺基的硫脲F，自身具有一定的碱性，因而无须另外添加碱，但反应时间较长．溶剂为二氧六环,THF,CH2C12都能取得比

较好的选择性．这类催化剂对底物有一定的局限，只限于亚胺上的N被P（O）Ph2保护的底物．推测催化过程的机理为（Eq．2）：

硫脲上的两个NH与硝基甲烷之间形成氢键，再加上附近基团的位阻限制反应进攻的方向，利用邻近叔胺上的碱性促使Henry反应得以顺利进行．Hiemstra等[16]踟结合硫脲与金鸡纳碱，制备新型的小分子催化剂G，催化一系列芳香醛与硝基甲烷的Henry反应，溶剂THF，-20℃，取得了高的对映选择性（86％～

92％PP）．Jacobsen23研究了手性的脲和硫脲催化aza-Henry反应，结果表明催化剂H具有很好的催化效果，其中硫脲H-2的结果要略好于脲H-1．反应在乙醚和甲苯中都能具有很高的立体选择性，但乙醚中产率比较低．对于不同的亚胺底物与硝基乙烷的反应，产物的立体选择性如下：

dr（syn：

anti）为2：

1～16：

1，ee值（syn）为92％～97％．

参考文献

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