得力生注射液联合化疗治疗NSCLC临床疗效的Meta分析.docx
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得力生注射液联合化疗治疗NSCLC临床疗效的Meta分析
得力生注射液联合化疗治疗NSCLC临床疗效的Meta分析
MetaanalysisofclinicalefficacyofDelishengInjectioncombinedwithchemotherapyinthetreatmentofNSCLC
摘要：
目的从循证医学的角度系统评价得力生注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效和减轻毒副作用，为临床应用提供依据。
方法广泛搜集得力生注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床试验，运用Cochrane图书馆系统评价方法，对纳入研究进行质量评价和Meta分析。
结果Meta分析结果提示得力生注射液联合化疗在近期疗效、Karnofsky评分改善方面均优于单纯使用化疗。
近期有效率比较OR值为1.54，95%CI为1.16～2.05；Karnofsky评分改善率比较OR值为3.26,95%CI为2.28～4.66。
得力生注射液联合化疗时,Ⅱ度和Ⅱ度以上消化道不良反应的发生率也较单用化疗低。
消化道反应比较OR值为0.56，95%CI为0.33～0.96。
结论得力生注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌取得较单纯化疗更好的效果和更低的不良反应发生率,但由于纳入的研究方法学质量低，存在发生偏倚的高度可能性，需更多设计合理的高质量的临床试验加以验证。
关键词：
得力生注射液；化疗；非小细胞肺癌；系统评价；Meta分析
Abstract:
ObjectiveToevaluatetheefficacyandsideeffectsofthetreatmentofnonsmallcelllungcancerbythecombinationoftheevidence-basedmedicine,andtoprovidethebasisforclinicalapplication.MethodstheclinicaltrialofthetreatmentofnonsmallcelllungcancerwiththecombinationofCochraneandthemethodoftheevaluationofthelibrarysystem,andthequalityevaluationandMetaanalysiswerecarriedout.ResultstheresultsofMetaanalysisindicatedthatthecombinedchemotherapyoftheeffectivetreatmentandKarnofskyscorewerebetterthanthoseofthesimpleuseofchemotherapyinthenearfuture.Inthenearfuture,theORvalueis1.54,95%CIis2.05~1.16,andtheKarnofskyscoreis4.66~2.28.Theincidencerateofadversereactionsofthedigestivetractintheseconddegreeandtheseconddegreewaslowerthanthatofthesinglechemotherapy.TheORvaluewas0.56and95%CIwas0.96~0.33.Conclusiontheeffectiveandloweradversereactionsofnonsmallcelllungcancertreatedwiththecombinationofeffectivechemotherapyandchemotherapywerelower,butthehighprobabilityoftheoccurrenceofthelowlevelofthestudymethod,andthehighqualityoftheclinicaltrialsshouldbedesigned.
DelishengInjection;chemotherapy;nonsmallcelllungcancer;systematicevaluation;Metaanalysis
肺癌近十年逐渐成为发病率最高的恶性肿瘤。
WHO公布2008年全世界肺癌人数为1.61亿人，占癌症总发病人数的13%，居第一位。
肺癌死亡率以每年1%-5%的速度增长。
据估计，世界上每年将会有140万人诊断为肺癌并且有120万人死于肺癌[1]。
我国肺癌为恶性肿瘤死亡率之首，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%，且发病率和死亡率仍在上升，预计到2025年，每年新发肺癌人数将达到100万。
按照病理和细胞学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两种类型，其中NSCLC占肺癌的80%以上。
由于早期NSCLC无典型症状,临床确诊时大多数病人已经处于晚期,常有局部扩散和远处转移,难以进行手术治疗或单纯进行放射治疗等局部性治疗方法,在NSCLC患者中，局部晚期肺癌约占25%～30%，转移性肺癌约占40%～50%[2]。
而且又由于NSCLC的恶性程度高,化疗效果差,晚期NSCLC病人的预后很差。
得力生注射液得力生注射液是将红参、黄芪、蟾酥、斑蝥四味中药，运用现代药物生产工艺加工制成的复方纯中药肿瘤治疗药，是我国第一个获得中药二类新药证书的复方纯中药肿瘤治疗药注射剂。
主要功用为益气扶正，消症散结。
其具有抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡、保护骨髓功能和增强肌体免疫功能，提高生存质量、延长生存期等作用。
目前在临床上广泛用于辅助化疗治疗恶性胸膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤及其它表浅性肿瘤。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究设计随机对照试验（RCT）。
1.1.2研究对象经病理学或者细胞学确诊的Ⅲ、Ⅳ期的NSCLC患者，Karnofsky评分法（KPS）评分≥60分，或者WHO-PS（WHOperformancestatus）评分≥2分，心、肝、肾功能正常。
排除1月内使用过相同或其他化疗方案的患者。
1.1.3干预措施化疗+得力生注射液vs.单纯化疗
1.1.4结局指标有效率，Karnofsky评分改善率，不良反应。
1.2检索策略
计算机检索Cochrane图书馆中Cochrane系统评价资料库和Cochrane临床对照试验中心注册库、中国期刊全文数据库（cnki）、万方数据库、中国生物医学网（cbm）以及Pubmed；所有数据库均检索至2012年07月。
以“得力生注射液”AND“非小细胞肺癌”AND“化疗”作为中文主题词进行主题词和自由词检索,并使用相关自由词、款目词进行检索。
并用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎在互联网查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。
通过阅读文献,从检索结果中进一步筛选出得力生注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究。
1.3文献的筛选和资料提取
由两位评价者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验报告全文,以确定是否符合纳入标准。
交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论并由第3位评价者决定其是否纳入。
缺乏的资料通过电话或信件与作者进行联系予以补充。
提取资料主要包括：
①一般资料：
文题、著者、发表日期、文献出处和参加中心数；②研究特征：
研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性和干预措施；③结果测量指标等。
1.4文献质量评价
综合Jadad随机对照试验治疗评分法和Cochrane评价手册Handbook4.2.6中随机对照试验质量的标准进行评价,主要项目有：
①随机分组；②分配隐藏；③盲法；④退出、失访与意向性分析。
针对每1项研究结果，对上述4条内容作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。
1.5统计分析
采用国际Cochrane协作组提供的RevMan5.0软件进行Meta分析纳入计数资料（二分类变量）,采用比值比（oddsratio,OR）和95%可信区间（95%CI）为疗效分析统计量；各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。
当各研究间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时（P＜0.10，I2＞50%）,分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析。
若2个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,采用随机效应模型进行分析。
若异质性源于低质量研究,则进行敏感性分析。
2组间异质性过大或无法找寻数据来源时,仅作描述性分析。
2结果
2.1检索结果
2.1研究的一般情况和质量评价
初次检索获得相关文献48篇，48篇均为中文的临床研究报告文献，经阅读文题、摘要和全文，排除未设立对照的临床总结和回顾性研究以及包含重复数据资料的研究，最终有10篇研究报告符合系统评价纳入要求,均为RCT研究。
文献筛选流程见图1。
10篇研究共纳入782例患者，进入分析的文献两组基线资料均具有可比性，一般情况见表1。
图1文献筛选流程
表1纳入研究的基本特征
纳入研究
患者
性别
（男/女）
年龄（年）
干预措施
疗程
（天×个）
服药途径
肺癌分期
T
C
T
C
T*
C
Ⅲ
Ⅳ
巫国勇[5]
30
30
28/32
不清楚
C+得力生注射液50ml
泰素帝75mg/m2；顺铂100mg/m2d1或25mg/m2d1-4，或健择1000mg/m2d1-8。
21×4-6
iv
39
21
郝泽峰[6]
32
32
不清楚
50
46
C+得力生注射液30ml
紫杉醇135mg/m2；顺铂（DDP），80mg/m3。
21×2
iv
不清楚
何正飞[7]
61
60
82/39
57
57
C+得力生注射液10-20ml
吉西他滨1000mg/m2d1,8；顺铂30mg/m2d1-3。
21×3-4
iv
44
77
邹明雷[8]
32
30
44/18
53
53
C+得力生注射液30-60ml
紫杉醇135mg/m2；顺铂（DDP），80-100mg/m3d1。
21×2
iv
34
28
周娟[9]
30
30
35/25
53
52
C+得力生注射液600mg
吉西他滨1000mg/m2d1,8；顺铂30mg/m2d1-3。
21×3
iv
28
32
宋爱英[10]
36
35
47/14
57
59
C+得力生注射液40ml
盖诺25mg/m2d1,8；DDP50mg/m2d2-3。
28×2
iv
不清楚
巫正伟[10]
30
30
49/11
63
52
C+得力生注射液40-60ml
多帕菲80mg/m2d1；DDP80-100mg/m2d1。
28×2
iv
51
9
王如文[10]
56
48
64/40
60
59
C+得力生注射液40ml
紫杉醇130-150mg/m2d1；顺铂（DDP），40mg/m3d2。
21-28×3
iv
44
60
杨和平[10]
58
60
73/45
56
57
C+得力生注射液40ml
NVB25mg/m2d1-8；DDP40mg/m2d1，8。
20×3
iv
不清楚
马锐[10]
32
30
44/18
56
53
C+得力生注射液40-60ml
NVB25mg/m2d1-8；DDP80-100mg/m2分3-5d。
21×2
iv
不清楚
T：
化疗+得力生组；C：
单纯化疗组；iv：
静脉注射；T*：
化疗+得力生组与单纯化疗组化疗方案相同。
2.2纳入研究的质量评价
纳入的10个RCT中均未描述具体随机方法；纳入研究也未描述是否对分配方案进行隐藏和是否实施盲法；9个未报道数据缺失；1个报道数据缺失1人。
见表2。
在近期疗效评价标准上，10个研究均报告按WHO对实体瘤疗效评定标准进行评定,分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）,有效率均按（CR＋PR）/n,计算。
生活质量评价均采用Karnofsky评分法,治疗前及疗程结束后均计分,凡治疗后较治疗前评分增加≥10分者为提高,减小≥10分为降低,变化在10分内为稳定；生活质量改善有效率仅计算评分提高患者的比率。
不良反应均按WHO制定的标准分为0～Ⅳ度。
10个研究部分统计了Ⅱ度和Ⅱ度以上不良反应的发生率进行组间比较。
10个研究均未报道死亡病例，均未使用生存率作为结果指标进行研究。
10个研究均未对纳入的NSCLC患者按中医证型分组。
对纳入的RCT文献进行方法学质量评定，结果提示均为低质量研究（Jadad评分＜3分,见表2）,且所有文献均未报道试验前是否进行样本含量计算。
表2纳入RCT方法学质量评价
作者
随机方法
盲法
分配隐藏
脱失或退出
巫国勇[5]
不明
未提及
未提及
未提及
郝泽峰[6]
不明
未提及
未提及
未提及
何正飞[7]
不明
未提及
未提及
未提及
邹明雷[8]
不明
未提及
未提及
未提及
周娟[9]
不明
未提及
未提及
未提及
宋爱英[10]
不明
未提及
未提及
缺失1例
巫正伟[10]
不明
未提及
未提及
未提及
王如文[10]
不明
未提及
未提及
未提及
杨和平[10]
不明
未提及
未提及
未提及
马锐[10]
不明
未提及
未提及
未提及
2.3Meta分析结果
2.3.1疗效评估在近期疗效和Karnofsky评分的改善上,得力生注射液联合化疗组均优于单纯使用化疗组。
近期有效率比较OR值为1.54，95%CI为1.16～2.05；Karnofsky评分改善率比较OR值为3.26,95%CI为2.28～4.66。
Meta分析森林图见图2，3。
2.3.2不良反应发生率得力生注射液联合化疗时,Ⅱ度和Ⅱ度以上消化道不良反应的发生率也较单用化疗低。
消化道反应比较OR值为0.56，95%CI为0.33～0.96。
Meta分析森林图见图4。
异质性检验结果显示所有组间比较未表现显著异质性,因此均使用固定效应模型进行数据合成。
2.3敏感性分析
固定效应模型分析的结果基本一致,提示结果稳定性良好。
图2化疗+得力生注射液与单纯化疗治疗NSCLC近期疗效改善比较
图3化疗+得力生注射液与单纯化疗治疗NSCLC生活质量改善比较
图4化疗+得力生注射液与单纯化疗治疗NSCLC消化道不良反应比较
3讨论
现公认肺癌主要与吸烟、环境污染和氡暴露有关，长期吸烟者肺癌的发生率是非吸烟者的10倍-20倍。
美国85%-90%肺癌患者是由于主动或被动吸烟所致，而在中国87%患者与吸烟有关。
随着工业化步伐的加快，环境污染在加剧，重金属和电离辐射暴露等是造成肺癌增加的原因。
另一方面氡暴露逐渐成为诱发肺癌的主要原因，氡浓度没升高100Bq/m3，肺癌风险就增加16%。
肺癌发病率和死亡率在大多数国家仍在持续上升，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右。
目前肺癌临床分期及TNM分期主要根据其大小、有无远处或淋巴结转移、是否有胸腔积液的产生等，分为Ⅰ（a，b），Ⅱ（a，b），Ⅲ（a，b），Ⅳ期。
化疗（chemotherapy）是通过干扰肿瘤细胞核酸的合成代谢、直接与DNA作用干扰肿瘤细胞复制功能、阻止纺锤丝形成以抑制有丝分裂及抑制蛋白质合成等途径来杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。
最新NCCN发布的NSCLC临床实践指南推荐，对于具有手术指征的肺癌患者，手术治疗是最佳方案。
而化疗仍是中晚期无法手术或晚期的NSCLC患者延长生存期和改善生活质量的主要治疗方法之一，究竟选择何种化疗方案因依据肺癌组织类型。
总的来看处于各种分期的各种类型的肺癌患者，一年生存率大约20%，五年生存率大约6%。
然而在化疗过程中存在着许多毒副反应，主要包括身体衰弱，免疫功能下降，骨髓抑制，消化障碍，炎症反应，心脏毒性，肝肾毒性，肺纤维化，静脉炎，神经系统毒性等等。
化疗期间，本病的症状加上化疗带来的毒副反应，会使病人更痛苦，其他重要器官也会受到损伤。
随着化疗药物及辅助用药的进步，药物副作用所带来的问题得以尽可能地缓解。
在我国，中医药是治疗疾病包括肿瘤的一种方法。
现在研究提示化疗过程中如果能够配合中药则能增加化疗疗效以及减轻化疗过程中产生的毒副反应，使病人收益。
得力生是人参、黄芪、华蟾素、斑蝥的全成分提取液，体外实验证明对肺癌、乳腺癌、头颈部癌细胞有明显的抑制作用。
晚期癌症正气亏损，淤血，阻滞占主导地位，所以应采取扶正祛邪方法治疗。
方中黄芪可增强细胞免疫功能，提高杀伤细胞活力。
人参作用于DNA，RNA及环核苷酸系统（cAMP/Cgmp）以调节免疫功能，提高机体免疫力，减轻化疗所致的骨髓抑制和免疫抑制。
斑蝥、蟾酥对多种肿瘤细胞有抑制作用，华蟾素是中药蟾蜍中提取的，主要作用为清热解毒、活血化瘀、消肿止痛。
本系统评价结果显示：
化疗加得力生注射液治疗有效率、生活质量改善率优于单纯化疗；近期有效率比较OR值为1.54，95%CI为1.16～2.05；Karnofsky评分改善率比较OR值为3.26,95%CI为2.28～4.66。
得力生注射液可以降低消化道不良反应的发生率。
消化道反应比较OR值为0.56，95%CI为0.33～0.96。
说明得力生注射液在化疗过程中具有增效减毒的作用。
本研究纳入的10个研究质量评价均不高，存在较高的偏倚风险。
10个研究均未提及具体随机方法以及分配隐藏、盲法和失访、数据丢失，这将产生选择和实施偏倚。
同时，本研究纳入的10个研究中均来自中国，代表性有限，且总共仅纳入782例患者，样本量相对较小。
今后关于得力生注射液联合化疗治疗NSCLC的临床研究应注意：
尽可能详细描述试验所采用的具体随机方法和如何实施分配隐藏；选择的指标要尽可能反应研究目的，同时应关注对随访相关结局指标及生活质量评估；详细而规范地报道结果数据。
综上所述，得力生注射液在化疗过程中确具有增效减毒的作用，这为临床医师提供了良好的参考，对无法耐受化疗过程的患者多了一种选择途径。
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