苯丙酮尿症的筛查和医治进展.docx

苯丙酮尿症的筛查和医治进展.docx

《苯丙酮尿症的筛查和医治进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯丙酮尿症的筛查和医治进展.docx（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

苯丙酮尿症的筛查和医治进展

苯丙酮尿症的筛查和医治进展

姜曌，邓艳春，张国锋，王丙聚，秦晓琴

【关键词】苯丙氨酸;苯丙酮尿症;四氢生物蝶呤

苯丙酮尿症是最多见的氨基酸代谢遗传性疾病之一，是为数不多的可治性、遗传性、代谢性疾病，能通过限制苯丙氨酸的摄入量进行医治。

本文对苯丙酮尿症的筛查及医治情形进行回忆和综述，以期提高此病的诊断率，使患有苯丙酮尿症及高苯丙氨酸血症的患者能从初期医治中获益。

　　1苯丙酮尿症的发病机理

　　苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）属常染色体隐性遗传病，系因苯丙氨酸羟化酶（Phenylketonuriahydrox-2-lase，PAH）基因突变，致使PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）在肝脏中代谢紊乱所致。

正常情形下苯丙氨酸代谢的要紧途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。

PKU患者由于缺乏PAH，Phe不能羟化为酪氨酸，而循另一条代谢通路，即Phe与α-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液与组织中堆积并排泄于尿液中，形成PKU。

截止2003年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证明，其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且散布呈地域性[1]。

我国学者对北京地域PKU患儿的PAH基因突变的研究提示常见的突变有R243Q/EX6-96A>G/Y356X等[2]。

目前以为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地域相似，但与欧洲人群有明显的不同[3]。

Phe转化为酪氨酸的进程中除需PAH外，还必需有四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）作为辅酶参与。

人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（guanosinetriphosphate，GTP），通过鸟苷三磷酸环化水合酶（guanosinetriphosphatecyclohydrase，GTP-CH）、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶（6-pyruvicacidtetrahydrobiopterinsynthetase，PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（dihydrobiopterinreductases，DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因别离定位于、14q11，而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺点，致使苯丙氨酸发生异样积存，亦可发生PKU。

　　2PKU的临床表现

　　智力低下智力低下是本病的最要紧表现。

患儿诞生时正常，生后数月显现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象，未经医治者在4～9个月就显现明显的智能发育掉队，语言发育障碍尤甚。

半岁之内智商多在90左右，半岁后迅速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。

智力低下的程度不同，约60%属于重型低下（IQ<50），余为中、轻型，仅有1%～4%的病例智力接近于正常（IQ≥80）。

　　惊厥约1/4患儿有癫痫发作，常在生后18个月发作，多见于有严峻智力低下者。

发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或部份性发作。

约80%的患儿有脑电图异样。

癫痫发作可随年龄的增加慢慢减轻或自动停止，有的变换发作形式。

　　神经、神经病症常见精神行为异样，如兴奋不安、多动解决性行为或孤独样行为。

神经系统体征不多见，约1/3患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异样、腱反射亢进、手部轻微震颤、肢体的重复动作等，严峻的可显现脑性瘫痪。

　　色素脱失症约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜色浅，但不像白化症诞生时就存在，一样是诞生后至半岁左右慢慢显著，1岁左右毛发呈黄色或金发，色素缺乏的程度也不像白化症那样完全。

　　其他病症约1/3患儿皮肤干燥，易生湿疹，且对一样治发无效。

患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。

值得指出的是，PKU患者往往同时显现上述几个病症，与其他神经系统疾病容易混淆。

夏静[4]等报导1例PKU患儿1岁后显现皮肤、毛发异样，智力发育迟缓，误诊为脑性瘫痪。

GuillemetteJousserand等报导一例54岁的PKU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺损等病症[5]。

可见上述病症也不仅局限于婴幼儿。

　　3PKU的临床筛查与查验

　　因PKU患儿在2个月内没有明显病症，当临床病症明显时婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤，且与其他神经系统疾病的病症容易混淆，因此增强PKU的临床筛查和查验就显得尤其重要。

《新生儿疾病筛查治理方法》（卫生部令第64号）将PKU的筛查立为新生儿必需筛查的遗传代谢病之一。

目前国内针对PKU的筛查查验方式要紧有：

（1）化学荧光分析法。

婴儿诞生72h后吃饱高蛋白奶6次以上，针刺足跟内采血，滴于采血滤纸上自然干燥，采纳化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度，≥1200μmol/L那么诊断为PKU。

（2）Phe负荷实验。

患儿口服苯丙氨酸100ng/kg，服用前及服用后一、二、3、4h别离测定血清Phe浓度;或人工喂养高蛋白奶粉3天后测定血清Phe浓度，大于或等于1200μmol/L那么诊断为PKU[6]。

（3）PCR检测。

金煜炜等[7]成立了联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方式产前诊断PKU患儿，初步结果说明该方式准确性高，具有较高的临床应用价值。

目前对PKU患者的筛查和临床查验已经达到基因水平，如单链多态性PCR检测、高压液相色谱定量（HPLC）法等已经应用于临床，为PKU的初期诊断和初期医治提供查验学依据和基础。

　　4PKU的医治

GiovanniniM等[7]人提出，医治PKU的要紧原那么是：

（1）给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长;

（2）保证摄入足够其他营养素，如长链多不饱和脂肪酸，使患儿能够维持良好的营养状态;（3）保证患儿对医治的最正确依从性;（4）同时考虑到患儿的生活质量。

目前国内外对PKU的医治要紧有以下几种。

　　限制苯丙氨酸摄入的传统饮食疗法

　　由于患儿体内无法正常代谢苯丙氨酸，因此必需限制摄入，避免异样代谢产物在体内积聚至毒性水平。

另一方面，苯丙氨酸属于必需氨基酸，缺乏了会阻碍患儿的发育，患儿的要紧饮食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同时加入矿物质、维生素和其他营养素，可见PKU患者的饮食操纵是超级严格的[8]。

饮食疗法关于婴幼儿患者是必要的，可是随着患者年龄的增加，其依从性往往下降[9]，有报导长期坚持苯丙氨酸操纵饮食的患儿也会表现出大脑功能受损，智力发育低于一样年龄儿童[10]，因此尽管操纵苯丙氨酸饮食对PKU有效，但并非是一种理想的医治方式。

　　BH4相关药物医治如前所述，Phe的代谢除受苯丙氨酸羟化酶阻碍外，也受到BH4的阻碍，前者缺乏即为典型PKU，而后者的异样那么表现为四氢生物蝶呤异样型。

有学者发觉，某些PAH缺乏的PKU患者在补充BH4后血浆内Phe的水平有所降低，而BH4反映性的PKU患者单独服用BH4也可取得良好的成效[11]。

目前的商品化的BH4为二盐酸沙丙蝶呤片（sapropterindihydrochloride），于2007年12月13日取得美国FDA批准上市，商品名为Kuvan。

大约20%的PKU患者对沙丙蝶呤的医治有反映，致使血苯丙氨酸浓度的下降[12]。

而在另一个研究中，采纳双盲的方式对两组患者进行检测，6周后，95%的实验组患者和9%的对照组患者的血苯丙氨酸浓度下降了至少30%。

提示某些对BH4反映的患者能够应用沙丙蝶呤作为医治方式补充饮食医治，乃至可能替换饮食医治[13]。

但AlbertoPonzone等[14]的实验说明大多数PKU患者服用BH4制剂后血浆内Phe和酪氨酸的水平与对照组无明显不同，他们以为BH4在PKU患者蛋白代谢途径中的作用还有待于进一步研究。

另外，有些药物还在实验时期。

如苯丙氨酸解氨酶（phenylalanineammonia-lase,PAL），该酶存在于肝脏中，负责饮食中部份苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对PKU患者无害。

PAL通过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其吸收，动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力乃至高于饮食操纵[15]。

其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而注射又有较强的免疫原性。

目前，科学家正在采纳体外重组的方式合成PAL并用于动物实验[16]。

目前针对PAH缺乏的基因医治方式也在研究中。

科学家们将携带表达PAH基因的cDNA的重组腺病毒放置入PAH缺点小鼠的肝循环,10%～80%的肝脏PAH活性得以恢复，进而维持血清中的苯丙氨酸浓度正常[17]。

这一方式的要紧问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体的抗体显现。

科学家们试图应用免疫抑制剂减少干扰腺病毒载体的抗体显现，并在小鼠实验中取得了必然疗效[18]。

咱们期待尔后的几年里，应用一种或多种医治PKU的方式，结合不很严格的饮食限制，完全操纵PKU患者血苯丙氨酸的水平。

但是，在婴儿期，低苯丙氨酸饮食仍是最优选择。

但一旦患者难以继续坚持饮食医治，应该采取一些替换医治。

　　5小结

　　PKU属于基因水平的疾病，也是少数能够治愈的疾病，若是能够开展大规模的病例筛查，做到早诊断、早医治，就能够最大限度地减轻PKU患者的临床病症，保证其正常生长发育，提高生活质量。

目前针对PKU的研究要紧集中在确信PAH基因突变的位点和类型，和如何针对其突变在基因水平给予预防、操纵和修复。

相信在不久的以后，人类能够在基因水平上完全治愈PKU及其他类似的基因突变致使的疾病。

【参考文献】

　1ZschockeMutationsinEurope.HumanMutation,2003,21（4）:

345-356.

　　2瞿宇晋，宋日方，金煌炜，等.北京地域苯丙酮尿症基因突变组成及基因型与表型相关分析.中华儿科杂志,2020,46

（2）:

115-119.

　　3SongF,QuYJ,YangYL,etal.ThemutantspectrumofphenylalaninehydroxylasegeneinNorthernChinese.ZhonghuaYiXueYiChuanXueZaZhi,2007,24（3）:

241-246.

　　4夏静,刘承敏.苯丙酮尿症误诊为脑性瘫痪1例并文献回忆.贵州医药,2020,33（9）:

47-48.

　　5GuillemetteJ,Jean-ChristopheA.Mustyodour,mentalretardation,andspasticparaplegiarevealingphenylketonuriainadulthood.JNeurol,2020,257

（2）:

302-304.

　　6顾学范.新生儿苯丙酮尿症筛查.上海:

上海科学技术出版社,2003:

15.

　　7金煜炜,李莎莎,宋日方,等.联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方式进行20例苯丙酮尿症.中华医学遗传学杂志,2020，25

（1）：

110-111.

　　8MacdonaldA,LeeP,DaviesP,etal.Long-termcompliancewithanovelvitaminandmineralsupplementinolderpeoplewithPKU.JInheritMetabDis，2020，31（6）:

718-723.

　　9Bik-MultanowskiM,DidyczB,MozrzymasR,etal.Qualityoflifeinnoncompliantadultswithphenylketonuriaafterresumptionofthediet.JInheritMetabDis,2020,32

（1）:

126.

　　10LeuzziV,PansiniM,SechiE,etal.Executivefunctionimpairmentinearly-treatedPKUsubjectswithnormalmentaldevelopment.JInheritMetabDis,2004,27

（2）:

115-125.

　　11SteinfeldR,KohlschutterA,UllrichK,etal.Efficiencyoflong-termtetrahydrobiopterinmonotherapyinInheritMetabDis,2004,27（4）:

449-453.

　　12DoggrellSA.Issapropterintreatmentsuitableforallsubjectswithphenylketonuria.ExpertOpinPharmacother,2020,9

（1）:

145-147.

　　13LevyHL,MilanowskiA,ChakrapaniA,etal.Efficacyofsapropterindihydrochloride（tetrahydrobiopterin,6R-BH4）forreductionofphenylalanineconcentrationinpatientswithphenylketonuria:

aphaseIIIrandomisedplacebo-controlledstudy.Lancet,2007,370（9586）:

504-510.

　　14AlbertoP,FrancescoP,AlessandroM,etal.Unresponsivenesstotetrahydrobiopterinofphenylalaninehydroxylasedeficiency.Metabolism:

ClinicalandExperimental,2020,（9）：

1680-1681.

　　15KimW,ErlandsenH,SurendranS,etal.Trendsinenzymetherapyforphenylketonuria.MolTher,2004,10

（2）:

220-224.

　　16LevyHL.Phenylketonuria:

olddisease,newapproachtotreatment.ProcNatlAcadSciUSA,1999,96（5）:

1811-1813.

　　17EisensmithRC,WooSL.Genetherapyforphenylketonuria.EurJPadiatr,1996，407:

124-129.

　　18EavriR,Lorberboum-GalskiH.Anovelapproachforenzymereplacementtherapy.JBiolChem,2007,282（32）:

23402-23409.