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精神分裂症治疗之选药原
精神分裂症治疗之选药原则
张文和1，2
1慈济医院身心医学科
2台湾大学医学院精神医学科
摘要
作者将精神分裂症治疗的主要选药原则归纳成五个方面，即疗效、副作用、价格、方便性，及药物对受体影响的「由简而繁」之先后用药顺序。
希望能符合「五要」原则，即「要有效」、「要安全」、「要便宜」、「要方便」及「要单纯」。
其中，以药物的安全性（副作用）最为重要。
而在所有的副作用当中，又以是否会引起代谢性疾病为首要考量因素，其它如锥外症候群，高泌乳素血症引起之性功能障碍，以及心室性传导障碍也是选药的参考标准。
在安全性方面，作者进一步强调，使用抗精神病药物时，尤其是第一线药物，应避免出现五种情况，亦即「五不要」原则，包括：
（A）避免出现锥外症候群；（B）避免出现高泌乳素血症；（C）避免合并使用多种抗精神病药物；（D）避免与抗胆碱能药物合并使用；及（E）避免出现体重增加。
此外，作者所提出的「先简后繁」的用药顺序，颇具创意，文中并就此提出相关「证据」，医师在选择药物时，也要就这一因素加以考量。
最后，作者对于下一代新药多巴胺系统稳定剂进行了简要介绍，希望能对临床医师理解这类全新药物的作用机转有所助益。
由于药物的优缺点比较事涉敏感，其影响可能关系到商业利益，为了保持本刊及作者的客观性与公正性，首先声明本文之撰写绝无任何营利团体之赞助，并在参考文献的处理上做了严格而谨慎的选择，举凡重大问题之意见，一律以权威机构（如世界精神医学会、英国精神医学研究院、美国精神医学会、美国糖尿病医学会等）所发表之资料为准则。
关键词：
精神分裂症，抗精神病药物，药物选择，副作用，代谢性疾病
前言
精神分裂症的现代药物治疗，迄今已超过50年。
第一个抗精神病药物chlorpromazine的问世，标志着精神分裂症药物治疗的里程碑，被誉为1952年的又一次法国革命。
药物治疗精神疾病的成功，不仅意味着临床精神医疗的巨大进展，也使精神医学重新被接纳成为整个医学科学的重要组成部分。
更进一步引申，精神药物又大大促进了生物精神医学观念的普及，以及神经科学的发展。
『所谓「药物」者，乃「化学物质」也，药物既然可以治疗精神疾病，足以证明精神疾病有其生物化学基础』（笔者启蒙老师沈渔邨教授名言）。
而精神药物的问世，以及生物精神医学观念的兴起，又是促成笔者选择精神医学为终身职志的最大动力，从而开启了以「抗精神病药物、神经递质与精神分裂症」为主题的研究生涯[1]。
几十来，人们期待也确信精神药物终究会成为揭开精神病理之谜的「罗塞达石碑」（RosettaStone）──破译古埃及象形文字的钥匙。
抗精神病药物的历史经历了两个世代，即第一代抗精神病药物（firstgenerationantipsychotics,FGAs或称传统抗精神病药物）与第二代抗精神病药物（secondgenerationantipsychotics,SGAs；或称不典型抗精神病药物）。
FGAs最令人诟病之缺点乃是药物引起的锥外症候群（extrapyramidalsymptoms,EPS）及迟发性运动障碍（tardivedyskinesia,TD）等副作用，以及对某些症状之疗效仍难以令人满意[2，3]。
自1990年代以来，以clozapine为代表的SGAs已广泛应用于临床。
世界精神医学会（WPA）在2002/2003的文件中提到的第二代药物，已有九种之多，包括amisulpride、aripiprazole、clozapine、olanzapine、quetiapine、risperidone、sertindole、ziprasidone及zotepine，其中aripiprazole因其独特之作用机转也可称为第三代药物[2，3]。
上述药物中，大多数已在台上市。
一般而言，SGAs比FGAs有诸多优点，包括（A）FGAs的「罩门」，EPS/TD及内分泌等方面的副作用有显著改善（少数SGAs例外）；（B）对FGAs的「不足」之处有所改进，如对负性症状及情感症状较为有效，亦可改善认知功能；（C）对FGAs「久治不愈」的「难治性」病患，也有显著效果（此处仅指clozapine）；（D）生活品质改善，自杀倾向减缓[2，3]。
如是之故，近年来，临床应用SGAs的情况已相当普遍，一度被宣称为治疗精神分裂症「非常理想」的「灵丹妙药」。
然而，必须明确指出，临床广泛应用SGAs的经验还不满10年（除amisulpride，clozapine、risperidone及zotepine外），对于此类药物的「安全保证」，未免言之过早[4]。
「温故」可以「知新」，临床经验告诉我们，药物的长期副作用，往往要十年以上才逐渐浮现。
众所周知，TD是在1960年代末期才引起注意，1970年代初期才引起重视，距离第一个FGA问世已将近20年。
同样，药物导致血中泌乳素升高的第一篇个案报告，迟至1971年才见诸于文献。
而由于心室性传导障碍导致猝死的首篇报告，出现在1962年。
至于clozapine可能引起致命的急性心肌炎，直到1999年才被认定。
因此，Jeste等早在5-6年以前，就对SGAs的长期副作用提出警讯[4]。
果然不出其所料，一些早期SGAs（如clozapine、risperidone及olanzapine）的副作用在1990年代后期就引起关注。
除了clozapine的致命性副作用及需要经常检验白血球之不便以外，risperidone依然具有FGAs的「传统」副作用（EPS及高泌乳素血症），而clozapine及olanzapine引起之体重增加等代谢疾病，更远超过FGAs，成为最为令人关注的临床及研究课题，其危害性绝不亚于FGAs所引起的TD[2，3，5-8]。
如果说FGAs的「罩门」是TD，那么SGAs的「罩门」就是体重增加[6]。
人们对更好SGAs的期待，在quetiapine上市后，得到部分满足。
该药在治疗剂量下，不会引起EPS及高泌乳素血症。
于是在一场围绕副作用的「战局」中，体重增加就成为令人关注的「焦点」。
为了解决这一重大问题，最近推出的，没有这一麻烦的ziprasidone，就成了「期望所在」。
然而，「好事多磨」「世事难料」，ziprasidone具有影响心脏传导的潜在危险，又被竞争对手们「咬住不放」[9]。
给人一种「所有SGAs也都不安全」的印象。
再者，经过近年来的研究证明，FGAs与SGAs相比，并非毫无可取之处，甚至还有不少优点，如抗正性精神病症状的效力较强、疗效出现较快、已有多种剂型可供临床应用及价格便宜等[10，11]。
由于FGAs与SGAs「各有利弊」，疾病的临床特征也「不尽雷同」，再加上不同国家和地区的「贫富差距」，以及与此相关的不同「保险给付政策」，使精神科医师逐渐体认到，有必要制订出一套务实的，本土化的药物治疗「规范流程」，以便于在种类繁多的药物中，做出最适当的决择。
事实上，欧洲学者早就质疑SGAs的「绝对优越性」，并认为有被「炒作」之嫌[12，13]。
他们主张，使用FGAs只要剂量适当（≦12mg/dhaloperidol），其缺点并不突出，而与SGAs相比，在疗效和副作用方面亦不太逊色。
总的来说，精神分裂症的药物治疗，仍与十多年前SGAs问世以前的情况相差有限，我们迄今仍然企盼更好药物的出现[5，9]。
精神分裂症治疗规范流程
在医学领域中，首先将「规范流程」（algorithms）用于诊断上，要求医师应「按部就班」、「由浅入深」、「从简到繁」地实施各项检查，不可不分「青红皂白」，马上就使用各种「高、精、尖」的昂贵仪器「全身扫描」。
后来，这种「规范流程」也渐次用到治疗上，称为「治疗规范流程」。
在精神医学领域中，1991年先用于忧郁症的治疗；1995年起也用于精神分裂症的治疗[14，15]；后来又扩大到双极症、恐慌症、强迫症、PTSD，以及ADHD等等[9]。
这里所称的「治疗」，不仅限定于「药物」（如ECT等亦包含在内）。
但是，毫无疑问，「药物」却是最重要的「规范对象」。
这显然是与新一代药物的推出密切相关，在各式各样的药物中，给医师提供「指南」，希望最有效地造福病人。
再者，「新药」和「昂贵」几乎「同义」，有必要加以适度规范，达到「合理使用」的目标，从而在「医疗需求」、「经济效益」、与「保险给付」之间，寻求最适平衡点[9]。
所谓「治疗规范流程」是指，在使用药物治疗过程中，推行规范化的，循序渐进的治疗方案；是根据疾病的病期和症状特征，与药物的药理学特征，以及各个国家和地区的具体情况，尤其是经济发展水准，相配合而制订的一种临床实用的，适合于大多数（不是全部）病人的，较为合理的用药规范。
简言之，就是对治疗决策过程制定出以「证据」及「现实」为根据的建议，提出第一步、第二步、第三步等之宜选药物及其剂量与时程，以达成「合理用药」的目标。
「药效」、「副作用」和「价格」是制定「规范」的三项重要考量因素[9，16]。
哪一因素最为优先，要「因地制宜」，不可片面强调某一因素，而忽略其它因素。
在不同情况下，「疗效优良」、「安全第一」及「价格最低」均可成为选择药物的首要考量因素[16]。
既然选药的首要因素可以有不同考量，「规范流程」怎可能「千篇一律」，试图「全球一致」？
！
美国国家精神卫生研究院（NIMH）曾经倡导的「国际规范流程」[14，15]，从开始筹备、起草就注定会以失败为结局。
由于他们起初没有认识到「治疗规范流程」的「精髓」和「特征」，就在于「个别化」、「特殊化」及「本土化」，而不是「普遍化」、「一般化」及「国际化」，更非「全球美国化」，因此才闹出如此「天大的笑话」。
就现实而言，在某些国家可行的「规范流程」，对其他国家未必可行，其差别主要在于「价格」因素之考量。
美国（加州）的「规范流程」是全球独一无二不考虑「价格」，「不计代价」的典型[17]。
他们建议应首先逐一使用所有（美国）已上市的SGAs（当时四种，目前五种），每一种药物都要使用16-20周（如此才能显现有临床实质意义的疗效，而临床试验所采用的6周标准不足以确定是否有效），才能宣称为「对单一药物治疗无效」。
至此可以并用valproate来增效。
如果需要，下一步则施予高剂量的SGA（如olanzapine25-60mg/d）。
再下一步，才能试用clozapine或FGA。
最后考虑联用抗精神病药物（combinedantipsychotictherapy，CAT），这已经是「流程」的第八步，也是最后一「招」了。
美国的这一「规范流程」，可谓「超豪华」的「贵族」型治疗。
反观英国的「规范流程」就「经济」多了[18]。
在该国现有的八种第一线SGAs中，只有选择使用其中二种之机会，甚至一种SGA无效，第二步就可开始SGA加FGA之CAT，第三步就轮到clozapine，与美国之差异非常悬殊，可称之为「小康」型「规范流程」。
笔者认为英国的「规范流程」比较接近台湾的现实情况，值得参考借镜。
那么，要在为数相当可观，且还在不断增加的第一线SGAs中，如何恰当地选择一、二种「较好」的药物呢！
？
选择药物的五大原则
如前所述，「药效」、「副作用」和「价格」是选择药物之三项重要考量因素。
除此之外，至少还要考虑用药的「方便性」，以及药物对受体影响的「由简而繁」之先后顺序，这两个原则。
1、药效
Davis等[19]于2003年对142项有关SGAs与FGAs（以haloperidol为代表）药效比较的研究，进行了大规模的「荟萃」分析。
发现所有10种SGAs都有很好之药效，至少相当于haloperidol。
如果依照药效之强弱排序，则依次为clozapine、amisulpride、risperidone、olanzapine、zotepine、aripiprazole、sertindole、quetiapine、ziprasidone及remoxipride。
其中前5种之药效，更显著优于haloperidol（5种药物之间并无显著差异）。
但是，必须明确指出，前5种药物也是临床应用时间较久，研究数量较多的SGAs；而后5种药物或则刚刚推出不久（如aripiprazole、quetiapine及ziprasidone），或则已从市场撤销（如remoxipride及sertindole），因而临床应用时间较短，研究数量也较少。
由于上述三种新推出的SGAs应用时间很短，临床经验有限，很多方面还有待进一步的研究加以澄清[18]。
举例而言，有的药物甚至连有效剂量还没搞清楚，如quetiapine刚推出时的建议剂量为300-400mg/d，目前则调高为400-800mg/d，而早期的研究结果，也得考虑剂量是否恰当，与「对照」药物是否「对等」（equivalent）这一重要因素。
世界卫生组织2003年对于quetiapine的建议剂量（defineddailydose，DDD），仍然只有400mg/d，仅达制造厂商目前建议剂量的最低标准[20]。
早期建议剂量不当的情况还不止quetiapine，类似的例子还有olanzapine，不过偏差较小而已；而risperidone则正相反，初期的建议剂量（6-8mg/d）又太高了，后来又有所修正（2-4mg/d）。
药效比较，前提是剂量「对等」。
而SGAs之间以及SGAs与FGAs之间的「对等」剂量关系，目前并不十分清楚，这一事实必须加以考量。
再者，早期SGAs（risperidone及olanzapine）的疗效比较研究，FGA（haloperidol）的剂量偏高，多为20mg/d，在两药相比时，结果自然有利于SGA。
因为高剂量的haloperidol，必定引起较多的副作用，从而影响到精神病理的量化评估。
如EPS的「运动迟缓」（bradykinesia）将会使「负性症状」及「忧郁症状」的计分偏高，而「静坐不能」（akathisia）则常会误判为「焦虑」和「紧张」。
可是近期推出的SGAs（如quetiapine、ziprasidone及aripiprazole），所选的haloperidol剂量已降低为10-15mg/d，因而减少了EPS及精神病理的「误判」，也符合欧洲学者主张的，在适合剂量（12mg/d）情况下，FGAs的疗效并不低于SGAs。
应该说，这项大规模的「荟萃」分析可以清楚地证实，SGAs与FGAs都是相当有效的药物，而二者之差别，以及SGAs之间的差别，主要也并不在此。
比较一致的看法是，所有抗精神病药物（包括FGAs与SGAs）在对等剂量情况下，「药效」大致相当；从正面意义来讲，可谓「秋色平分」「不相上下」，从「不足」之处做评论，也可说是「半斤八两」「仍须加强」；只有clozapine对「难治性」病人之疗效比其它药物更胜一筹[21，22]。
因此，除了「难治性」病人可以显出clozapine之优越性以外，在其它情况下，尤其是在「第一线」药物中，「疗效」并非重要的选药原则。
虽然各种药物的疗效大致相当，个体对不同药物反应的差异也是存在的，因此具体病人可以反应出对某种药物之较好效果，而临床上自然要在一种药物治疗无效后，做出第二种选择。
2、副作用
在临床实际工作中，副作用的考量乃是权衡如何选药的最重要原则[22]。
而在所有的副作用当中，是否会引起代谢疾病又是首要考虑因素[7，8]。
Nasrallah最近指出，鉴于肥胖对于健康的潜在威胁甚为严重，因此SGAs是否会引起体重增加及其程度，就成为选择第一线药物的最重要考量因素，其它如EPS，高泌乳素血症引起之性功能障碍，以及心室性传导障碍也是选药的参考标准[23]。
研究显示，体重增加及相关疾病所招致的危险性，已成为精神分裂症的首位死亡原因，并超过药物所挽救的生命（包括自杀率降低），如果这方面的副作用严重，岂不抵消了药物的临床贡献，从而也就失去其存在价值[24，25]。
1.代谢疾病：
最近美国糖尿病医学会（ADA）、美国精神医学会（APA）、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明（简称ADA/APA联合声明），指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多，但是首要的考量则是药物是否会引起代谢疾病[7，8]。
四个学会的代表于2003年11月19-21日，曾就抗精神病药物与肥胖及糖尿病相关问题，举行了两天的联合会议，美国食品暨药品管理局（FDA）及6家厂商也派代表列席。
在8名起草委员中，APA的代表共3人，其中包括对抗精神病药物有深入研究的JohnDavis与JohnKane两位著名临床精神药理学家。
但是，此次会议的「主角」并非APA，而是由ADA倡议、主导与赞助，与会代表的共识联合声明也交由ADA的刊物DiabetesCare于2004年2月发表，当然执笔人及「通讯作者」的身份也就非ADA代表、糖尿病专家（NathanialGClark）莫属了。
相形之下，APA的处境就显得被动与尴尬：
如何正确使用精神药物，竟须要「别人」「指指点点」「说三道四」！
。
此外，由于该文件与仅仅数月之前（2003年9月）FDA对所有6种上市SGAs采取的「齐头式」态度，一律加注警语：
「本品有引起体重增加及导致糖尿病之危险」，大相庭径，也使政府机构的权威性与公信力受到质疑，实在是「颜面无光」（另一实例表现在处理止痛药Vioxx引起心脏病的问题上，也广受批评）。
路透社2004年1月28日发自纽约的一条消息指出，为了区区几个药物的问题，让这么多的医学会采取联合行动表示关切，乃是史无前例的头号新闻，此一事件也必将重新分配精神分裂症治疗药物的市场「大饼」。
此外，按照常例以及现代信息的方便，APA及精神医学相关杂志倒也无需「亡羊补牢」「弥补缺欠」，重复全文转载。
不过，流传极广的「临床精神医学杂志」（JClinPsychiatry）却打破传统常规，「重复发表」该文。
编者特别在正文之前加注「按语」，指出「本刊重复转载他刊之文章，极为罕见，但由于此一课题对精神科医师至关重要，本刊决定将此一重要讯息供飨读者」[8]。
所谓「代谢疾病」，是指：
体重增加、新发II型糖尿病（DM）及血脂异常。
尽管三者的发病机制并不十分清楚，也未必相同，但三者之间的连带关系则是不争的事实。
「声明」明确指出，在使用某种SGA治疗的任何时段，只要体重增加超过治疗前的5%，或出现血糖、血脂异常，就应改换成在这方面副作用较少的药物。
根据现有「证据」，「声明」将美国上市的6种SGAs分为三类。
第一类包括clozapine及olanzapine，用药后体重增加最为显著（+++），引起DM（分别有242及225个案报告）及血脂异常的危险性「证据确凿」（+）；第二类包括risperidone及quetiapine，用药后体重有中等程度的增加（++），引起DM（分别有83及33个案报告）及血脂异常的危险程度还「有待澄清」，研究结果并不一致（+/-）；第三类包括aripiprazole及ziprasidone，用药后体重只有轻度的增加或完全没有增加（+/-），引起DM及血脂异常的危险性还「查无实据」（-），虽然用药时间比较短暂，但至少迄今aripiprazole尚无研究结果报告，而ziprasidone仅有1例个案报告。
至于其它美国政府并未核准上市的SGAs（如amisulpride、sertindole及zotepine），该「声明」则「无可奉告」。
英国精神医学研究院（IOP）的处方指南[18]将抗精神病药物引起的体重增加分为四个等级。
第一级的危险性「最高」，包括clozapine及olanzapine；第二级的危险性「中高」，包括zotepine及thioridazine；第三级的危险性「中度」，包括chlorpromazine、quetiapine及risperidone；第四级的危险性「低度」，包括amisulpride、aripiprazole、haloperidol、trifluoperazine及ziprasidone。
最近的研究证实，有些药物引起的体重增加也与用药剂量相关[26]。
但不是所有的研究及所有的药物，都是如此[25]。
在药物引起的DM方面，处方指南[18]则将其分为三个等级，即（A）「高度」危险级，包括clozapine及olanzapine；（B）「中度」危险级，包括risperidone及quetiapine；以及（C）「尚无报告」级，系指到该书付印之前尚未有正式报告见诸文献，包括所有其它SGAs（amisulpride、aripiprazole、sertindole、ziprasidone及zotepine）在内。
IOP的服务指南[21]则把药物引起的「DM」与「抗精神病药物恶性症候群」、「粒性白血球缺乏症」、「急性心肌炎」及「室性心律异常」并列为必须更换药物，且痊愈后亦不得再度尝试原药的五种严重副作用。
Meyer等的假说认为，某些SGAs之所以容易引起糖尿病，与药物的化学结构有关，凡是有多种受体亲和力，含有哌嗪（piperazine）环的药物（包括clozapine、olanzapine及quetiapine），都有这方面的问题[26]。
金华等[27，28]对近年来药物引起的DM个案进行了分析，发现clozapine引起者占44%，olanzapine引起者占42%，risperidone及quetiapine引起者占14%。
不过，clozapine及risperidone是临床应用时间较长，累积治疗病患较多的药物，而olanzapine及quetiapine则上市不久，接受治疗的病患也相对较少。
以上药物引起DM之机率，也要考虑这一因素。
由于olanzapine的上市时间及累积治疗的病患，远少于clozapine，且多用于第一线治疗，因而成为危险性最高的药物。
在DM出现的时间方面，84%的个案发生在治疗的半年之内。
63%的个案在做出诊断时，血糖值已超过500mg/dl。
在所有DM个案中，42%的病人并发酮酸中毒，有的个案并以此为首发症状。
没有发现DM的发生，与用药剂量之间的关系。
其它的危险因素包括：
（A）84%的病人治疗前「超重」或「肥胖」，但是其中半数在治疗后呈现DM症状时，并无体重再增加的现象；（B）非洲裔人种占47%，较其它人种常见；（C）年龄在16-56岁之间，平均40.3岁，其中1/3-1/4的病人<35岁，以及（D）男性显著多于女性（87%vs13%）。
ADA/APA联合声明也对服用SGAs的病人该如何进行监控，提出建议，包括治疗前要讯问病人及家族有无肥胖、DM、血脂异常、高血压及心血管病等历史，以及测量体重、身高（据以计算BMI）、腰围、血压、空腹血糖及空腹血脂。
开始治疗后，要定期重复以下检查：
体重于4、8及12周，以后每3个月；空腹血糖、血脂及血压每3个月，以后空腹血糖及血压每一年，空腹血脂每5年等[7，8]。
2.EPS
WPA的一份文件指出，大部分SGAs已然解决了FGAs的EPS问题，只有少数例外，尤其是risperidone会显现与剂量相关之EPS[2]。
通常，在使用6mg/d时，6周内EPS的发生机率约60%。
该文并引用蓝先元等[29]的研究指出，依照1mgbid，2mgbid及3mgbid的三日内调药步骤，40%的病人会因EPS而必须减量至3-4mg/d。
IOP的处方指南[18]将抗精神病药物引起的EPS，依发生机率及严重程度分为五个等级。
第一级机率高且严重（+++），包括haloperidol等高效FGAs；第二级中等程度（++），包括chlorpromazine等低效FGAs；第三级低度（+），包括FGAs之sulpiride及thioridazine，以及SGAs之risperidone、zotepine及amisulpride；第四级微弱（+/-），包括aripiprazole、olanzapine及ziprasidone等SGAs；第五级无此问题（-），包括SGAs的clozapine及quetiapine。
Leucht等[30]提出以并用抗
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