极重度贫血Hb<30g/L。
3.按红细胞形态分：
见表
4.按骨髓红系增生程度分：
4.1增生不良性贫血（dyshyperplasiaanemia）：
再生障碍性贫血；
4.2增生性贫血（hyperplasiaanemia）：
除再生障碍性贫血外其他贫血。
四、发病机制与病因分类
1.红细胞生成减少
造血干祖细胞异常：
再生障碍性贫血（aplasticanemia）、纯红再生障碍性贫血（pureredcellanemia）、造血系统恶性克隆性疾病（各类血液系统肿瘤性疾病、MDS）、先天性红细胞生成异常性贫血（congenitaldyserythropoeiticanemia）；
造血调节异常：
骨髓基质细胞受损（如骨髓纤维化、骨髓坏死、骨髓转移癌、骨髓炎等）、造血调节因子水平异常（肾功能不全、甲低、肝病等EPO生成不足；慢性疾病体内产生炎症因子等造血负调控因子）、淋巴细胞功能亢进（介导造血细胞凋亡或产生抗体破坏或抑制造血细胞）、造血细胞凋亡亢进（如PNH）；
造血原料不足或利用障碍：
缺铁性贫血（铁相对或绝对缺乏或利用障碍）；巨幼细胞贫血（叶酸或VitB12相对或绝对缺乏或利用障碍）。
2.红细胞破坏过多
内源性红细胞形态异常（遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症）；
红细胞酶异常（G-6PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症）；
血红蛋白异常（镰形细胞贫血、海洋性贫血等血红蛋白病）；
抗红细胞膜抗体（自身免疫性溶血性贫血）；
外源性机械性因素（微血管病性溶血性贫血，行军性血红蛋白尿）；
生物因素（疟疾、溶血链球菌感染、梭状芽孢杆菌感染）；
化学因素（苯、铅、砷中毒，磺胺类，伯氨喹林）；
物理因素（大面积烧伤）；
脾亢。
3.失血性贫血：
急性失血性贫血/慢性失血性贫血；
出凝血性疾病：
血友病，严重肝病，特发性血小板减少性紫癜等；
非出凝血性疾病：
消化性溃疡，支气管扩张，肺癌，肺结核，痔疮，功血。
五、临床表现
1.神经系统：
头痛头晕、失眠多梦、耳鸣眼花、畏寒乏力、记忆力减退、注意力不集中、易躁易怒、肢端麻木等;
2.皮肤粘膜：
皮肤粘膜苍白，毛发角质粗糙缺少光泽;
3.呼吸循环系统：
心悸气短，活动后加剧。
体查可能发现脉压差增大及闻及心脏杂音;
4.消化系统：
食欲减退，腹胀、腹部不适、腹泻或便秘，舌质改变等。
缺铁贫可有吞咽异物感;
5.泌尿生殖系统：
多尿、尿比重低、蛋白尿、肾小球滤过功能和肾小管分泌及回收功能障碍。
性功能减退，女性患者月经紊乱或闭经;
6.内分泌系统：
内分泌功能紊乱;
7.血液系统：
血细胞量，形态及生化成分改变;
8.影响症状的因素：
贫血的速度、程度，患者的体力活动程度，患者的年龄,有无其他基础疾病，机体对缺氧的代偿及适应能力（2,3-DPG）。
六、诊断：
分两步:
明确有无贫血、程度和类型；找出贫血的病因。
1.详细询问病史：
现病史、既往病史、家族史、饮食习惯、用药史、月经生育史、危险因素暴露史等。
强调病史对明确病因的重要意义。
2.全面体格检查
3.实验室检查：
外周血,骨髓检查,必要时行血清造血营养物质水平测定、溶血性贫血相关检查及原发病检查。
七、贫血的治疗
1.病因治疗：
最重要，有原发病者治疗原发病。
缺铁贫或巨幼贫贫者补充铁剂或叶酸、维生素B12；
溶血性贫血予糖皮质激素治疗或行脾切除；遗传球行脾切除；
再生障碍性贫血予造血正调控因子、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A等治疗；肾性贫血补充EPO，等。
2.对症治疗：
目的是减轻重度血细胞减少对患者的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。
包括输血，上氧，防治感染，加强营养支持治疗等。
3.骨髓移植
八、思考题：
1.试述贫血的常见病因
2.试述贫血的临床表现有哪些？
3.简述红细胞形态学检查对诊断贫血的意义?
贫血性疾病
第一节缺铁性贫血
缺铁性贫血是指体内的贮存铁已被用尽,不能满足红细胞生成的需要而发生的贫血。
是最多见的贫血。
一、诊断
1.引起铁缺乏的原因胃肠道出血、月经过多、钩虫病、痔疮、胃大部切除术后、偏食等。
2.贫血的一般表现面色苍白、神疲乏力、头昏眼花、耳鸣、心悸气促、纳差、水肿、低热。
3.缺铁的特殊表现易兴奋、激动、头痛、烦躁、注意力不集中、异食癖、口角炎、皮肤干燥皱缩、指甲条纹隆起、反甲、吞咽困难。
二、辅助检查
1.血象严重贫血时红细胞形态为小细胞低色素，成熟红细胞大小不等，白细胞和血小板正常；
2.骨髓呈增生性贫血骨髓象，成熟红细胞大小不等，中心淡染区扩大。
骨髓铁染色细胞外铁消失，铁粒幼细胞＜10%；
3.血清铁蛋白＜12μg/L；血清铁＜8.95μmol/L；总铁结合力＞64.44μmol/L；红细胞游离原卟啉（FEP）＞4.5μg/gHb；
三、治疗
1.病因治疗；
2.铁剂治疗
2.1口服铁剂：
硫酸亚铁0.3g口服每日3次。
血红蛋白升至正常后，需小剂量继续治疗3～6个月，以补充贮存铁。
2.2注射铁剂口服铁剂有严重胃肠道反应者可用。
右旋糖酐铁。
补铁总量（mg）=[150-患者Hb（g/dl）]×体重（kg）×0.33
肌注50mg，若无不良反应，第二日起，每日肌注100mg，直至累积剂量达到补铁总量。
第二节巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血是指叶酸和（或）维生素B12缺乏等原因导致细胞核DNA合成障碍所致的一类贫血。
一、诊断
1.贫血神疲乏力、头晕耳鸣、心悸气促等贫血的一般表现，可有轻度黄疸；
2.胃肠道症状舌炎、牛肉舌、镜面舌。
厌食、腹胀、腹泻或便秘；
3.神经系统症状肢体麻木、软弱无力、共济失调等。
腱反射亢进或减弱甚至消失。
二、辅助检查
1.血象红细胞为大细胞、正常色素型，MCV＞100fl，MCH＞32pg，白细胞轻度减少，中性粒细胞分叶过多，血小板轻度减少，网织红细胞计数正常或稍增多。
2.骨髓象呈增生性贫血髓象，粒红比例减低，巨幼红细胞增多，呈“老浆幼核”，粒细胞可见巨大杆状核、晚幼粒及中幼粒细胞。
巨核细胞减少、体积增大、分叶过多。
骨髓铁染色增多。
3.血清维生素B12＜74nmol/L；叶酸＜6.86nmol/L；血清间接胆红素轻度增高。
三、治疗
1.防治原发疾病，纠正偏食习惯。
2.补充维生素B12治疗维生素B12100μg肌肉注射每日1次，2周后改为每周2次，待血象恢复正常后改为每月1次维持治疗。
恶性贫血，胃切除术后的病人需终身维持治疗。
3.补充叶酸叶酸5～10mg口服每日3次。
肠道吸收不良者可改用甲酰四氢叶酸钙6mg肌肉注射每日1次，连续2～3个月。
再生障碍性贫血
多种病因引起的骨髓造血组织显著减少，导致造血功能衰竭而发生的一类贫血。
发病率1.87-2.1/10万，男﹕女2.6-4﹕1
一、病因：
1.遗传因素
再障可分先天性和获得性两类，先天性的有家族倾向和其他先天异常，如Fanconi贫血。
2.化学因素
2.1药物：
在继发性再障中，药物是最常见的发病因素。
常见的有氯（合）霉素、解热镇痛药、抗甲状腺药、抗糖尿病药等。
2.2化学毒物：
苯及其衍生物最见，农药所致的再障近年来也时有发生。
2.3.物理因素：
X射线、r射线，可损害造血微环境，造成再障。
3.病毒感染
所有能够导致肝炎的病毒都可导致再障。
4.其他因素
妊娠、慢性肾功能衰竭、SLE、类风湿性关节炎，PNH和AA的关系密切，15％的再障可转变为PNH，20％—30％PNH可转变为PNH，叫做AA-PNH综合征。
二、发病机理：
1.造血干细胞异常
2.造血微环境的异常
3.免疫机制
三、临床表现：
1.急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短。
发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕、心悸等症状，虽经大量输血，贫血也难以改善。
出血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤、粘膜（口腔、鼻腔、齿龈、球结膜）等体表出血外，常有深部脏器出血，如：
便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。
半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染、尿路感染较常见，严重者可发生败血症，致病菌以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌多见，感染往往加重出血，常导致患者死亡。
2.慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢，病程较长。
贫血为首起和主要表现，输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状，出血一般较轻，多为皮肤、粘膜等体表出血，深部出血甚少见。
病程中可有轻度感染发热，以呼吸道感染多见，较易得到控制，如感染重并持续高热，往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障。
一般肝、脾、淋巴结均无肿大，晚期可因反复感染和输血，脾轻度肿大。
四、实验室检查：
1.血象外周血全血细胞减少，少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少。
贫血较重，以重度贫血（Hb30～60g/L）为主，多为正细胞正色素性贫血，少数为轻、中度大细胞性贫血。
红细胞形态无明显异常，网织红细胞绝对值减少，急性再障网织红细胞低于1%。
中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值减少，其中中性粒细胞减少尤明显，急性再障均低于0.5×109/L。
血小板不仅数量少，而且形态较小，可致出血时间延长，血管脆性增加，血块回缩不良。
急性再障血小板常低于10×109/L。
2.骨髓象急性再障多部位骨髓增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞包括：
淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、网状细胞增多，巨核细胞均缺如。
慢性再障骨髓有散在增生灶，多数病例骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显，非造血细胞增加，比例大于50%，如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活跃，红系有代偿性增生，但成熟停滞在较晚阶段，因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。
肉眼观察再障骨髓，油滴增多。
骨髓小粒镜检，非造血细胞超过50%，急性再障骨髓小粒以非造血细胞为主，慢性再障脂肪细胞较多见。
3.骨髓活检骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞，上述细胞比例大于50%，并可见骨髓间质水肿和出血。
急性再障造血面积显著缩小，常<5%，以非造血细胞为主，间质水肿，出血较明显。
慢性再障造血面积<15%，以脂肪细胞为主，间质水肿，出血较轻。
五、诊断
1.急性再障（AAA）亦称重型再障Ⅰ型（SAAI）
1.1临床表现发病急，贫血呈现进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。
1.2血象除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中之2项：
①网织红细胞<1%（经红细胞压积纠正），绝对值<15×109/L；②白细胞明显减少，中性粒细胞<0.5×109/L；③血小板<20×109/L。
1.3骨髓象①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多（>70%），如增生活跃须有淋巴细胞增多；②骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。
2.慢性再障（CAA）
2.1临床表现发病慢、贫血、感染、出血较轻。
2.2血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。
2.3骨髓象①三系或二系减少，至少一个部位增生减低，如增生活跃，红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。
慢性再障病程中如病情变化，临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障Ⅱ型（SAAⅡ）。
六、鉴别诊断
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）再障与PNH不发作型鉴别较困难。
PNH出血、感染较少、较轻，网织红细胞绝对值往往高于正常，骨髓多增生活跃，红细胞系统增生较明显，含铁血黄素尿试验（Rous）可阳性，酸化血清溶血试验（Ham），CD55、CD59抗原表达明显减少，N-ALP减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。
2.骨髓增生异常综合征（MDS）再障与MDS中的难治性贫血（RA）鉴别较困难。
MDS以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨大红细胞及有核红细胞，单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。
骨髓增生多活跃，有二系或三系细胞病态改变，巨幼样及多核红细胞较常见，中幼粒细胞增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多。
巨核细胞不少，淋巴样小巨核细胞多见。
进一步可依据骨髓活检，白血病祖细胞增养（CFU-L）、染色体、癌基因等检查加以鉴别。
3.急性造血功能停滞常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关，起病多伴高热、贫血重、进展快，多误诊为急性再障。
下列特点有助于鉴别：
①贫血重，网织红细胞可为0，伴重度粒细胞减少，但血小板减少多不明显，出血较轻；②骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为著，片尾可见巨大原始红细胞；③病情有自限性，不需特殊治疗2～6周可恢复；④血清铜显著增高，红细胞铜减低。
4.恶性组织细胞病（MH）常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，出血较重，外周血全血细胞明显减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查找到异常组织细胞，常有吞噬现象。
5.其他需除外的疾病有纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移癌、肾性贫血、脾亢等。
七、治疗
1.雄激素（Androgen）：
为治疗慢性再障首选药物,临床常见的品种及用法如下。
1.1司坦唑醇（康力龙Stanozolol）2~4mg/次,每日三次口服；蛋白同化作用为甲睾酮的30倍,雄激素活性仅1/4。
1.2十一酸睾酮（安雄TestosteroneUndecanoate）为长效制剂,首剂1g,肌肉注射,以后每次500mg,每月二次.或40mg,每日三次口服。
单一雄激素治疗慢性再障的有效率约在50%左右.用药剂量要大,持续时间应足够长,至少三个月。
治疗半年无血红蛋白增加,才算无效.若一种雄激素无效,可换用另一种雄激素或同时用两种雄激素治疗。
用药1~2月后,输血减少,网织上升,血红蛋白增加,说明有效,白细胞恢复慢,血小板恢复较难.有效的病例,不能突然停药,需减量维持至少半年,否则可能复发.复发患者有的再用药仍效。
雄激素的副作用主要是肝损害和男性化.前项表现为GPT增高,胆汁淤积性黄疸。
2.免疫抑制剂已成为再障,特别是急性再障的主要治疗措施之一.应用时需要注意保护性隔离和支持疗法。
2.1抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）.目前是一些不适合作骨髓移植治疗的急性再障患者的主要治疗措施.通常剂量为12~15mg/kgd,静脉滴注,第1~5天.同时合并使用泼尼松1mg/kgd,二周后开始减量,疗程一个月.有效率在50%左右。
2.2环孢菌素A（CSA）治疗急慢性再障,有相同的有效率,一般在50%~60%.年龄与性别在治疗上无显著差异,而骨髓中红，粒比例较高者（E/G>0.6）,效果较好。
2.3大剂量甲基泼尼松龙（HD-MP）疗效不如ALG/ATG和CSA据报道在20%左右,对急性再障的早期死亡率高,小儿的疗效可能优于成人。
2.4大剂量环磷酰胺（HD-Cy）来源于个别患者经HD-Cy预处理后未接受移植,或移植未成功,但自身造血功能却得到恢复.仅有个别报道,方法为环磷酰胺45mg//kgd,静脉输注,共4天.治疗10例重型再障,7例完全缓解,随访7年以上,无晚期克隆性疾病发生.同时用恩丹西酮能改善恶心,呕吐等严重的消化道症状。
大量输液和合并使用的美斯钠（巯乙磺酸钠,Mesna）,可预防出血性膀胱炎,用药后中性粒细胞和血小板在低水平维持很长时间,平均3个月才有增加.此阶段需及时输注血小板及预防感染。
3.干细胞移植对于年龄小于45岁,尤其是小于25岁的年青急性再障患者,如有人类白细胞抗原（HLA）匹配的相关供髓者,应积极争取做干细胞移植.移植后长期无病存活率可达60~80%,以后也很少有晚期克隆性疾病并发症。
4.造血细胞生长因子包括重组的人粒-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）,粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）,红细胞生成素（rh-EPO）,白细胞介素-3（rh-IL-3）和干细胞生长因子（rhSCF）。
5.改善骨髓微环境药物此类药物可能通过兴奋神经,调节骨髓血流,改善骨髓微环境而发挥作用、常用于慢性再障。
5.1山莨菪碱（654-2）从小剂量开始,每日30mg加5%葡萄糖500ml静脉滴注.剂量每3天递增10mg,直至发生严重副作用或剂量达120mg为止.夜间可加服654-2片10~30mg,副作用有眼花口干,排尿困难,心跳加快,严重者可出现尿潴留,肠梗阻,心衰,诱发脑出血.老年人发生严重副作用较多,使用须谨慎。
5.2硝酸士的宁每周使用5天,休息2天,每日剂量顺序为1,2,3,3,4mg,肌肉注射,或每日2~4mg,用3周后休息1周.疗程需超过半年.副作用有痤疮,失眠和小肌群轻微颤动.有肝肾功能不全,高血压,癫痫,甲状腺功能亢进病史者忌用。
6.联合用药应用不同作用机制的药物,能产生协同作用,不但可相应减少一些药物剂量,减轻毒副反应,而且有助于提高疗效，急性再障常见的联合方式有ALG/ATG（通常合并使用常规剂量MP）加CSA加Andr，或ALG/ATG加CSA加GM-CSF加EPO,对慢性再障,多采用CSA加Andr或SSL方案（康力龙,一叶秋碱,左旋咪唑）。
溶血性贫血
一、概述
溶血性贫血（hemolytiaanemia,HA）是指各种原因引起红细胞破坏过多过速，寿命缩短，超过骨髓造血代偿潜能而发生的贫血。
正常状况下，骨髓具有产生正常红细胞6～8倍代偿潜能。
正常状况下，平均红细胞寿命约为120天，当平均红细胞寿命短于15～20天，红细胞破坏速度则远远超过骨髓代偿潜能。
红细胞寿命缩短，破坏加速，骨髓造血能够代偿时，可不出现贫血，称为溶血性疾病。
二、发病机制及临床分类
1.按溶血发生场所分：
1.1血管内溶血：
如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），血型不合输血，输注低渗液体等;
1.2血管外溶血：
由单核－巨噬细胞系统，主要是脾破坏红细胞。
如，遗传性球形细胞增多症，温抗体型自身免疫性溶血性贫血;
1.3原位溶血：
无效红细胞生成（ineffectiveerythropoiesis）,骨髓中幼红细胞在释入血循环之前已在骨髓内破坏，属血管外溶血。
常见于巨幼贫，MDS等。
2.按红细胞破坏的原因：
2.1红细胞膜异常：
2.1.1遗传性红细胞膜缺陷：
遗传性球形红细胞增多症，遗传性椭圆形红细胞增多症，遗传性棘形红细胞增多症，遗传性口形细胞增多症等:
收缩蛋白缺乏或骨架蛋白缺乏或功能蛋白缺乏，红细胞膜脆性异常or变形能力异常，易受破坏;
2.1.2获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚链蛋白异常：
如PNH：
膜蛋白结构异常（受体，信号传递系统异常），红细胞对补体不稳定（补体敏感细胞），易激活补体导致血管内溶血。
2.2遗传性红细胞酶缺乏：
2.2.1戊糖途径酶缺陷：
如,G6PD缺乏：
红细胞内能量代谢异常，不能形成足够还原物质，一旦氧化剂增多，血红蛋白变性，形成海因小体（Heinzbody）附着于胞膜，细胞硬度增大，可朔性减低，在脾被阻留破坏;
2.2.2无氧糖酵解途径酶缺乏：
eg,丙酮酸激酶缺乏：
红细胞膜对阳离子通透性发生改变，K+漏出Na+渗入增加，红细胞稳定性破坏。
2.3珠蛋白与血红素异常：
2.3.1遗传性血红蛋白病（珠蛋白生成障碍）：
珠蛋白肽链量的异常（海洋性贫血）、珠蛋白肽链结构异常（不稳定性血红蛋白病，血红蛋白病S、C、D、E）;
2.3.2血红素异常：
卟啉病（先天性红细胞卟啉代谢异常，可分为原卟啉型、尿卟啉型、粪卟啉型），铅中毒。
2.4红细胞周围环境异常：
2.4.1免疫性溶血性贫血：
自身免疫性溶血性贫血：
冷抗体型/温抗体
继发性：
SLE、病毒或药物等
原发性：
红细胞膜表面吸附有凝集抗体、不完全抗体或补体，红细胞易被单核－吞噬细胞系统吞噬
同种免疫性溶血性贫血：
eg,血型不符的输血反应、母儿血型不合的新生儿溶血：
抗原抗体反应，补体激活，红细胞在血管内溶解破坏
2.4.2血管性溶血性贫血：
血管壁异常：
心脏瓣膜病或人工心脏瓣膜、血管炎病
微血管病性溶血性贫血：
血栓性血小板减少性紫癜／溶血尿毒症综合征（TTP/HUS），弥散性血管内凝血（DIC）等
血管壁反复受到挤压：
行军性血红蛋白尿
2.4.3生物因素：
蛇毒、疟疾、黑热病等
2.4.4理化因素：
大面积烧伤、血浆渗透压改变、亚硝酸亚中毒等，引起获得性高铁血红蛋白症并发溶血
三、临床表现
1.急性溶血：
急起寒战，乏力，头
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