药品质量监控体系.docx

1、药品质量监控体系 目 录 1、介绍（1,1.1）2、药品质量管理系统 A范围（1.2） B ICHQ10与当地GMP规定、ISO标准和ICHQ7的关系 C ICHQ10与监管方式的关系 D ICHQ10的宗旨 E 助推器：知识管理和质量风险管理 F 设计和内容的思考 G 质量手册3、管理职责 A 管理概述 B 质量方针 C 质量计划 D 资源管理 E 沟通交流 F 管理回顾 G 外包活性物质和采购物料的管理 H 产品所有人变更管理4、工艺性能和产品质量的持续性提高 A 产品生命周期的目标 B 药品质量系统的组成元素5、药品质量系统的持续性提高 A 药品质量系统的管理回顾 B 影响质量系统的内外

2、因素的监控 C管理回顾和监控的结果6、术语 附录1：提升基于科学和风险分析的监管方式的潜在机会 附录2：ICHQ10药品质量管理系统模板图表 药品质量监控体系1、简介：(1,1.1)该指南全球统一，作为药品质量系统的一个参考，旨在以描述制药行业一个有效的的质量系统模板，帮助药品生产企业。药品质量系统这个术语贯穿ICHQ10模板。ICH Q10描述了一个综合而有效的药品质量系统模板准，它基于国际质量(ISO）的质量理念，包括现行GMP规则，补充指南ICH“Q8药品开发”和ICH“Q9质量风险管理”。ICHQ10则是一个药品质量管理系统的模板，来完善药品整个生命周期的不同阶段。ICHQ10中适用于

3、生产场所的许多内容现在都作为各地区的GMP要求。ICHQ10并不旨在创造新的超越现行法规要求的愿景。总之，ICHQ10是对现行各地GMP要求的一种合理的补充。ICHQ10说明行业和当局权威出于公共健康考虑，对有效的药品质量管理系统的支持，以提高全世界药品质量和疗效。贯穿产品生命周期的ICHQ10的实施应利于产品的更新和持续性提高，并加强药品研发和生产的关系。FDA各档，包括该指南，并不具有法律性的强制要求。而只是表达了FDA当局现阶段的想法，并且这些档只应该看成是建议，除非被法规引用。当局指南中应该这词的使用表明了是建议或推荐某些东西而不是要求。2、药品质量管理系统 A范围（1.2）该指南适用

4、于一些系统，这些系统支持药品原料（如API）及药品，包括生物技术和生物学制品整个生命周期的研发和生产。认识到产品生命周期不同阶段的不同点和不同目的，ICHQ10对于每个阶段都是合适的、相符的。依据该指南的目的，新的及现有的产品的生命周期包括以下技术活动： 药品研发： 药品原料开发 处方开发（包括容器/密闭系统） 实验性产品的生产 系统开发的移交（相关处） 生产工艺开发和优化 分析方法研究 技术转移 从开发到生产的新产品转移 生产车间和实验室之间或生产/实验内部上市药品的转移 商业生产 原辅料的采购和控制 系统、仪器、设备的采购 生产（包括包装和贴签） 只量控制和质量保证 放行 存储 放行（不包

5、括分销商行为） 产品 档的保存 留样 持续性的产品评估和报告B、ICHQ10和各地GMP要求、ISO标准、ICHQ7的关系（1.3）各地GMP要求、ICH指南关于API的“Q7GMP”，以ICHQ10为基础的ISO质量管理体系。为达到这些要求，ICHQ10通过详细表述质量系统的内容和管理职责完善GMPs。ICHQ10提供了一个国际统一的药品质量管理系统的模板，该模板涵盖整个产品生命周期且可以和各地GMP要求相配合。各地GMPs并没有完整的表述产品生命周期的各个阶段（如研发）。该指南中描述的质量系统内容和管理职责目的在于鼓励在生命周期的每个阶段使用科学的、基于风险分析的方法，从而在整个周期内能促

6、进持续性提升。C、ICHQ10与管理措施的关系（1.4）对于一特定产品或生产设备的监管措施应和产品的级别、工艺的理解、质量风险管理的结果以及药品质量管理系统的效能相符合。在施行时，药品质量管理系统的效能一般可通过生产车间的监控而评估得到。附录1引用了潜在的可以提高科学的、基于风险评估的监管措施的机会。监管程序根据地点而决定。D、ICHQ10的目的（1.5）ICHQ10的贯彻应在三方面取得成果，完善或提高各地GMP要求。1.获得产品认知 建立、实施和维护该系统支持产品的流通，确定产品质量符合标准满足患者、医护专业、监管机构（包括符合现行监管档）及其他内外客户。2.建立、维护阶段控制针对工艺性能和

7、产品质量建立、使用有效的监控和控制系统，从而持续确保工艺的实用性和成产能力。在确认监控和控制系统中质量风险管理是十分有用的。3.促进持续性提高 确定并执行合适的产品质量提高程序、工艺优化程序、偏差降低程序、创新程序、药品质量系统升级程序，从而持续提高满足药企自身质量需求的能力。质量风险管理可用于确定和优先考虑持续性提高的方面。E助推器：知识管理和质量风险管理（1.6)知识管理和质量风险管理的使用利于公司ICHQ10有效、成功的执行。通过对与产品质量相关的科学的、基于风险分析的决策的解释，这些助推器能便于上文2、D（1.5）所讲的目标的实现。1.知识管理（1.6.1）从产品的开发到商业生产甚至于

8、到停产，都应进行产品和工艺的知识管理。例如，在产品开发活动中用科学的方法为其提供产品和工艺的知识理解。知识管理是一种获得、分析、储存、及传播与产品、生产工艺及构成要素相关的知识的一种系统性方法。知识的来源包括但并不限于先期的知识（公共资源或内部档）；药品开发研究；技术转让行为；产品生命周期中全部的工艺验证研究；生产经验；创新；持续性提高；及变更控制行为。2.质量风险管理（1.6.2）质量风险管理于一个有效的药品质量管理系统是基本的。它可以提供前瞻性的方法以辨别、科学评估和指控潜在质量风险。它利于在产品整个生命周期中持续性的提高工艺性能和产品质量。ICHQ9提供了一些质量风险管理的原则和例子，这

9、些工具能用于药品质量的不同方面。F.设计和内容的思考（1.7）（a）药品质量管理系统的设计、组织和文件化需很好的构建并能利于常规理解和长期使用。（b）ICHQ10需以以下方式运用：合理且与产品生命周期的各个阶段相符，有效认识不同阶段的不同目的及知识。（c）当开发一个新的或修正现有药品质量管理系统时，需考虑所采取的活动的规模和复杂程度。进行药品质量系统设计时要结合相应的质量风险管理原则进行。药品质量系统的一些方面涉及全公司，而有些特定的，其在生产场所才能发挥其质量系统的有效性。（d）药品质量系统应涵盖合适的工艺、资源以及有责任保证在第3部分G（2.7）中所述的外包活动（outsourced ac

10、tivities）和购买的物料的质量。（e）正如第三部分(2)所述，应在药品质量系统中确定管理职责。（f）如第四部分（3)所讲，药品质量系统应包括以下元素：工艺性能和产品质量监控、整改和预防措施、变更管理及回顾管理。（g）应确定性能指示，如第五部分（4）所说，以监控质量系统中工艺的效率。G质量手册（1.8）应建立一份质量手册或类似的档，并且应包含药品质量系统。其构成应该包括：（a）质量原则（见第三部分（2）（b）药品质量系统的范围（c）药品质量系统程序的确认以及其次序、关联，相互关系。工艺图纸和流程图提供了视觉化的实用工具，方便描述药品质量系统的工艺。（d）药品质量系统内的管理职责。（见第三部

11、分（2）管理职责（2）领导层对于建立和维护全公司的质量承诺及药品质量系统的性能而言是必须的。A管理承诺（2.1）（a）高级管理层有最终责任保证建立了有效的药品质量系统，完成了质量管理目标，同时其担任者、责任和权威是通过整个公司确定、讨论并执行的。（b）管理层应该： （1）参与有效药品质量系统的设计、执行、监控和维护。 （2）为质量系统提供强有力的，实在的支持，确保其在组织中的实施。 （3）确保有及时有效的沟通，有提高机制，以将质量问题提高到合适的管理水平。 （4）定义个人或者团体的角色，责任，权力及与药品质量系统相关的各部门间的关系。确定者些相互的配合在所有层次的组织中有过沟通并被理解。当地法

12、规要求拥有独立的质量单元/构架，并且其有权力去确保药品质量系统职责的完成。 （5）管理工艺性能、产品质量及药品质量系统的管理的审核。 （6）恰当地授权B质量原则（2.2） （a）高级的管理应拥有质量原则，说明公司在质量方面的目的和方向。 （b）质量原则应包括符合现行法规要求的期望，且应利于药品质量系统的持续性提高。 （c）质量原则应和公司全体人员沟通，并被了解。 （d）质量原则应定期审核以保证持续有效。C质量规划（2.3） （a）高级的管理应保证执行质量原则的质量目标经过定义和沟通。 （b）所有公司相关部门应支持质量目标。 （c）质量目标应和公司战略相符且与质量原则一致。 （d）管理层应提供相

13、应资源和培训去完成质量目标。 （e）应建立，监控用于测定与质量目标差距的性能指示方法，并经常交流， （并按文件V.A (4.1)部分合理执行）D 资源管理（2.4） （a）管理中应决定和提供足够和恰当的资源（人、财政、物料、设施及设备）以满足和维护质量管理系统和持续性提高其有效性。（b）管理应确保资源被合理运用与特定产品、工艺或生产场所中。E 相互沟通（2.5）（a）管理应确保在组织中建立并执行合适的沟通程序。（b）沟通程序应保证公司上下级和各部门间恰当信息的沟通。（c）沟通程序应保证某一产品质量及药品质量系统版本的合理及时提高。F 管理审核（2.6） （a）高级的管理应通过管理审核确保药品质

14、量系统持续稳定和有效的方式来对保证系统的管理。 （b）如第（3）和第（4）所描述的，管理应利于工艺性能、产品质量、药品质量系统定期审核的总结。G 外包行为和购进的原材料的管理（2.7）药品质量系统，包括该分段所描述的管理责任，一直延伸到对于所有外包行为和购进原材料质量的控制和审核。 （a）首先评估外包操作或原材料供应商的原则，其他部门实施行动或为原材料使用提供既定供应链（如审核、原材料评估、鉴定）的适应性和能力。 （b）确定与相关部门进行质量相关活动的职责和交流程序。对于外包行为，还应当包括合同提供者和合同接受者之间的纸质协议。 （c）监控及审核合同接受者的行为或来自提供者的原材料的质量和任何

15、必要的改进的确定和实施。 （d）监控进来的原材料，以确保来自经审批的供应商，来源得到保证。H 产品所有人的变更控制（2.8）当产品所有人发生变更时，（如通过获得through acquisitions）管理应考虑这种情况的复杂性并确保： （a）每一个涵盖的企业持续性责任的确定； （b）必要的信息的移交工艺性能和产品质量的持续性提高（3）该章节描述了生命周期各阶段的目标及四个特定的用于扩大地区性要求以满足如，D所定义的ICHQ10的目标的药品质量系统要素。但是其不是重复陈述所有的地区性GMP要求。A 生命周期各阶段的目标（3.1）每个产品生命周期阶段的目标描述如下：1.药品的开发（3.1.1）药

16、品开发的目的是设计出一个产品以及其能持续性生产出符合预期性能的满足患者和临床用药、法规要求及中间客户要求的生产工艺。药品开发的程序、方法详见ICHQ8。实地调查临床研究的结果，如不超出指南范围的，应归类于药品开发中。2.技术移交（3.1.2）技术转移行为的目的是在同一或不同生产厂家、研发和生产间产品和工艺信息的转移，以实现产品的成果化。这些信息形成了生产工艺、控制策略、工艺验证方法及持续性优化的基础。3.商业生产（3.1.3）商业生产活动的目的包括产品的成果化、建立和维持一种控制状态，便利持续性的优化。药品质量系统应能保证在常规生产中内满足预期的产品质量，拥有稳定的工作性能，一整套适合的控制，

17、能鉴定并评估优化的机会，并且一系列的信息能持续完善。4.产品停产（3.1.4）产品停产活动的目的是有效地管理产品生命周期最后的阶段。一旦产品停产，预先制定好的措施将用于管理活动。如档的保留、留样及后续的产品评估（如投诉处理和稳定性试验）及法规要求的相关报告。B 药品质量系统元素（3.2）下面所描述要素可能在各地GMP法规中有所要求。但是，Q10模板的目的是通过完善这些要素以优化产品质量生命周期的措施。这些要素有四个，如下： 工艺性能及产品质量监控系统 预防和更改措施系统 变更控制系统 工艺性能和产品质量审核管理这些要素主要以以下方式而得到运用：它是合适的，且依照相应比例对待产品生命周期各阶段；

18、认识各阶段的不同及各阶段的不同目的。贯穿产品的生命周期，应鼓励公司把握对提高产品质量有利的改革措施的评估机会。下面每个要素都附有一个该要素药品生命周期各阶段的运用的例子的表格。1、工艺性能和产品质量监控系统3.2.1制药公司应计划并执行一套系统，监控工艺性能和产品质量，以保证维持这种受控的状态。一套有效的监控系统能保证工艺产量的稳定性，控制生产出符合预期质量的产品，并能很好的判断出能持续提高的内容。工艺性能和产品质量的监控系统应：（a）利用质量风险管理建立控制策略。包括与药品原辅料，设施设备操作条件，中间控制，成品质量标准及相关检测方法，监控和控制的频率等相关的参数和属性。控制系统应利于定期的

19、反馈/前馈及合理的预防和更改措施。（b）提供用于分析控制策略中既定的参数和属性的测量和分析（例如数据管理和统计工具）（c）分析控制策略中既定的参数和属性，以保证后续的操作在受控状态。（d）确定能影响工艺性能和产品质量的变量来源，以利于潜在的能持续提高的活动，降低或控制变量。（e）包括从内部及外部的来源，反馈产品质量。（如投诉、产品的退回、不合格，召回，偏差，审计及常规自检，调查）（f）提供知识信息，增强对工艺的理解，拓宽设计思路（如有设计思路时），实现工艺验证方法的创新。 表格1：贯穿于整个产品生命周期中的工艺性能和产品质量的监控系统的运用药品开发技术转移商业生产停产已形成的工艺和产品的知识信

20、息及执行的工艺和产品监控在整个研发过程中可用于为生产建立控制策略。在放大试验过程中监控可提供工艺性能最初的指示方法，以及生产最佳的组合方式。在技术转移和放大试验中获得的知识信息在未来控制策略的开发中将是十分有用的。应有一个良好确定的关于工艺性能和产品质量的监控系统，以保证性能维持在受控状态，以及确定可以提高的内容。一旦企业停止运行，监控，如稳定性试验，仍需完成研究。按照各地法规，对已经销售的产品也应采取合适的措施。2、预防和改正措施(CAPA）系统（3.2.2）药品生产企业应该有一套执行CAPA的系统，CAPA来源于投诉的调查，产品的退回，不合格，召回，偏差，审计，常规自检和调查，工艺性能趋势

21、，产品质量监控。应有调查程序的一个系统性方法，用于确定造成以上结果的原因。应根据ICHQ9，用相应的风险管理来衡量调查的力度，形式和文件。CAPA方法学应利于产品质量和工艺的提高，增加对产品和工艺的理解。表格2 在产品生命周期中CAPA的运用药品开发技术转移商业生产停产寻找产品或工艺的不稳定性。当预防和更正措施融入重复的设计和工艺开发时，CAPA方法学时很有用的。CAPA可以作为一种有效的系统用于反馈，前馈和持续性提高。使用CAPA，同时应评估这些措施的有效性。停产后，仍应进行CAPA。应考虑市场上的产品存有的影响，同时还有其他产品可能受到的影响。3、变更控制系统（3.2.3）创新，持续性的提

22、高，工艺的产量，产品质量监控，CAPA驱动的变更。企业应有有效的变更控制系统以恰当评估、批准和执行这些变更。 变更管理系统应确保及时有效地持续提高（产品质量，工艺性能.）。应高度确保变更不会出现非预期的后果。变更管理系统应包括以下内容，同时这些内容适合产品生命周期的任何阶段：（a）应运用质量风险管理来评估提议的变更。应用相应的风险管理来衡量评估的程度和形式。（b）提议的变更应就销售授权，以及设计思路，如果建立的话，及/或现行工艺的产品和工艺的理解进行评估。根据各地要求，评估变更是否需要进行法规性归档。正如CIHQ8所述，产品研发时的活动不考虑变更。但是，从药品质量管理系统的角度，所有的变更都应

23、经企业变更管理系统的评估。（c）建议的变更应经拥有相关专业技能和知识的，来自相关领域的专家团队的评估（如药品研发部，生产部，质量部，法规事务部，及医学部），确保变更技术上的正当。对于一个变更，应设立预期的评估标准。（d）变更执行后，应进行变更评估，以确定变更目的的实现，对产品质量没有不良影响。表3 整个产品生命周期变更管理系统的运用药品开发技术转移商业生产停产变更是研发进程中固有的部分，应被记录；变更管理的形式应当与药品开发这一阶段相符。技术转移活动中，变更管理系统应具有工艺调整的管理和文件。在大规模生产时，应有一个正规的变更管理系统。Oversight by thequality unit

24、should provide assurance of appropriate science-and risk-based assessments.停产后的任何变更也应执行相应的变更管理系统。4、工艺性能和产品质量的审核管理审核管理应保证在整个产品生命周期中，工艺性能和产品质量处于管理状态。根据企业的规模和复杂程度，审核管理可以是一系列不同不同力度的管理，并应包括及时有效的沟通和提高程序以将相应的质量管理关于审核的要素提高到较高的管理水平。（a）审核管理系统应包括：（1）常规自检和调查的结果、审计和其他评估,对当局管理者的承诺；（2）定期质量审核，包括： （i）客户满意度评价，如产品质量投诉

25、和召回； （ii）工艺性能和产品质量监控的总结 （iii)工艺的效率和产品变更，包括源于CAPA。（3）在最初审核管理基础上的升级措施。（b）审核管理系统应制定出合适的措施，包括： （1）生产工艺和产品的优化 （2）供应，培训，及/或资源的重新组合 （3）知识信息的获取和普及。表4 整个产品生命周期中工艺性能和产品质量审核管理的运用药品开发技术转移商业生产停产应执行审核管理的各方面以确保产品和工艺设计的充分性。执行审核管理的各方面以确保开发的产品和工艺适用于大规模生产。如上描述，审核管理应有系统性的系统，以支持持续性的创新。审核管理应包括产品稳定性和质量投诉这些项目。药品质量系统的持续性创新该

26、部分描述了一些活动，这些活动的实施应确保药品质量系统的管理和持续性创新。A 药品质量系统的审核管理（4.1) 管理应有正式的程序以定期审核药品质量系统。审核应包括： （a）药品质量系统目的实现的管理 （b）性能指示方法的评估，以监控程序在药品质量系统的有效性，如： （1）投诉，偏差，CAPA和变更管理程序 （2）外包活动的反馈 （3）内部评估程序，包括风险评估，趋势分析，审计 （4）外部评估，如常规自检和调查，客户审计。B 影响药品质量系统的内外因素的监控（4.2）受管理监控的因素有：（a）对药品质量系统有影响的明显的规则、指南和质量要素（b）可提高药品质量系统的改革（c）商业环境和目标的变更

27、（d）产品所有权的变更C管理审核和监控的结果关于药品质量系统的内部和外部因素的审核管理结果有：（a）药品质量系统及相关程序的提高（b）资源的分配或再分配及/或人事培训（c）质量政策和质量目标的修订（d）管理审核和管理活动的结果的档及及时有效的沟通，包括高级管理一些恰当的要素的升级。术语（5）当需要时，ICH中使用了ICH及ISO的一些定义。考虑到ICHQ10的用途，ISO定义中出现的“要求”或“需要”等字眼，并不要求在法律规范中有体现。定义的来源在定义后面的括号中有说明。当没有合适的ICH或ISO定义可用时，ICHQ10的定义可以考虑。工艺性能：工艺生产出符合要求的产品的能力。工艺性能的概念同

28、样定义为统计术语（ISO 9000:25)变更管理：提议、评估、批准、执行和审核变更的系统性方法。（ICHQ10）持续性提高：增加效率以满足需求的持续性活动（ISO9000:2005）控制策略：源于对现行产品和工艺的理解，确保工艺性能和产品质量的一系列计划性控制。控制范围包括与药品活性物质、药品原辅料、设施设备操作条件、中间控制、成品质量标准及相关方法和监控频率及控制。（ICHQ10）更正措施：消除已察觉的异常或其他预期外情况的措施。注意：更正措施用于预防重复出现的情况，而预防的措施是用于预防异常情况的发生。（ISO 9000:2005)产品设计范围：论证研发中所用物料可变因素（如物料属性）和

29、工艺参数的各种组合和相互作用，以保证质量（ICHQ8）。推动者：提供的用于完成目标的工具或程序（ICHQ10）。反馈/前馈：反馈：根据结果或效果，对于工艺或系统的修正或控制。前馈：利用预测的结果或效果，对工艺做出的修正或控制（英语牛津字典，牛津大学印刷，2003）。反馈/前馈作为技术性手段，用于工艺控制策略及质量管理。（ICHQ10）创新：新技术或方法学的介绍（ICHQ10）知识信息管理：获取、分析、储存、及宣传与产品、制造工艺、和部件相关的信息的系统性方法。（ICHQ10）外包活动：根据和合同提供者签订的纸质协议，由合同接受者执行的活动。性能指示：可量化的数值，用于量化质量目标，反映机构、工

30、艺或系统性能，在某些地方以量化指标表示。（ICHQ10）药品质量系统（PQS）：在质量方面指导和控制药品公司的管理系统（以ISO9000:2005为基础的ICHQ10）。预防措施：消除已察觉的异常或其他预期外情况的措施。注意：预防措施用于预防出现异常的情况，而更正措施是用于预防异常情况的重复发生。（ISO 9000:2005)产品物化：完成产品生产，产品质量属性应符合患者、临床专业者、法规权威（包括符合市场规律及中间客户的要求（ICHQ10）。质量：产品、系统或工艺满足要求的一系列内在属性。（ICHQ9）质量手册：明确说明组织机构质量管理系统的档。（ISO9000:2005）。质量目标：将质量

31、和策略翻译成量化活动的方法。（ICHQ10）质量计划：着眼于设定质量目标和明确必要操作程序及相关资源方面的质量管理部分满足质量目标（ISO9000:2005）。质量政策：由高层管理正式公布与质量有关的组织部门的全局目标和方向（ISO9000:2005）质量风险管理:贯穿产品生命周期的药品（医疗）产品质量的评估、控制、沟通、风险审核的系统性程序。（ICHQ9）高层管理：领导、控制公司或生产场所，具有最高权威，并有权调动公司或生产区资源的人（部分基于ISO9000:2005的ICHQ10）控制状态：有一系列控制，能持续保证工艺性能和产品质量的状态。附录1 提升科学的，基于风险的管理方法的潜在机会注意：该附录反映潜在提升管理方法的机会。现实的管理程序因地而定。纲要潜在机会1、遵循GMP