免疫遗传学.ppt

1、医学 遗 传 学Medical Genetics,生命科学技术学院 杨慈清 副教授E-mail:,免疫遗传学(Immunogenetics),一、红细胞抗原遗传二、白细胞抗原遗传三、抗体的遗传,本章内容,1.掌握：发生免疫反应的基本原理及应用意义。2.熟悉：红细胞抗原和白细胞抗原的遗传基础和形成机理。3.了解：红细胞抗原和白细胞抗原的基因定位及抗体的结构和功能。,学习目标,免疫学起源于拉丁文“immune”，意为“安全”。是人体的一种生理防御功能。,人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳

2、定。,免疫遗传学 免疫学和遗传学交叉的边缘学科,主要研究免疫系统的结构和功能如免疫应答、抗体的多样性等的遗传基础。,第一节 红细胞抗原遗传,1900年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。,除ABO血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如Rh、MN血型系统等。,人的红细胞抗原系统（血型系统）：23种多为常染色体遗传，并多为共显性,由三个复等位基因所编码：IA、IB 和i 基因定位于9q34.1-9q34.2 IA基因控制A抗原合成,B基因控制B抗原生成。,一、ABO 血型系统,ABO基因型与血型的关系,ABO血型遗传,AB

3、O血型的抗原形成过程,A型标准血清（抗B）,B型标准血清（抗A）,模拟血型鉴定,血型,A,B,O,AB,习题演练,父亲为A血型，母亲为B血型，所生育一个女儿为A血型，另一个女儿为B血型，如果再生育，孩子的血型可能有：,父亲基因型：IAIA、IAi？有B型血女儿，因此，只能是IAi母亲基因型：IBIB、IBi？有A型血女儿，因此，只能是IBi,答案：A、B、AB和O,1940发现:恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体。人红细胞Rh抗原：Rh+；Rh-汉族人:Rh+99%;Rh-1%白种人:Rh+,85%少数民族，Rh-高。如：塔搭尔族15.8%，苗族12.3%，乌兹别克族

4、8.7%。基因定位：1p36.2-p34 重要的基因-RHD,RHCE；RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因。,二、Rh血型系统,中国汉族人群中血型分布比例图,1.输血反应输血原则：同型输血，交叉配血。2.新生儿溶血症(hemolytic disease of the newborn,HDN)机制:胎儿细胞进入母体引起免疫应答,母体产生的IgG进入胎儿血循环,引起免疫性溶血。临床症状:轻：轻度贫血、黄疸；重：死胎、流产；或贫血、水肿，易夭折。,三、血型不相容,ABO新生儿溶血症在临床上比较多见，但症状一般较轻，往往无需治疗，偶有出现水肿，严重者可致死。大约有一半左右的ABO溶血

5、症发生在第一胎。,（1）ABO新生儿溶血症,临床上有时可见到胎-母ABO血型的不合所出现的新生儿溶血症。,从理论上讲，母-子血型为O/A、O/B、A/B、B/A等组合时都有可能导致新生儿溶血症。但实际上90%以上的新生儿溶血症患儿母亲为O型，胎儿为A或B型。由于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不能通过胎母屏障的抗A或抗B天然抗体进入胎儿血液中，并与胎儿红细胞膜上的A抗原或B抗原发生反应而引起溶血。,（2）Rh新生儿溶血症,Rh新生儿溶血症多发生于母亲为Rh-，父为Rh+，当Rh-的孕妇妊娠一个Rh+胎儿时，由于胎盘渗漏(在妊娠79月时，约10%20%胎儿血液进入母体循环,其数量约0.130ml

6、)或分娩时婴儿红细胞进入母体,使D抗原剌激母体产生抗D抗体。,两种新生儿溶血症比较,第二节 白细胞抗原遗传,此区域结构具有以下特点：1.是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个基因中39.8%基因产物均具有免疫功能；2.是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；3.是多态性最丰富的一个区域，己正式命名的等位基因数目达1340个；4.是与疾病关联最为密切的一个区域。,一、HLA的遗传,HLA定位于6p21.31，长3600kb。由一系列紧密连锁的基因座位所组成最具有多态性的复合遗传系统，确认了224个基因位点，128个为功能性基因。,基因定位：6p21.31分类：、类,II

7、类基因区,III类基因区,I类基因区,编码,编码,HLA-II类分子,HLA-I类分子,补体成分等,HLA配型能改善移植物的存活。骨髓移植只有在HLA相同的同胞中进行。在肾或其它器官移植中，根据HLA单倍型遗传的特点，应首选HLA完全相同的同胞，次选HLA半相同的同胞或亲代。对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原的供者和受者。,二、HLA的实践意义,1.HLA与器官移植,2.HLA与疾病的关联,很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。（1）携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高6

8、倍。（2）I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。,HLA与疾病的相关性,类风湿性关节炎导致关节变形,系统性红斑狼疮约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑,由于HLA的多态性，它不仅可排除亲子关系，而且可以用于肯定亲子关系。目前HLA已成为鉴定亲子关系的法律依据之一，已在法医上广泛应用。,3.HLA与亲子鉴定和个体识别,如HLA-A1在白种人中为33%，中国人中未发现。如有人利用HLA检测证明在河南开封仍保留部分犹太人后裔，证实了史料的记载。,4.HLA与人类学,抗体(antibody)即免疫球蛋白(Ig)分子由4条多肽链构成，两条相同的轻链(L

9、)和两条相同的重链(H)。根据抗原决定簇的差异，L链分链和链两种，H链分为、和 五类。,第三节 抗体的遗传,根据Ig重链抗原性的差异分五类：-IgG-IgM-IgA-IgD-IgE,一、抗体的基本结构,利根川进获1987年诺贝尔医学奖,人体中的2万3万个基因怎么能产生至少多达数百万种的不同的抗体呢？,1976年，利根川进(日)提出了一项创造性的研究报告，即抗体多样性的产生主要是基于细胞分裂时编码免疫球蛋白的基因的体细胞突变和体细胞基因重排。由于他发现产生多样性抗体的遗传原理，而获得1987年诺贝尔医学奖。,二、Ig基因的结构及其多样性的发生,Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五类基因片段L（

10、leader）：信号肽V（variable）：可变区D（diversity）：多变区J（joining）：连接区C（constent）：恒定区,免疫球蛋白基因定位,抗体多样性的发生原因,现以链基因为例，它约有150个V基因节段，V区(variable region,V)。每个V段上游都有一个L基因节段，可为轻链N端的引导肽段(leader peptide)编码。在各个L和V节段之间都有间隔顺序隔开。在V区的下游有5个不同的J基因节段，J的含意是连接(joining)。在J基因的下游有一个C基因节段。,（一）轻链基因的重排,150个V基因节段,5个不同的J基因节段,V/J重排接头约有10种可能,

11、可产生7500种(150510)轻链活性基因,（二）重链基因的重排,在B细胞分化为浆细胞的过程中要发生V/D/J重排，这样V、D、J的不同组合，加上V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性，可产生2.4106种(80 5061010)重链活性基因。这样，轻链和重链结合起来，可产生180亿(1.81010)种不同的免疫球蛋白分子。再加上体细胞突变，抗体的多样性还可以增加。这样解释了为什么基因组中的34万个基因可以产生种类繁多的抗体的问题。,Ig重链基因定位于14q32，在胚胎细胞中分隔为L、V、D、J、C五类基因节段。估计约有80种V基因节段，50种D基因节段(diversity,D的含义是多样

12、性)，6种J基因节段，10种C基因节段。,体细胞水平V-D-J重组，可产生2.4106种(80 5061010)重链活性基因240万种重链,80种V基因节段；50种D基因节段；6种J基因节段；10种C基因节段；V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性。,这样，轻链和重链结合起来，可产生180亿(1.81010)种不同的免疫球蛋白分子。,三、抗体多样性及其产生机制,1.多个胚系基因片段的随机组合 2.VDJ连接的多样性,3.体细胞突变 4.N区的插入 5.轻链重链随机配对又增加了Ig的多样性。,综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子,小结,1.ABO血型系统和Rh血型系统的组成，新生儿溶血症发病

13、的机理；2.HLA的结构和组成；HLA的遗传特点；3.免疫球蛋白的结构，免疫球蛋白基因多样性的发生机制；,肿瘤遗传学,（cancer genetics）,一、肿瘤的遗传基础二、癌基因与抑癌基因三、肿瘤发生的遗传机制,本章内容,1.掌握：肿瘤发生的遗传机理。2.熟悉：肿瘤的遗传基础。3.了解：肿瘤发生的一般机制。,学习目标,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor)，上皮来源的恶性肿瘤又称为癌症（cancer），间叶组织来源的称为肉瘤（sarcoma）。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变

14、的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合体肿瘤。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,一、单基因遗传的肿瘤,单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征在临床上并不多见。1.癌家族(cancer family)2.遗传性肿瘤(hereditary tumors)3.遗传性肿瘤综合征,第一节 肿瘤的遗传基础,癌家族(cancer family)是指一个家族有较多成员发生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤(如腺癌)发病率高(约20%)。,Lynch等，经过从1895年到

15、1976年先后长达70多年的调查随访，在842名后代中有95人患腺癌。,(一)癌家族,遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现，一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤之一。,患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼)，视力消失，发展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。,遗传型者占40%，双侧性者均为AD遗传；单侧性者多为非遗传性。,(二)遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一种

16、肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤外，较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。,有一些癌前疾病也以显性方式遗传，有转为恶性肿瘤的倾向，并往往伴有其它一些病变和症状，称为遗传性肿瘤综合征(genetic cancer syndrome)。它不同于遗传性肿瘤之处在于肿瘤只是综合征的一部分，如家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)。,(三)遗传性肿瘤综合征,家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)是一种AD遗传病。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗，几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。,二、多基因遗传的肿瘤,属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上，出现明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制的肿瘤。（王立东等，易感基因，GWAS）,许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(f