临床研究中可能碰到的问题及解决方案.docx

1、临床研究中可能碰到的问题及解决方案临床研究中可能碰到的问题及解决方案关于进度，有两个问题：进度慢；进度在各中心不均衡。(进度快自然不会成为问题)1. 进度慢 进度慢的解决要看导致进度慢的原因，有的人认为进度慢就是病人少，监查员也没办法，其实我们可以分析下进度慢的各种原因以及可能有利于解决的一些方法：1.1没有病人。 没有病人是研究者经常说的一句话。对于我们监查员来说，要注意这句话有可能是真话，也有可能是假话。假话的话，我们下面就会讨论到，先来看是真话的情况。即便是真话，要注意也不一定是事实。原因是在于说这话的研究者病人少不等于这个中心的病人就少，也许你找的这个研究者参加你的研究只是以个人名义参

2、加，也就是只有他一人在收集病例，而他又有可能不是每天或大部分时间在入组病人，也许上手术，也许一周才两个半天看门诊(我们就碰到过)。这时你就要调查情况，所以去监查不能说只是去找主任，找普通的不参加试验的大夫，甚至找找护士都有助于你了解到必要的信息，比如你可知道是不是真的没病人，病人在什么时候，哪个季节比较多，病人又以哪类为主如本地的，还是外地的？外地的自然不易入组了。了解完后如认为有促进进度的可能，就需要发动整个科室，甚至护士的积极性(这其实很容易) ，工作做深了，做到这一地步，进度就会上来。b 另外一个原因就是研究者说服的能力差或其本身就不认可这个药物或研究，如认为研究就是拿病人做试验。真实情

3、况就是：不是没病人，而是病人不愿意入组。这个时候你就需要做很多说服工作了，做临床试验少的中心提前注意培训是必不可少的，必须体现研究用药物的特点(每个药物都有特点)，如果做不到这一点，就只能在其他方面打动研究者。同时作为监查员本人就要认同研究，并且要理直气壮。我们国内的临床研究其实很多是国外已上市的药，很多情况属于地域、人种的验证性研究。另外就是给予病人补偿以促进病人入组。关于这个办法要慎重。不是说给钱，如果以学生为主的群体，给钱认为有可能促进入组的话，不妨一试，但在其他情况下要慎重。因为中国人之间不给钱讲道理还好办事，一旦给钱，病人还以为你是在骗他，产生“这里面肯定没什么好事”的中国式猜疑。但

4、也不是说不给，可以考虑一些小礼物之类，甚至是一些关于这类疾病的印刷品，科普知识如饮食、生活方面应注意的方方面面(这有时是个好方法，不妨一试)。 下面我们来考虑真实的情况：确实是没有病人，这个中心(这个科，不仅是这个研究者)就是病人少。这里面还有更深层次的原因，比如这个中心学术力量就不强，病房床位数就不够、门诊量就是小；还有就是过了高发的季节。很多疾病均有季节性，尽管不典型，但实际上对研究影响很大。象抗生素的临床，呼吸道感染秋冬就好入组。再比如季节性过敏性鼻炎等。这一点在项目实施前就应考虑到，提前做好安排，不要在前面准备阶段不着急，到后来拼命赶，枉费精力。甚至应该将节假日的因素考虑在内，比如中国

5、的传统节日：春节，作为项目执行人员，你起码要空出一个月的时间。如果你的数据录入是请学生做的或你请的统计专家是请学生录入的，那么两个寒暑假的因素你都要考虑进去，如果预算正值那时完成病例观察，需要做录入工作的话。当然，除以上之外，还有其他因素影响到没有病人，比如遇到医院搬家(不要以为这少见，说不定就有人碰到过)，整修病房。所有这些因素，除能预计到提前做准备之外，就要另想他途。增加中心是个办法，不过需要重新备案及过伦理(看牵头医院的规定，有时也只需备案，因为增加中心并不是伦理要考察的主要因素)。 招募广告。招募广告可分为院内和院外两种(我自己命名的，呵呵)。其实院外是指媒体上，一般费用比较划算的是平

6、面媒体，如报纸等。院内就顾名思义了，不过大家可以将之扩大化。至于怎样扩大化我这里就卖个关子，留给大家一个思考的空间吧。1.2 抢病人(没有病人的假话) 抢病人是现实中最常见的情况，也是最头痛的情况。首先是同一适应症有好些个药同时在一个中心开展。比如抗生素类，这几年研发比较多有头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖肽类，都是针对同一个病人群体：呼吸道感染和泌尿系感染。如果一个是片剂，一个是针剂还好办。因为片剂多是轻度感染病人入组。若好几个都是针剂则问题大了。还有就是好几个厂家的同一种药在同一个中心做。尽管这种情况是国家所不允许的，但仍然在在。因为批的厂家实在太多了，比如帕珠沙星。这类情况如是在项目的准备阶

7、段发现，就需加以考虑：需不需要换基地？临床科室能不能控制得住？要如何控制？病人来源以住院为主，还是以门诊为主？床位数够不够？套用一句话：“早发现、早预防、早治疗”，呵呵(办法不多啊!)。如果是在项目进行阶段发现，就要明确一点，做CRA，本质上是做服务。监查是目的，但不是方法。同一品种的，要向临床施加压力，因为这是相关法规所不允许的。不同品种但为同一适应症的，则不能超过三个以上。不管能不能改变的话，你都得认认真真去做好服务，取得研究者对你本人工作的认可，办法不多，但这是核心。2. 进度不平衡。即有的中心快，有的中心慢。 转移病例。这种情况出现在中心区组随机设计，大中心随机设计不会出现(即各中心没

8、有固定病例数的随机，而是通过 等手段安排随机号与药品，目前这种随机做得少)。转移病例就有如下几个问题： 转移多少病例？ 进度慢的中心保证多少病例才有统计意义？ 怎么转移？ 一般是区组随机，那么转移病例也是以区组为单位数量进行中心间的转移。目的就是为了保证转移后各中心试验与对照的比例为1：1。转移多少合适没有固定的说法。但每个中心的病例数不能太少，太少就失去多中心临床的意义。注意：多中心临床的意义就在于保证样本来源的多样性。至于分中心最少有效病例数为多少才有统计意义？注意：没有要求每个中心都得有统计意义。目前已不要求都要写分中心总结报告(但分中心统计报告是需要的)。病例数少的中心可以只进行统计描

9、述。但不能一个中心40多例，而另一个中心只有4例这种情况。 另外还有一点要注意，统计意义并不等于临床意义。没有统计意义并不等于没有临床意义，关键看怎么解释，还有看方案是如何设计，所治疗这一类疾病的特点。 记住一点：多中心的目的就是为了保证样本来源的多样性。不能转移病例到多中心临床失去多中心的意义。CRA工作手册-误差、违规操作和欺诈在这一章，我们将探讨CRA在工作中会遇到的比较严重的问题。我们称之为“误差、违规操作和欺诈”。我们的讨论也只局限于在各研究工作中心所发生的事件。我们关注的是CRA在发现和提出问题的过程中所承担的责任。现在，我们从定义事件开始，从而再看每钟情况是如何影响临床试验及CR

10、A的工作。定义：如果你查询词典，你会看到是如何定义“误差”、“违规操作”和“故意犯错”的。误差：一种非意愿的，非认为因素引起结果发生变化的行为，不可控因素的影响造成的变化偏离标准值或 定值的数量。违规操作：有意图地犯错。故意犯错：为了达到某种目的，蓄意掩盖真相的行为。你可以看到，这些行为的严重性递增，同时对试验和CRA的影响也随之加深，我们将分门别类地探讨这些问题。误差如果你考虑如何定义误差，那么它又层含义：其一，误差是偏离了真实，其二是非人为的，毫无疑问，CRA在监查中，一定会发现一些误差，事实上，CRA可以期望在其监察的研究中心中发现一些误差CRA最常见的误差就存在于CRA表中。虽然这样的

11、误差并不是在试验过程中仅存的问题。误差同样存在于给药，研究文件，方案的指导或者试验中的其他方面。现在，我们从CRA表来看一些试验过程中的常见误差。常见的类型有“数值缺失”“不准确填写”“自相矛盾”“溢值数据”“逻辑错误”和“无法解释的数据”。比如：一个我们在每个试验中所问的标准问题，举例说明在试验中遇到的以上问题。问题是：性别 男（ ） 女（ ）这非常直观和清楚。假如写错误的话缺失 性别 男（ ）（女）要注意的是，没有作标记这个地方没有回答。自相矛盾的千年个克微秒年个 是在前面填写了性别为女，但在后面却又填写了“男”。虽然大多数CRA不会直接重复问“性别”，但“性别”的答案却隐含在了一些问题的

12、答案中。最常见的问题是：在排除/入选标准中问候人如何是女性，是否已做了“写检”。如何回答：是的，但在选项中又遇到：“男”，这就自相矛盾了。性别 男（ ） 女（ ）错误的发生很容易选择了错误地选项从这个问题中，我不容易发现“溢值错误”。其问题出在答案应该在一个区间范围内，但却超出了范围。比如：答案“将患者的疼痛分为10级”但记录却出现了“12级”或者有非逻辑的，答案“比较好”或“不好”，这些回答却是没有任何意义的。多数时候，无法解释的填目也是不合逻辑的，书写潦草也容易导致无法辩识。比如：性别：男（） 女（）大体来说，误差可以从很小的出入到明显自相矛盾。由于误差分认为造成的，所以要在试验过程彻底消

13、除，降低误差属于是不太可能的。在第10章，我们将讨论CRA如何帮助临床基地尽量避免误差地发生。并且还要讨论误差造成的影响和误差的代价。这对认识CRA为降低临床研究基地在CRA表上填写与误差所做出的 有很大帮助。总的来说，误差是比较容易发现和修正的。虽然，取决于参数，但误差一般不会对研究造成很大的影响，因为误差是可以确定的。CRA工作到位，那么随着试验的进行，误差是会逐渐降低的。接下来CRA要做的事情就是如何降低和消除误差：回顾一下前面个入组的病人的情况。做一个非常全面仔细地回顾。即使把问题反馈信息给研究者。这可以起到事半功倍的效果。多数误差，尤其是实验刚开始的时候所犯的错误，却是由于理解不够造

14、成的。如何尽早纠正，那么以后也就不容易发生了。找到系统错误并且建立研究者正确记录数据的方法。同样，系统错误也是由于理解错误引起的，及时的反馈问题，也有助于纠正。比如：CRA会出现如下问题。在上次随访以来，有没有改变，伴随药物治疗？这个研究者可能只论述了解的或者停止做药物治疗的情况，大拿没有记录其剂量的改变，一旦问题搞清楚了，以后也不会再犯了。在试验开始前培训参加试验的人员，在发生以下情况，得再次培训A、错误的理解太多 B、新的研究者加入C、研究计划改变D、需要更仔细的工作，这个很重要，尤其是误差是由于工作中的专业心。CRA必须明确的一个问题：在研究基地修改误差是非常花费时间和金钱的。第10章会

15、详细讨论这个问题。CRA还会面临其他很多临床试验中的问题，包括发药，与研究相关的文件，方案的执行等相关问题，记住一点：访问研究基地的CRA实际就是申办者的代表。没有人能比监查这个研究基地的CRA更能消除试验中的误差了。这是CRA的职责：留意那些可能发生问题的地方留意和警惕问题的发生在研究基地建立良好人际关系，以便于解决发生的问题培训研究基地人员去降低和解决将来发生问题总而言之，大多数的误差多都是由于理解错误及粗心大意。误差时研究的影响是比较小的，因为一旦问题被发现，是很容易纠正的。通过培训人员和反馈问题就可以消除，至少是降低问题的发生。CRA的双重职责是监责和培训，更纠正错误的实际工作应当由研

16、究者来完成。 这种问题难道不能在例行检查中被发现吗？也许不太可能，除非CRA正好去查后存放样本的冰箱才有可能发现，但如果这些样本被转移或销毁的话就根本没有可能被发现了。另外，如果CRA访视的时候来就诊的病人很少，那么就要格外注意了。以防弄虚作假！受试者是否真的存在？那些弄虚作假的人对如何掩饰他们的欺诈行为十分再行。然而，CRA同样可以有办法去揭露这些隐藏着的欺诈行为。首先，CRA要思考的是：受试者是否真的存在？当你在现场监察的时候，去寻找那些实在的受试者或病人是否就诊的依据。是否有病人在等待就诊？研究人员是否在忙着处理试验中的问题？办公室的 是否在工作？病人是不是有详细的访视日程安排？当CRA

17、复查原始文件，特别是办公日志，那里你可以发现很多你需要的信息。办公日志可以查到受试者的姓名，地址， ，社保卡号，出生日期和保险等详细资料。如果你发现办公日志上没有记录，那么就要引起注意了。再仔细看，这个办公日志是伪造的吗？是否及时记录了相关信息？笔迹是否相同？是否用同样的笔书写的？实验室的报告是可靠的吗？CRA要注意病人的记录表是否和办公日志记录相符合，这一点也很重要。仔细将研究访视日期和日历相对照比较。受试者是否按时来就诊？来就诊的日期中是否经常有在周末，节假日？从这些细节，你可以发现很多破绽：研究者可能在周六，甚至傍晚下班后接待受试者，但要在周日，或者重大节日（比如周六、五一、春节）访视是

18、不太可能的。再看看受试者的入选速度是否正常？是否比预期地快或者比同期其他中心快许多？为何他可以如此快地入组而别却不行？机警的CRA会去思考这些问题，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率，是不和预期得一样低，是否比其他中心低许多？数据在审核数据的时候还有些细节要注意比如在血压数据的记录。有的数据你仔细一看，都是以“0”或“5”结尾的，但事实上对血压来说不可能都以“0”或“5”结尾。同样，在审核其他数据资料时，你看到的数字的尾数应当是随机的，而不是“0”“5”，或者尽是“7”“3”，比如：另外一些有规律的数字（很多“77”或“13”还有其他一些令人疑惑的数据。另外要注意太多或者太少离群

19、值的问题（离群值是指那些超出正常范围的数值），如果你所做的研究是与研究高血压相反的，就是调查“正常血压”的受试者，那些在你的受试者中必然有一小部分人的血压不正常，要么偏高，要么偏低。如果你发现离群值太多的话，那么你最好做进一步的调查。同样道理，如果几乎没有离群值的话，那么也要查原始文件，询问研究者如何解释。经常被伪造的数据：（1）入选标准A、忽略一些不合要求因素，比如在入选前不能接受药物治疗。B、年龄被改动到符合条件的范围内。体重也被更改。由于出生年月多次出现在原始文件中，所以不容易被更改。 而体重本来就是变化的，所以经常被有意无意得更改。C、药物洗脱期的日期被更改。例如：在抗感染药物治疗试验

20、中，不能伴随其他任何抗生素的使用。但这个受试者用了抗生素，却没有记录在CRF表上。D、药物，酒精过敏史和精神神经疾病被隐瞒了。如果这是一个住院人的话，这些都是在病历记录上很清楚记录了，但如果是门诊初诊的病人的话，就无证可查了。安全性检查 （1）用以前的检查报告或者其他人的检查报告来替代受试者的报告单。比如实验室报告单，心电图等等可能是这个受试者以前的报告，也许就跟本不是这个受试者的报告单，而是用他人的，就像上文所提到的血样偷换的问题一样。 （2）血样和尿样用其他人的替代，当受试者不合入选标准的时候会发生，这会让人感到好像每人受试者都符合标准，事实上根本就不是这回事。从一个符合标准的患者所取得的

21、样本，可能被分成几份，然后分别贴上几个受试者标签，冒充受试者的样本。数据审查 （1）访视日期会被更改，从而看起来符合访视流程安排。这使受试者的依从性看起来很好，而且不会脱落。 （2）捏造访视。这个很容易在通过 访视，或者不需要实验室检查的访视活动中发生。 （3）捏造药物治疗情况。把没有按照要求服用药物的记录改为符合记录要求的。这也会掩盖很重要的不良事件。（4）捏造访视日记。在访视日记上的知情同意可以从笔迹上看出来是一个人手写的，把所有笔迹对比一下就可以发现。对违规操作或弄虚作假行为的置疑当CRA发现某个中心有些问题不对劲时，他会做出些什么事情来解决问题呢？首先，他应全面地审查整个试验，在审查源

22、文件的时候一定要全面，仔细看所填写的每个变量值，还要跨访视的审查，把前后访视联系起来看，根据你所知道的受试者的情况比较新的数据和老的数据有没有问题。你会从中发现数据中一些不寻常和奇怪的数据。CRA还要审核实验室报告和其他检查报告，并且确认受试者信息的真实性（姓名、年龄、性别、社保卡号、出生日期等等是否相符合）。如果有人伪造数据，那么他往往会忽略一些细节。如果发现问题，请研究者或其助手回答你的疑问，并且逐一记录在案。如果你仔细审查了，但问题没有解决，那赶快找人帮忙吧！问问你的上级主管或者其他资深CRA，看看他们是怎么看待这些问题的。如果的确有问题的话，请你的“质检部”派人来稽查。但有一点，无论如

23、何你千万不要让研究者察觉你在调查他们的违规操作和弄虚作假，因为毕竟你还要继续跟他们合作，另外一方面，如果他们知道了，就会竭力去掩盖。如果你的公司已经确认这个中心问题比较严重，那么就必须上报FDA，FDA通常会派稽查团来调查这个研究中心。弄虚作假的后果 为申办者来说，弄虚作假的后果将是灾难性的。从不可靠中的中心将来的数据是不可用的，也许这样会导致整个试验的失败，也许会延误新药申请，也许FDA会宣布试验无效。最后这个试验会拖延好几年，或者半途而废。最乐观的情况是，审办者在排除有问题的中心的数据的情况下，重新进行数据分析。对参与弄虚作假的研究者来说，处理也会很艰难。他们的名字将会上“黑名单”，被列为

24、没有资格作临床试验和严加看管的研究者。甚至会被罚款或被捕入狱。同时对CRA也有影响。如果CRA通过他们的努力和用他的智慧发现了问题，那么你会因此而得到嘉奖。但由于一些欺诈行为太隐蔽而CRA无法察觉，这对CRA也没有什么太大影响。但是，多年以后如果“东窗事发”在你所检察的中心，却是不太令人愉快的一件事情。当然，是因为监察员工作不认真造成的问题，那么结果是没有前途的。CRA会被谴责，甚至丢掉工作。CRA所要做的最好的事情就是尽量减少潜在的弄虚作假行为，或者调查已经出现的问题。（1）全面而仔细地监察。不要图省事，而要对有分歧的地方多问问题。 （2）对你的所见所闻要多思考，这些问题有意义吗？（3）关注细节问题。注意，发生在你周围的事情。关注你自己的“思想斗争”。（4）注意去听！尽量和别人沟通，使自己被别人接受。很多时候由于口头上一些失误会对你发现问题有很大帮助。（5）带上另一双“耳目”。研究者没有必要知道谁是和你一起来作监察的也许只是一次联合监察，或者培训计划。（6）如果你发现严重问题，请汇报你的上级主管。