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1、KDOQI指南电子版 Revised as of 23 November 2020KDOQI指南电子版K/DOQI指南电子版肾性贫血及其治疗反应对慢性肾衰患者(包括未透析、已透析患者及慢性移植肾疾病患者)的预后及生存质量(QualityofLive，QOL)有着重要影响1，2，其影响程度不亚于透析不充分、营养不良、感染和心血管并发症等。肾性贫血若未治或治而不当，常引起一系列并发症使患者预后恶化及QOL下降；反之，肾性贫血得到及时诊断及恰当治疗，则能阻止发症发生，提高患者的QOL及生存率2。自1986年临床开始应用EPO以来，肾性贫血的疗效总体上有了突破性的提高。但是，由于医师之间认识不一致、各

2、医疗单位临床实际操作不统一，肾性贫血的实际疗效差别较大，相当多的实际效果与“尽善尽美”理论境界相距甚远。鉴此，美国全国肾脏病基金会(NKF)在其早期DOQI(DialysisOutcomeQualitylnitiative)的临床实践指南中就将慢性肾脏病贫血的诊断与治疗列为重要部分之一3，并于2000年依据19972000年间的最新相关医学文献对各指南条款进行重审修订4。本文简介NKF于2000年修订的“改善肾脏疾病预后与生存质量的倡议”(NKFK-DOQI，2000)及其中“肾性贫血的临床实践指南”(NKFKDOQIClinicalpracticeguidelinesforanemiaofc

3、hronickindeydisease：update2000)。1关于KDOQI及其前身DOQI1997年由美国全国肾脏病基金会(NKF)发起、安进公司教育基金等资助的改善透析患者预后及生存质量的倡议方案(DOQI)正式出台，其相关临床实践指南公开发表4。这一初始方案的目的是统一临床实践透析疗法以进一步改进透析患者的预后及提高其QOL。NKF组织各方面的资深学者组成四个专题工作组，采用已为实践证明的行之有效的遁证医学方法5，草拟各类相关指南条款，并进行三级编审(包括工作组的拟订、指导委员会的审查、听取公开意见，其中有多学科临床专科医师、护士及肾脏病患者的参与)而最终拟订，并根据最新研究文献定期

4、审订更新。对每一款(组)指南均交待拟订的背景或和立论依据(包括对所依据文献的比较分析、依据的力度的讨论)或和未来研究方向，其内容涉及了慢性肾衰(CRF)患者的营养、血透充分性、腹透充分性、血管通路及肾性贫血等问题http：Hb和/或Hct红细胞指数网织红细胞计数铁代谢参数血清铁总铁结合力(TIBC)铁蛋白饱和度(TSAT=血清铁x100/TIBC)血清铁蛋白大便隐血2.上述检查指标应在开始EPO治疗之前完成(观点)红细胞指数、网织红细胞计数、铁代谢参数可用于排除非肾性贫血。肾性贫血多是正色素正细胞性贫血。小细胞性贫血与铁缺乏、铝中毒或血红蛋白病有关。大细胞性贫血与维生素B12或叶酸缺乏有关，也

5、可能由铁过量和或EPO治疗促进不成熟的网织红细胞进入循环。网织红细胞计数增高提示可能存在溶血性贫血，如溶血尿毒综合征引起的急性肾衰。白细胞及血小板数目异常反应骨髓功能，如肿瘤或血管炎。铁是Hb合成所必需的。检测血清铁及TIBC可明确患者的铁利用度。血清铁及TSAT反映近期可用于Hb合成的铁，而铁蛋白代表体内总铁储备。任一指标降低均提示机体需补充铁以支持Hb合成。25的CKD贫血患者存在铁缺乏(TSAT小于16和或铁蛋白小于12mgL)。铁缺乏应明确原因，多由于血液丢失，大便隐血检查可明确胃肠道出血。平均Hb浓度小于280gL为低色素性红细胞(平均红细胞的Hb含量L甚至更低时。虽然肾功能损害越重

6、发生贫血的可能及严重程度越大，但成人肾功能受损程度与Hb及Hct并不完全平行，同一SCr水平者的Hb相差很大。儿童患者的Hct与SCr水平间可能存在线性关系。肾性贫血不应与其它慢性疾病混淆，后者的炎症因子直接抑制内源性EPO产生及红细胞合成。稳定透析的血透患者也可检测出循环中存在的微量细胞因子，但这种无炎症反应的状态下细胞因子水平对EPO的效应无影响。非肾性贫血患者的血清EPO代偿性升高，而肾功能不全的正色素正细胞性贫血者极少有血清EPO升高。因此，开始EPO治疗之前及治疗过程中监测血清EPO水平无任何指导意义。42目标血红蛋白水平血细胞比容指南条款四：EPO治疗的目标Hb水平Hct8,9Hb

7、(Hct)的目标范围应该是Hb110120gL(Hct3336)(证据)。这一目标是EPO治疗的目标而不是输血的指征(观点)。在最早的EPO治疗临床研究中(III期临床研究)，血液病学家指出Hct应达正常值，而肾脏病学者认为低水平更合适，最终300多名参加III期研究的患者Hct实际达到3338%。而1989年6月FDA通过EPO时，FDA所定的目标Hct为3033。1994年增至3036。USRDS(unitedstatesrenaldatasystem)的资料表明，EPO治疗达到Hct仍偏低)，43的患者Hct仅30，1997年平均Hct增至，尽管透析前及透析前的目标Hct定为36。事实证

8、明Hct增高后，患者的各种生理指标如氧利用、肌肉力度及功能、认知能力、脑生理功能、心功能、性功能及生活质量均有明显改善9。为了确定目标Hb水平及Hct，贫血专题组回顾审核了既往已发表的研究，比较Hb100110gL(Hct3033)与高水平患者组间的差异。与高水平组比，Hb110gL(Hct33)者的致残率及死亡率增高。新近研究认为，Hct正常或接近正常更合适。对伴心脏病者来说，较高的目标Hb或Hct是否合适尚不能确定。由于相关文献并未按性别分类研究，所提供的Hb及Hct对男女性患者均适用。当Hb小于100gL时，患者的预后往往差。与Hb113gL的多囊肾患者相比，Hb99gl的慢性肾小球肾炎

9、所致的透析患者存活期短，但PDK本身的预后可能就不同于其它疾病组。有研究表明，Hb110gL组较Hb100110gL者存活率并无改善，而多数研究表明，Hb及Hct水平越高,存活率越高。但伴心脏病者并不一定如此。在美国等经济发达国家，EPO治疗的目标Hb及Hct能常规地保持这一水平及医疗补偿制度有关，在发展中国家常规实施可能有较大实际困难10。43铁治疗11，12指南条款五：铁代谢的评估铁代谢状态必须采用转铁蛋白百分饱和度(TSAT)及血清铁水平来监测(证据)指南条款六：目标铁代谢水平1 CKD患者必须有充足铁以便Hb或Hct达到并保持在110120gl或3336之间(证据)2. 为达到并保持上

10、述目标Hb或Hct，患者必须服用铁剂以保持TSAT大于20，且血清铁蛋白大于100mgL(证据)1 对TSAT大于20且血清铁蛋白大于100mg/L的贫血(Hb或Hct分别20、血清铁蛋白100mgL且Hb达到110120gL或Hct在3336。(证据)5要保持Hb在110120gL(Hct在3336)之间，大多数血透患者需要定期静脉注射铁剂。(证据)6静脉补铁可按多种方案进行。如果TSAT20且或血清铁蛋白100mgL，贫血专家工作组推荐成年患者每次透析时静脉注射100mg共10次或每次125mg共8次(观点)。如果TSAT仍然20或和血清铁蛋白仍然50或和铁蛋白800mgL，应停用静脉铁剂

11、，停用期可达3个月，其间若再用静脉铁剂治疗，必须先复查铁代谢指标(观点)。当TSAT降至50以下且血清铁蛋白降至800mgL以下，可恢复静脉补充铁剂，每周一次，剂量减少1312。8达到目标HbHct水平及铁贮备后，血透患者静脉注射铁剂的维持剂量为25125mg周不等。目的是通过每周静脉补充一定量的铁剂以保证血透患者在安全且稳定的铁代谢水平上保持目标HbHct。在维持治疗过程中，至少每3月对铁代谢水平监测一次，监测的指标是TSAT及血清铁蛋白。(观点)9需要采用静脉铁剂维持的CKD患者无需口服铁剂治疗。指南条款九：试用量静脉铁剂的用法15-18首次静脉滴注右旋糖酐铁之前，应静脉注射一次试验剂量为

12、25mg的右旋糖酐铁(成年患者)。体重在10kg以下的儿童为10mg，在1020kg的儿童为15mg。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉注射右旋糖酐铁时无需再做过敏实验。按包装说明，右旋糖酐铁应缓慢静推，每分钟不超过1ml。(观点)成人静脉注射葡萄糖酸铁之前，也应当用25mg作一次试验。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉补葡萄糖酸铁时无需再做过敏实验。按包装说明，试验用的葡萄糖酸铁应当稀释于50ml注射用生理盐水中，静滴60min。另外，按包装说明，葡萄糖酸铁对儿童患者是否安全有效尚未确定。静注右旋糖酐铁及葡萄糖酸铁均会发生急性副作用。而静注右旋糖酐铁还可能引起迟发性副作用。出现过敏反应的患者

13、不到1，严重过敏反应极少见。静滴右旋糖酐铁致死者临床报道极少，而葡萄糖酸铁尚无致死性报道。有多种药物过敏史的患者易对右旋糖酐铁发生急性副作用。过敏反应多发生于静滴后数分钟内，静推肾上腺素、苯海拉明及皮质激素后很快好转。试验量铁剂静滴后应观察1560min，确保没有过敏反应发生。指南条款十：口服补铁口服补铁时，成人患者应每日分23次共服元素铁200mg，儿童用量为23mgL(kgd)。空腹且不同时服其他药物时，口服铁剂吸收最好。(观点)在CKD及腹透患者每日铁丢失量很少时，每天口服200mg元素铁即可补充丢失的铁并保证有正常的造血。红细胞生成亢进时，也包括EPO治疗时，肠道铁吸收就增加。而当铁蛋

14、白大于100mg/L、TSAT20时，肠道铁吸收就减少到很低的水平。口服的铁剂应为铁盐形式，如硫酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁，价格较为便宜。口服铁剂前2h或服后1h进食可影响铁吸收，磷酸铝吸附剂也可降低铁吸收。口服不能耐受的患者可以小剂量多次服用，或睡前服用。总之，指南条款五至十讨论了保证有效RBC生成的补铁问题，包括“何时补”、“补多少”及“如何补”。1993年，50以上的美国CDK患者存在缺铁的问题，在目前中国CKD患者中，缺铁可能更严重。监测铁代谢的最佳指标包括TSATTAST=血清铁x100总铁结合力(即循环中的转铁蛋白)及血清铁蛋白，前者主要反映RBC生成中可即时利用的铁，而后者更主要

15、地反映铁贮备，两者同时大幅下降者缺铁可能性大，而两者不明显下降者炎症性铁利用障碍可能性大。EPO治疗后血清铁蛋白继续下降多说明是铁缺乏，如果血清铁蛋白绝对上升而TSAT猛然下降则说明是炎症性铁利用障碍。对于CKD患者来说，TAST20时即说明绝对性缺铁，不过部分患者即使TSAT20仍能维持Hb在目标范围。在欧洲，低色素红细胞百分比(10)也用于判断铁代谢状态。而骨髓活检不便于用来反复监测铁代谢。成年CKD患者在三个月内Hct由25提升至35所需铁剂的总量为1000mg，其中600mg用于RBC合成，另400mg补充持续性失铁，达到目标Hct后每三个月的补铁量为400500mg。有人提出在EPO

16、治疗之前，应先补铁将TSAT提升至25-35及血清铁蛋白提升至200-400mgL。静脉补铁优于口服补铁，前者可节省EPO用量及增加(或许有独立的作用)EPO效应。对大多血透患者来说，只有静脉补铁才能满足达到及保持目标Hct的要求，极少部分血透患者以及较多腹透及非透析患者采用口服补铁也能达到并保持目标Hct。关于铁过量的认定在CKD患者中仍然是有争议的问题，目前尚没有公认的界定指标，多数含铁血黄素沉积症者为输血所致(其TAST多超过80)，TAST超过50是否有害尚未证实，而目前临床上无需将TAST提升至50以上。血清铁蛋白保持在300-800mg/L的透析患者并不发生铁过量相关并发症。一旦T

17、AST及铁蛋白超过上述范围，应停用静脉铁剂，因为铁过量可能增加感染的机会，长期血透患者的肝脏损害应与病毒性肝炎相鉴别。44EPO的应用EPO刚用于临床时，因为不能肯定它是否有效及其有效剂量是多少，所以首先采用的给药途径是静脉用药，以便让100的EPO完全吸收且直接到造血组织中发挥作用。此后药代动力学研究发现，皮下注射EPO较同等剂量静脉用药的有效血药浓度持续时间更长，所以EPO多采用皮下注射。皮下用药较静脉用药更有效，鉴于此，贫血组专家推荐皮下注射为EPO的最佳给药方法。指南条款十一：EPO的服用途径1， CKD患者及腹透患者应采用皮下注射EPO。(观点)2， 血透患者的最有效EPO给药途径为

18、皮下注射(观点)3， 皮下注射EPO时，每次的注射部位应轮换变动(观点)同样地达到相同目标Hb水平，皮下给药较静脉给药要节省EPO1550，多数CRF患者及腹透患者不接受静脉给药。因血透患者静脉给药更方便，部分患者不接受皮下注射且不考虑EPO费用问题，EPO静脉给药未尝不可。在发展中国家，EPO的用药途径应尽量采用皮下注射。另外，适当增加给药频度可能提高EPO的效果，同等剂量的EPO分每周三次注射较每周一次更好，但每天注射并不一定比每周23次好。指南条款十二：EPO的起始用法1 皮下注射成人患者皮下注射EPO剂量应为80120U(kg周)(通常为6000U周)，分为23次给药。与5岁以上的儿科

19、患者及成人患者相比，5岁以下的患儿通常需要更大剂量(300U/Kg周)。2 静脉用药血透患者若开始EPO治疗时就采用静脉给药，其剂量应为120180U(kg周)(通常是9000U周)，分3次给药。指南条款十三：改静脉注射EPO为皮下注射1血透患者在改静脉注射EPO为皮下注射时，若Hb及Hct尚未达到目标值，应将其每周静脉用药的总量分23次皮下注射。2血透患者在改静脉注射EPO为皮下注射后，自Hb及Hct达到目标之日起，皮下注射EPO的剂量应为原每周静脉用药总量的三分之二(观点)。再往后的剂量应根据“指南条款十六：EPO剂量的调整”作相应的调整。尽管大量的研究表明皮下EPO用量较静脉用量小，但临

20、床上仍有较大的个体差别。因此改换EPO给药途径后，对血透患者皮下注射EPO的治疗反应必须得到严密监测，其剂量调整做到个体化，避免过高的Hb水平。如果换成皮下注射后，维持目标Hb及Hct的皮下注射剂量较原静脉用药剂量还大时，应再恢复静脉注射。指南条款十四：启用或转用皮下注射EPO的策略为使更多的患者接受皮下注射EPO，下列策略可供采用：(观点)1 患者开始透析后，继续采用皮下注射EPO的给药途径。2 向透析患者宣教皮下注射的优点(既省钱又更有效)。3 制订科室通行制度，规定所有血透患者一开始就用皮下注射，并统一注射时间。4 采用最小口径的注射用针(如29号针)。5 采用多种剂量规格的含苯乙醇的E

21、PO。6 将每周总剂量分次注射(每次注射体积越小，不适感越小)。7 每周总剂量小的患者应采用每周一次注射的方法。8 在上肢、大腿及前腹壁等部位轮换注射。9 只要有可能，就应鼓动患者自己注射EPO。指南条款十五：EPO治疗过程中监测Hb及Hct自治疗开始起或自EPO剂量调整之后，直至稳定的目标HbHct、及EPO用量达到之前，对患者的HbHct应每12周监测一次。稳定的目标HbHct一旦达到及EPO用量确定之后，应对患者的HbHct每24周监测一次。指南条款十六：调整EPO剂量如果在开始EPO治疗后或在增加EPO剂量后，Hct在24周内的升幅2，则EPO用量应增加50。如果开始EPO治疗或增加E

22、PO剂量后，Hb(Hct)每月上升的绝对值超过30gL(8)，或Hb(Hct)超过目标值，则EPO的每周剂量应减少25。EPO的每周剂量调整后，每次给药剂量及每周给药频率也作相应调整。(观点)EPO给药方案应根据患者的反应作个体化调整，从EP0的治疗反应来看，患者可分为快反应型与慢反应型，前者在常规剂量的EPO治疗后，Hb及Hct于1月内上升幅度达到8或超过目标值，而后者则在治疗后Hb及Hct缓慢上升，所以有人主张前者在达到或超过目标值后应停用EPO治疗12周，而后EPO用量改为原剂量的75，或EPO注射频率下调。如果暂停EPO后Hb及Hct上升速度明显下降，而致Hb出现大幅起伏。因此多数学者

23、主张对快反应者采用减量或延长给药间期方案。指南条款十七：皮下用药不能耐受者改静脉用药血透患者不能耐受皮下注射EPO时应改为静脉用药。静脉注射EPO用量应比原皮下用量高出50，或直接按120180U(kg周)(通常为9000U周)分三次给药。(观点)指南条款十八：EPO腹腔内用药不能采用皮下注射及静脉注射EPO的腹透患者可考虑腹腔内用药。腹腔给药时要求腹腔中透析液已排空或残贮很少。腹腔注射所需剂量可能大于静脉注射及皮下注射的剂量。(证据)腹腔中注射EPO可能为透析液所稀释，从而延缓了EPO的吸收。出于这一原故，腹腔注射EPO的剂量要大于静脉及皮下注射的剂量。而腹腔中贮有较多透析液时注射EPO可能

24、造成未吸收的EPO随透析液排出而浪费。指南条款十九：围手术期及并发性疾病时EPO用量当患者接受手术、合并重症急性疾病或因急性失血需输血时，需调整EPO用量。发生感染、肿瘤及慢性炎性疾病时，或在手术以后，机体对EPO的反应会发生改变。具体情形下如何调整尚无确定方案。功能的肾移植术后，通常在830天移植肾分泌EPO才恢复正常，此前是否该用EPO治疗亦无资料支持。手术或其它可预料的失血合并症发生前加大EPO用量的做法也开始有证据支持。EPO不敏感95的患者静注EPO450U(kg周)或皮下注射EPO300u(kg周)46月后，Hb及Hct水平明显上升，提示铁储备充足。当铁储备充足时予以上剂量的EPO

25、仍不能达到目标Hb及Hct者视为EPO不敏感。指南条款二十：EPO治疗不敏感的原因19，20EPO治疗不敏感的最常见原因是缺铁。铁储备已补足仍对EPO治疗不敏感者，应考虑以下原因：1 感染或炎症(如透析通路相关的感染、外科性炎症、AIDS、SLE)通过细胞因子影响EPO疗效，可检测C反应蛋白(CRP)推测其影响：去除感染灶可恢复EPO效应。以血透患者的血管通路感染和CAPD患者的腹膜炎最常见。2 慢性失血是临床上应考虑的常见原因，通过引起缺铁而致EPO不敏感。3 纤维性骨炎纤维性骨炎的纤维化程度与EPO的敏感性呈反比。因红骨髓组织纤维化所致。4 铝中毒仅延长达到目标Hb的时间，并不影响EPO的治疗反应。5 血红蛋白病(如：a及b型地中海贫血，镰刀状细胞性贫血)a及b型地中海贫血、镰刀状细胞性贫血对EPO反应不敏感，即使大剂量长疗程使用EPO，效果仍然不佳。这类疾病在亚洲更多见。6叶酸或维生素B12缺乏尽管多数研究表明，EPO发挥疗效并不需要额外补充叶酸或维生素B12，但EPO不敏感者加用叶酸及维生素B1，有利于EPO最大限度发挥作用。叶酸及维生素B12不足时，EPO治疗可能引起巨细胞血症(未成熟网红细胞入血)。不过，铁负荷过大也能引起巨细胞血症。7多发性骨髓瘤文献中有部分患者对EPO反应较差。8营养不良低白蛋白血症的透析患者通常合并Hb下降，这类患者常有慢性炎症反应。