3-第八章药物制剂的设计.ppt

1、药物制剂设计的过程：,（1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。,第八章 药物制剂的设计,第一节 创新药物研发中的制剂设计,药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。创新药物的研究针对全

2、新的化合物全新的作用机制药物筛选和优化过程包括先导化合物的优化和确定候选化合物。,进入制剂开发后，关键：根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。确定给药途径和剂型后，主要内容：进一步设计和筛选合理的处方和工艺。QbD:Quality by Design,一、药物制剂的设计的目的药物制剂的设计的目的是根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质，选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。,第二节 制剂设计的基础,药物制剂的设计的五个基本原则1.安全性2.有效性3.可控性4.稳定性5.顺应性,第二节 制剂设计的基础,1.安全性（

3、safety),理想的制剂设计应在保证疗效的基础上使用最低的剂量，并保证药物作用后能迅速从体内被清除而无残留，以在最大程度上避免刺激性和毒副作用。药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。,有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点和治疗目的

4、出发，设计最优的起效时间和药效持续周期，并采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。,2.有效性（effectiveness）,制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。QbD理念：希望在剂型和设计的开始，就考虑确保质量的要求。,3.可控性（controllability）,药物制剂的设计应保证药物具有最优的稳定性。稳定性也是药物有效性和安全性的前提和保障。,4.稳定性（stability）,顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的给药方法、给药频次、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。采用最

5、便捷的给药途径、减少给药频次，并在处方设计中尽量避免在用药中可能带来的不适或痛苦。难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。,5.顺应性（compliance）,二、制剂的给药途径,不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。药物开发的目标 确定 给药途径眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用不易触及的脏器及作用于全身的药物：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。,1.口服给药,口服给药具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；适于特

6、殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。,特点：起效快，生物利用度高。胃肠道里容易降解以及口服吸收非常困难的药物，首选。缺点：生产成本高，需要注射器具，病人的顺应性差。,2.注射给药,经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于表皮。肺部吸入给药：肺泡与外界进行物质交换。以肺部吸入给药的药物,3.其他部位给药,三、质量源于设计（QbD）,药品的制剂处方和工艺参数的合理设计是质量的根本保证。目标特征的确定分析其临床用药需求确立关键质量指标各种处方和制剂工艺因素对关键质量指标的影响和机制并根据实验数据来确定质量标准。,四、影响药物制剂设计的其他因素

7、,成本知识产权是否节能环保,第三节 处方前研究,处方前研究：对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究。目的：为后期研究制剂稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。,一、,药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。,找出制剂研发的重点,选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺,第三节 处方前研究,一、化合物的物理化学性质测定解离常数药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。,溶解度溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。对于易溶于水

8、的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。,油水分配系数,油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。,P=,在油相中药物的质量浓度,在水相中药物的质量浓度,固有溶出速率,溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程溶出速率：描述溶出的快慢程度，取决于其

9、在水中或其他水性溶剂中的溶解度。其他因素：粒度、晶型、pH值及缓冲液浓度、粉末的可润湿性。,二、原料药的固态性质,盐型多晶型多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。,吸湿性,能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规

10、律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。,粉体学性质,药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。,三、稳定性和配伍研究,药用化合物的稳定性在有效期内保持稳定。辅料的配伍研究固体制剂的配伍研究 辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性都有影响。用dsc液体制剂的配伍研究,四、处方前生物药剂学研究,药物的吸收在有效期内保持稳定。生物药剂学分类系统侯选化合物的药代动力学固体制剂的配伍研究 辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性都有影响。用dsc液体制剂的配伍研究,一、制剂处方和工艺的设计和优化根据QbD设计理念，药物制剂的处方和工艺研究目的不仅仅是为了确定一个特定产品的处方和工艺流程，更是为了系统地确定影响药品质量的各种处方和工艺因素，获得完整的数据，以科学地制定出能确保产品质量的设计空间。二、实验设计方法析因设计法星点设计法正交设计法,第四节 药物制剂的优化,End,