瑞舒伐他汀钙片说明书.docx

1、瑞舒伐他汀钙片说明书瑞舒伐他汀钙片说明书【药品名称】商品名称：可定/Crestor通用名：瑞舒伐他汀钙片英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet拼音名：Ruishufatatinggai Pia【成分】本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。化学名称：双-（E）-7-4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-甲基（甲磺酰基）氨基-嘧啶-5-基（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐（2:1）分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.13【性状】瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。瑞舒伐他汀钙片10mg 圆

2、形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗 （如：运动治疗、减轻体重） 仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症 （a型，包括杂合子家族性高胆固醇血症） 或混合型血脂异常症 （b型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施 （如LDL去除疗法） 的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。【规格】按瑞舒伐他汀计（1）5mg (2)10mg (3)20mg【用法用量】 在治疗开始前，应给

3、予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾

4、功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。 肝功能损害患者用药 在Child-Pugh评分不高于7的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高在Child-Pugh评分8和9的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。 人种 已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。不良事件的频率按如下次序排列：常见 （1

5、/100，1/1000，1/10000，1/1000） ；十分罕见 （5ULN） ，应中止治疗 （见【注意事项】） 。对肝脏的影响：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品一的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高：大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件：罕见：肝胆系统疾病 （肝转氮酶升高） 。十分罕见：神经系统疾病 （多发性神经病，记忆丧失） ；肝胆系统疾病 （黄疸，肝炎） ；肌肉骨骼系统疾病 （关节痛） ；泌尿系统疾病 （血尿） 。未知：呼吸、胸廓、纵隔疾病 （咳嗽、呼吸困难） ：胃肠系统疾病 （腹泻） ；皮肤和皮下

6、组织疾病 （Stevens-Johnson综合征） ；一般症状和用药部位状况 （水肿） ；精神疾病：抑郁、睡眠障碍 （包括失眠和梦魇）。他汀类药品：1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。儿科患者人群：接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期52周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于10ULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状

7、，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似。【禁忌】 本品禁用于：1、对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。2、活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氩酶升高超过3倍的正常值上限 （ULN） 的患者。严重的肾功能损害的患者 （肌酐清除率5ULN） ，应在5-7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值5ULN，则不可以开始治疗。 治疗前 和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病，横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：1、肾功能损害2、甲状腺机能减退3、本人或家族史中有遗传性肌肉疾

8、病4、既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的5、酒精滥用年龄70岁6、可能发生血药浓度升高的情况7、同时使用贝特类对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者CK基础值明显升高 （5ULN） ，则不应开始治疗。 治疗中 应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的CK水平。若CK值明显升高 （5xULN） 或肌肉症状严重并引起整天的不适 （即使CK5ULN） ，应中止治疗。若症状消除且CK水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。对无症状的患者定期

9、检测CK水平是不需要的。 在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它HMG-CoA还原酶抑制剂与贝酸类衍生物 （包括吉非贝齐） 、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。 对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰 （如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和

10、电解质异常，或未经控制的癫痫） 的患者，不可使用本品。 对肝脏的影响 同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。 对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。 人种药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。蛋白酶抑制剂不建议与蛋白酶抑制剂合用。乳糖不耐症患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。糖尿病和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在使用瑞舒伐他汀的患者中

11、也可观察到HbA1c和血糖浓度的升高。存在糖尿病高风险因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后，有报道糖尿病的发生频率有所升高。儿科患者群体对年龄在10-17岁、Tenner分期处于第二性征成熟期的儿科患者，根据线性增长 （身高） 、体重、BMI （体重指数） 的评估服用瑞舒伐他汀的期限限定为一年。经过52周的研究治疗后，对生长、体重、BMI或性成熟方面没有影向。在儿童和儿科患者中的临床试验经验有限，瑞舒伐他汀对青春期患者的长期 （大于1年） 治疗效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期52周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于10ULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较

12、之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。 （见“不良反应”） 。对驾驶车辆和操纵机器的影响确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生头晕。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药。有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。由于胆固醇和其它胆同醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自HMG-CoA还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌人大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌人人乳的资料。

13、【儿童用药】本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数(年龄8岁)纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本品。【老年用药】无需调整剂量。【药物相互作用】环孢素：本品与环孢素合并使用时，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所观察到的平均高7倍 （与服用本品同样剂量的相比） 。合用不影响环孢素的血浆浓度。维生素K掊抗剂：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，对同时使用维生素K拮抗剂 （如：华法林） 的患者，开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致INR升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致INR降低。在这种情况下，适当检测INR是需要的。吉非贝齐和其它降脂产品：本品

14、与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根据专门的相互作用研究的资料，预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用，但可能发生药效学相互作用。吉非贝齐、非诺贝特、其它贝特类和降脂剂量 （1g/天） 的烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。蛋白酶抑制剂：尽管药物相互作用的机制尚不明确，但同时服用蛋白酶抑制剂可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在药代动力学研究中，健康志愿者同时服用本品20mg与两种蛋白酶抑制剂的复方产品 （400mg洛匹那韦/100mg利托那韦） ，结果显示瑞舒伐他汀的稳态AUC（0-24）和Cmax分别升高了

15、约2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦，达芦那韦，利托那韦。阿扎那韦）治疗的HIV患者中，不推荐同时使用本品 （见【注意事项】） 。抗酸药：同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液，可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。如果在服用本品2小时后再给予抗酸药，这种影响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。红霉素：本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的AUC （0-t） 下降20%、Cmax下降30%。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。口服避孕药，激素替代治疗 （HRT） ：同时使用本品和口服避孕药，使雌醇和炔诺孕酮的AUC分别增加26%和34%。在选择口服避孕药剂量

16、时应考虑这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和HRT的受试者的药代动力学数据，因此，不能排除存在类似的相互作用。但是，在临床试验中，这种联合用药很广泛，且被患者良好耐受。其他药物：根据来自专门的药物相互作用研究的数据，估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用。细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑 （CYP 2C9和CYP 3A4的一种抑制剂） 或酮康唑 （CYP 2A6和CYP 3A4的一种抑制剂） 之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑 （CYP 3A4的

17、-种抑制剂） 合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。其他与他汀类可能产生相互作用的药物包括：泰利霉素，奈法唑酮，胺碘酮，夫西地酸。【药物过量】本品过量时没有特殊治疗方法。一旦发生过量，应给予对症治疗，需要时采用支持性措施。应监测肝功能和CK水平。血液透析可能没有明显疗效。【临床试验】 瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，升高HDL-胆固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（见表1）。本品还能降低LDL-C/HDL-C、总胆固醇/HD

18、L-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。 本品对高胆固醇血症的成年患者有效，不论这些患者是否伴有高甘油三酯血症，也不论患者的种族、性别和年龄，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高胆固醇血症患者中，本品也显示出相应的治疗效果。 根据III期临床研究数据的汇总，本品在治疗大多数IIa和IIb型高胆固醇血症患者（LDL-C的平均基线值约为4.8 mmol/L）以达到欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）指导原则的目标中有效；接受10mg治疗的患者中约80达到EAS对LDL-C的目标（3 mmol/L）。 在国外一项对杂合子家族性高胆固醇血症的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀20

19、80mg的治疗。结果显示，在剂量递增至40mg（治疗12周）后，LDL-C减少53，33的患者达到EAS对LDL-C的目标（3mmol/l）。 同时有开放性、剂量递增的研究观察了2040mg的瑞舒伐他汀对42例纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗效果。在这整个人群中，LDL-C平均降低22%。 在有限数量患者的临床研究中，当本品与非诺贝特合用时，对降低甘油三酯有额外的疗效；本品与烟酸合用时，对升高HDL-C水平有额外的疗效。 鉴于本品对死亡率和发病率影响的研究尚未完成，瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实。 在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究（METEOR）中，98

20、4名年龄在45至70岁、冠心病发病低危（Framingham 10年发病危险10%）、伴有亚临床动脉粥样硬化（经检测颈动脉内膜-中层厚度CIMT证实）患者随机接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰剂治疗两年，这些患者的评均LDL-C为4.0mmol/L(154.5mg/dl)。结果发现：与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可以显著降低12个颈动脉阶段最大CIMT的进展速率（-0.0145 mm/年95%置信区间-0.0196，-0.0093；p0.0001）。与基线值相比，瑞舒伐他汀治疗组的变化为-0.0014mm/年-0.12%/年(无统计学差异)，而安慰剂组则进一步进展，为+0.0131mm/年1.12

21、%/年(p0.0001)。迄今CIMT的降低与心血管事件风险降低之间的直接联系尚未得到证实。在中国进行的进口药品注册临床研究的结果： 在中国进行的注册临床研究为随机、双盲、两组平行分组、采用瑞舒伐他汀钙片10 mg进行的为期12周的阳性药物对照研究。在第12周时，使用瑞舒伐他汀钙片10 mg仍未达到ATP III LDL-C目标的患者，增加瑞舒伐他汀钙的剂量至20 mg延续治疗8周，此阶段为开放性、非对照研究。 来自各危险分层的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治疗。本研究随机时的基线血LDL-C为19220.2mg/dl。研究结果显示，瑞舒伐他汀10mg治疗12周后血LDL-C

22、的降低百分比率为45.6%；血TC 和ApoB的降低百分比率分别为33.2和40.3；同时，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分别升高6.6和12.5，使TG降低22.8。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受试者的LDL-C达到美国国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第三次专向调查报告（NCEP ATP III）的靶目标，在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为56.5%。未达标的患者增加剂量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和达标率进一步增加。 在起效时间上，瑞舒伐他汀10mg在治疗6周时已经发挥最大调脂作用，并持续至12周研究结束。 本研究中，与瑞舒

23、伐他汀药物相关的不良事件发生率为6.6，与对照药相当；研究者判断无药物相关的严重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件，研究者判断与药物无关。试验期间无死亡病例报告。研究中未出现CK升高超过正常值上限10倍或肌病的受试者，有1例ALT升高超过正常值上限3倍，无不适主诉，研究结束后随访恢复正常，无其它具临床意义的生命体征、实验室指标或心电图改变。有13例患者出现轻度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基线ALT值已轻度升高，但小于正常值上限的1.5倍。 在使用本品20mg的延续治疗中，无严重不良事件。无肌病发生，无具临床意义的肝酶升高或其它实验室指标改变。【药理毒理】药理作用瑞

24、舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶,甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示,瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高,并具有选择性,肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示,瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量,由此增强对LDL的摄取和分解代谢,并抑制肝脏VLDL合成,从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。 对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者,瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低

25、TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者,瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平,并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。毒理研究中枢神经系统毒性 几个同类药物的犬试验中发现CNS血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度30倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维Wallerian变性）。 1只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍），第

26、24天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍），连续52周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍），连续12周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍），连续4周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍）时，连续给药1年，未见对视网膜的影响。 遗传毒性

27、瑞舒伐他汀在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前9周至交配期间、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天经口给予5、15、50mg/kg/天，最高剂量下（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的10倍）未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天连续1个月，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidic giant cell）。猴经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天连续6个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人40mg/天的20倍和10倍。

28、同类药物也可见类似现象。 雌性大鼠交配前至交配后7天经口给予5、15、50mg/kg/天，高剂量组（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的10倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。 大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（离乳）经口给予2、10、50mg/kg/天，高剂量组（按体表面积推算，大于等于人40mg/天的12倍）可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（离乳）经口给予0.3、1、3mg/kg/天（按体表面积推算，与人40mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中25mg/kg/天、家兔3mg/kg/天未见致畸性（分别按AUC和体表面积推算，与人40mg/天的暴露量相当）。 致癌性 在大鼠104周致癌性试验中，经口给药剂量为2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。 在小鼠107周致癌性试验中，经口给药剂量为10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的