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1、质量源于设计QbD在布洛芬软胶囊干燥工艺研究中的应用摘 要布洛芬作为一种解热镇痛抗炎药广泛应用于临床，已有多种剂型上市，其中软胶囊剂由于生物利用度高、外形美观、携带方便等诸多优点，在市场上受到热烈欢迎。但在软胶囊的干燥过程中，存在着变形、瘪丸、粘连、破裂、析晶、溶出迟缓等问题，严重影响了产品的生产和质量。因此研究干燥工艺对产品质量的影响对提高产品质量、指导生产具有重要的实用价值。本文旨在应用QbD的理念来研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有可能对产品质量造成影响的干燥工艺参数，对其进行控制，从而降低干燥工艺对产品质量影响的风险。在研究过程中，首先对参照药品进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的

2、目标产品质量概况（QTPP），对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。最后，通过试验设计（DOE）

3、进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。关键词：干燥工艺；QbD；CQAs；DOE；控制策略Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Process in Ibuprofen Soft Capsules AbstractIb

4、uprofen as an antipyretic- analgesic and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of so

5、ft capsules, the existence of deformation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So its necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.This paper aims at studying

6、 the drying process of Ibuprofen soft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact on product quality.In the course of the stud

7、y, first, analysis of the reference list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moist

8、ure. These two CQAs were evaluated in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a prelimina

9、ry assessment of the risk of process parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rot

10、ation timet on the product quality were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no further research is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying

11、process were further determined through design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies. This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the qu

12、ality of product is considered in the design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.Keywords: Drying pr

13、ocess, QbD, CQAs, DOE, Control strategy目录第1章 前言软胶囊剂系指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末，采用压制法或滴制法使之密封于球形、椭圆形、长柱形或其他形状的软质囊材中制成的制剂，具有口感好、能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性、相对用药剂量准确、生物利用度高、外形美观、携带安全及使用方便等诸多优点，在医药领域、保健食品和化妆品等领域有着广泛的应用。我国是中医和中药的发源地，传统的中药多为汤剂、丸剂和膏剂形式，其外观及味道在现代社会都难以让人接受，并且剂量使用和携带也都不方便，如果将其制成软胶囊剂将能解决这些问题。另外，含挥发油的中

14、药制剂在制备和贮藏过程中极容易挥发，将其制成软胶囊剂，挥发油被密封在胶囊壳内，密封较严，挥发性成分不易损失。还有，某些药物为水难溶性固体粉末，采用常规固体口服制剂，生物利用度较差，若制成软胶囊剂可获得良好的生物利用度，如布洛芬软胶囊、环孢素软胶囊等。还有，有些药物活性成分本身为油状药物，不易制成溶液剂，而制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等常规固体口服制剂将需要大量吸附剂，单位剂量用量较大，并且存在着渗油、解吸附等问题，如果制成软胶囊制剂，将非常方便制备，同时也能彻底解决这些问题。另外，某些对氧和光不稳定的药物，也可以制成软胶囊，软胶囊囊壳具有非常强的抗氧穿透能力，可以保护药物不受空气中氧气的影响，使药

15、物保持稳定；在囊壳中添加遮光剂也能保护药物不受光线的影响，保持药物稳定。因此，软胶囊剂非常适用于中药、生物利用度差的药物、对氧和光不稳定的药物以及油状药物等，相比于其他固体口服制剂，具有无法比拟的优点。国外在软胶囊制剂研究方面发展很快，生产技术发展迅速，转模式软胶囊制造机被普遍应用于大生产，年产量由此大大提高，产品质量与以前相比，也有大幅度上升，软胶囊品种也迅速增长。目前，世界上最大的软胶囊生产国当属于美国，销售额占有全世界软胶囊市场的绝大部分，德国和英国占有的市场份额位居其次。我国对软胶囊剂型的研发相对较晚，在上世纪70年代前期，主要采用钢板模压法生产，该法手工操作，劳动强度大，成品率低，装

16、量差异大。在中国药典1985版正式生效后，该法被淘汰，被旋转式软胶囊制造机所取代，落后的手工操作逐步变成历史，机械化、自动化成为软胶囊生产技术新的发展方向，生产能力、技术水平和产品种类都有了很大的提高，这在我国软胶囊剂的发展史上是一个重大的转折。随着软胶囊制备工艺的不断改进，机械设备不断得到更新，目前，无论是压制法制备软胶囊，还是滴制法制备软胶囊，都已成功实现了机械化和自动化。并且，产品质量迅速得到提高，品种和数量也大幅增长。品种由最初的鱼肝油软胶囊、维生素E软胶囊、维生素AD软胶囊等，发展到现在的上百个品种。不但有西药软胶囊品种，如布洛芬软胶囊、环孢素软胶囊，也有众多中药软胶囊品种，如藿香正

17、气软胶囊、六味地黄软胶囊、四季三黄软胶囊、清热解毒软胶囊等。由于软胶囊制剂具有别的固体口服制剂所无法比拟的优点，并且随着软胶囊剂的生产和应用的发展，软胶囊剂已成为药品的主要剂型之一，具有广阔的应用前景和开发潜力。口服固体药物制剂质量的好坏主要体现在能否产生较好的生物利用度。布洛芬软胶囊为水溶性差的BCS (Biopharmaceutics Classification System，生物药剂学分类系统)级化合物，生物利用度在一定程度上取决于体外溶出，体外溶出与生物利用度具有较强的关联性。如果布洛芬软胶囊崩解迟缓、体外溶出差，将会严重影响药物疗效。在软胶囊的生产过程中，影响布洛芬软胶囊溶出度的因

18、素很多，如囊壳成分、明胶性质、辅料来源、贮存温度和贮存条件等。此外，囊壳和药液所含水分的多少也对产品溶出有着较大的影响。所含水分越多，软胶囊越难崩解，原因是水分加速了明胶的氧化，使囊壳老化过程加快，软胶囊崩解延迟。而软胶囊囊壳和药液的最终含水量，关键由干燥工艺来确定。由于软胶囊囊壳的主要成分是明胶，明胶主要来源于动物牛和猪，分子量在15000250000，是胶原蛋白的水解产物，含有19种氨基酸，主要为甘氨酸和脯氨酸，是一种高分子聚合物，在高温下长期加热就会加速明胶分子中肽链的水解断裂，影响软胶囊产品的质量。因此在对软胶囊进行干燥时，宜采用低温干燥技术。而且，高温干燥条件下，容易引起软胶囊粘连、

19、破裂，这些实际问题严重影响了软胶囊产品的生产和质量，因而有必要研究干燥工艺在产品质量中的影响，用于提高产品质量和指导生产。本文采用了QbD（Quality by Design，质量源于设计）理念用于研究布洛芬软胶囊的干燥工艺。21世纪初，美国推出了“QbD”。质量源于设计（QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）发布的Q8药物开发中

20、，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品，实现药品生产企业、监管部门和患者三方的互利共赢。在此之后，ICH又发布了Q9质量风险管理和Q10质量体系建设，用于支持QbD的应用。本文在研究过程中，采用了QbD的研究模式，即将质量赋予设计之中。首先对参照药品（Reference Li

21、st Drug, RLD）进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP），并在此基础上对关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，不可

22、接受，需要进一步研究以降低风险。转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数可能需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。其它工艺参数对产品质量的影响为低风险，无需进一步研究。最后，通过试验设计（Design of Experiments, DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策

23、略，保证了产品质量。 第2章 文献综述2.1 软胶囊特点软胶囊最早由法国药剂师MOTHES于1883年发明，可较为方便的将油状药物包裹，制成适宜的剂型，其形状有圆形、椭圆形、长柱形、鱼形、心形、酒瓶形等多种形状，也可根据需求制成各种颜色，非常美观，为广大患者所乐意接受。后来，该剂型也广泛应用于水难溶性固体药物粉末，多晶型固体药物粉末等，以期提高生物利用度，如环孢素软胶囊、布洛芬软胶囊等。同时，该剂型也可大量应用于中药，将中药提取物制成混悬液包裹于软胶囊内，可以掩盖其不良气味，使患者易于接受。软胶囊主要由囊壳和药液两部分组成。囊壳部分主要由明胶、增塑剂、水和着色剂、遮光剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂

24、等添加剂组成。明胶为囊壳的基本组成部分，主要来源于牛骨、猪骨、猪皮等，来源广泛，可满足大生产需要。但是，明胶作为一种大分子蛋白质，在储存过程中，容易受水分、氧气、醛类等物质的影响，发生不可逆交联，造成软胶囊崩解溶出迟缓，严重影响产品质量，降低生物利用度。因此，近年来科学家们正在积极寻找一种有效的明胶替代产物，以期解决这些问题。目前也有大量报道，如用海藻酸钠、PVA1、天然树胶23、淀粉45，英国BIOPROGRESS公司的研究人员发现了一种新材料，由水溶性的可生物降解的羟甲基纤维素制成，被命名为X胶，预计有广阔的应用前景。增塑剂主要有甘油、山梨糖醇、脱水山梨糖醇等，根据药液性质可选择不同的增塑

25、剂或者它们的混合物。药液部分主要有三种类型：（1）药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成的澄明溶液；（2）药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表面活性剂制成澄明液体；（3）药物与植物油或植物油加非离子表面活性剂或聚乙二醇400加表面活性剂制成混悬液，但药物的粒度要小于80目。其中，以聚乙二醇类制成的药液问题较多，如药物迁移、崩解较难，中药软胶囊还存在着漏液、烂丸等困扰着软胶囊生产的诸多问题，有待进一步研究解决。另外，若药液为液体药物，pH应控制在2.57.5之间，否则软胶囊在贮存期间可因明胶的酸水解而泄露，强碱性可使明胶变形而影响软胶囊的溶解性。软胶囊剂的制备方法有两种，

26、压制法和滴制法。由压制法制成的软胶囊，中间往往有压缝，故称有缝胶丸。用滴制法制成的胶囊，呈圆形而无缝，故称无缝胶丸。滴制法制备过程如图1所示，采用明胶与油状药液为两相，通过滴丸机的双孔喷头，两相以不同的速度喷出，一定量的油状药液被定量的明胶胶液包裹后，滴入另一种不相混溶的冷却液（液体石蜡）中，液滴接触冷却液后，在表面张力的作用下，迅速收缩，形成球形，并逐渐凝固，最终形成无缝胶丸。最后，将胶丸收集，先用纱布擦拭去表面的液体石蜡，再用乙醇等易挥发的有机溶剂洗净表面残留的液体石蜡，经过干燥、目检、包装即得。压制法有钢板模压法和旋转模压法两种。钢板模压法是首先将明胶与增塑剂、纯化水等溶解后制成的胶液平

27、铺成半透明、厚薄均匀的胶片，然后将药液置于两块胶片之间，用钢板模压制成有缝胶丸。此法成品率较低，装量差异较大，含量均匀度较差。并且该方法为手工劳动、劳动强度大，而且产量较低，现在已经逐步由旋转模压法所取代。旋转模压法采用自动旋转轧囊机进行生产，其工作原理如图2所示。将明胶胶液配制好后，由胶液泵抽入明胶盒内，制备好的药液由药液泵抽入料斗中。开启压丸机后，明胶胶液在冷却的滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，当两条明胶带从一对相应转动的圆柱形模具中间穿过时，料斗中的药液经过喷体，将定量的药液注入冲模模具上已呈半封闭状的胶丸内部，随着模具的相对旋转，滚模将两条胶带压合，并沿模腔外廓切断，形成完全密封的软胶

28、囊，掉入传送带，送进转笼定型干燥装置，剩余的胶带自动切割分离。此生产方法剂量准确、产量大、物料损耗小，成品率高。图1 滴制法工作原理图 图2 旋转模压法工作原理图 目前，软胶囊制剂在国内外发展很快。软胶囊剂作为一种新兴制剂，具有以下优点：（1） 装量均匀准确，溶液装量精度可达1%，适合于治疗窗窄的药物。（2） 提高药物的稳定性，保护药物不受空气和空气中的氧气和光线影响。因软胶囊完全密封，可防止挥发性药物扩散到空气中，也可防止空气中的氧对易氧化药物产生影响。另外，可在胶皮中加入一定量的遮光剂，避免光对药物产生影响。（3） 掩盖药物不良嗅味，方便患者服用。（4） 生物利用度较片剂、硬胶囊等常见固体

29、口服制剂好。因软胶囊药液多为溶液状态，崩解破壳后，药物能迅速广泛地粘附于组织表面，促进吸收。一定程度上，软胶囊可与口服溶液生物等效。例如，Min6和Kovank7等的试验均证实环孢素软胶囊与环孢素口服溶液在吸收速度和程度上相似，具有生物等效性。由于上述众多优点，近年来软胶囊的生产和应用得到了很大的发展，渐渐成为药品的主要剂型之一，具有广阔的应用前景和开发潜力。2.2 软胶囊含水量对软胶囊质量的影响固体口服制剂能否产生较好的药效，关键在于口服后能否快速崩解吸收。影响明胶软胶囊崩解的因素很多，例如：明胶性质、软胶囊组分、辅料来源、软胶囊所含水分、贮存时间、贮存条件等。其中，水分对软胶囊崩解溶出有很

30、大的影响。水分越多，软胶囊越难崩解，原因是水分加速了明胶的氧化，使囊壳老化过程加快，软胶囊崩解延迟。Hakata T8等的研究结果表明，将软胶囊与干燥剂一块放于40的环境中，软胶囊崩解不会明显延长，这说明软胶囊水分会影响崩解时间的长短。周银龙9的研究数据表明，软胶囊含水量几乎与崩解时间成正比关系，含水量越少，崩解时间越短，说明含水量越少，生物利用度越好。另外，在Hom F.S.10的研究中，发现囊壳含水量越多，氧穿透性越强，而软胶囊中氧含量的增多，将对药物的稳定性产生不利影响。综上所述，若软胶囊所含水分过高，则会延长软胶囊的崩解溶出，影响生物利用度，甚至影响药物的稳定性，因此，软胶囊中不宜含有

31、过高的水分。但李加兴11等认为软胶囊含水量也不宜过低，当囊壳水分低于6%时，不仅干燥工序耗能大，而且软胶囊会很坚硬，易碎裂，不宜保存、运输和使用。李泓12认为软胶囊囊壳的含水量在8%9%较合适。中华人民共和国药典规定，胶囊剂含水量应不低于9%。而软胶囊的含水量，关键由干燥工艺决定。2.3 软胶囊在干燥过程中存在的主要问题无论是用压制法还是滴制法制备的软胶囊，由于湿软胶囊表面含水量较高，产品较柔软，容易变形，并且所含水分对软胶囊产品崩解溶出具有非常大的影响。因此，刚压制出来的软胶囊均需要进行干燥。进行干燥时，首先将加工成型后的湿软胶囊，放入转笼干燥室进行定型干燥，定型后，再均匀平铺在托盘上，平铺

32、厚度约23粒丸厚，然后装入小车，送入干燥隧道室进行干燥。隧道干燥室内空气经过温湿度处理后，循环使用，为对流干燥提供合理的干燥条件。干燥为软胶囊生产的重要工序。目前，软胶囊干燥工艺中存在的主要问题是：（1） 由于组成软胶囊囊壳的主要成分是明胶，明胶是一种由19种氨基酸构成的高分子聚合物，在高温下长期加热就会加速明胶分子中肽键的水解断裂13。因此，在对软胶囊进行干燥时，空气温度不宜过高，干燥强度不宜过大。正因为如此，软胶囊一般干燥周期长、耗能大，少则十几个小时，多则三四十个小时。（2） 干燥条件不当而引起的变形、瘪丸、粘连、破裂、易碎、析晶等实际问题，严重影响了软胶囊产品的生产和质量。（3） 干燥用的空气温湿度分布不均匀。（4） 软胶囊干燥程度不均匀。（5） 能耗大、能源利用不合理等问题。存在的上述问题严重影响着软胶囊的生产和质量，对软胶囊干燥工艺的研究就显得尤为重要。然而，干燥过程是一个复杂的过程，为了研究软胶囊的干燥特性，用于制定合理的干燥工艺和干燥条件，提高产品品质，有必要先了解软胶囊干燥的热质传递机理。2.4 软胶囊干燥过程的理论研究软胶囊的干燥实际上是指软胶囊囊壳的干燥，而软胶囊囊壳属于众多多孔介质中的一种，多孔介质的干燥过程一般是在对流条件下进行的