中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南.docx

1、中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%。有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。撰写组通过复习相关研究证据，结合中国国情和临床现状，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014，以期为神经科医生提供针对缺血性脑卒中和TIA合理、科学的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性脑卒

2、中及TIA患者的死亡率、复发率和致残率。危险因素控制 脑血管病的危险因素包括可预防和不可预防两类，应积极控制可预防的危险因素，减少脑血管病的发生或复发。相关危险因素可参考以往脑卒中一级预防指南及二级预防指南。本文重点介绍循证医学证据充分、关注度高且可以进行干预的危险因素。一、高血压 高血压是脑卒中和TIA最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的患者中，高血压的诊断率高达70%。目前我国约有3.25亿高血压患者，但高血压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为42.6%、34.1%和9.3%)。 第1个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验(randomized controlled

3、trial, RCT)是我国开展的脑卒中后降压治疗研究(Poststroke Antihypertensive Treatment Study, PATS)，该研究入选5 665例近期发生TIA或小脑卒中(包括出血性和缺血性)的患者，完全随机法分为吲达帕胺组和安慰剂组，平均随访24个月，结果显示吲达帕胺组的再发脑卒中率显著低于安慰剂组(30.9%与44.1%),脑卒中复发的相对风险降低30%，提示对于我国以高钠型为主的高血压人群，利尿剂有显著预防脑卒中复发的作用。随后进行的早期培哚普利预防脑卒中复发研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stro

4、ke Study, PROGRESS)再次证实控制血压在脑卒中二级预防中的有效性。2009年的一项荟萃分析证实了降压治疗可以显著降低脑卒中和TIA的再发风险，且收缩压降低越多，降低脑卒中复发风险的效果越显著。目前，国际指南多推荐缺血性脑卒中或TIA患者的降压目标为140/90 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)。但对于不同病因的缺血性脑卒中或TIA患者，降压的目标值确定尚缺乏依据。皮质下小脑卒中的二级预防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3)研究入组了3 020例腔隙性梗死患者，随机(非盲法)分为目标收缩压130

5、 mmHg与130149 mmHg两组，尽管两组间的脑卒中年复发风险差异无统计学意义，但收缩压130 mmHg组患者的脑出血比例大幅减少，且两组间严重低血压的比例差异无统计学意义。安全性相似，提示对可能为小血管病病因的皮质下小梗死，控制收缩压130 mmHg可能更为适宜。支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发(Stenting versus Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS)研究中，对伴有症状性颅内动脉狭窄的缺血性脑卒中或TIA患

6、者，无论颅内动脉支架治疗组和单纯强化内科治疗组均给予了强化降压治疗使收缩压降至140 mmHg以下，单纯强化内科治疗组显示了更好的治疗效果。但对于由颅内外动脉狭窄造成的低血流动力学原因导致的急性缺血性脑卒中或TIA，早期降压可能会加重脑灌注不足并引发脑卒中加重或脑卒中再发，但缺乏相关的临床研究证据。 目前缺血性脑卒中或TIA急性期降压时机尚不明确，最新公布的中国急性缺血性脑卒中降压研究(the China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke, CATIS)探讨了发病48 h内的缺血性脑卒中急性期(入院24 h后)接受强化降压治疗，对1

7、4 d内或出院时以及3个月的死亡率和严重残疾预后的影响，结果表明急性期强化降压组并无显著获益。尽管小血管病组表现出获益的趋势，但总体结果差异无统计学意义。这一研究提示在缺血性脑卒中急性期降压可能是安全的，是否有部分患者可以从急性期降压中获益，尚需更多的研究进一步证实。降压治疗减少脑卒中发病风险的获益主要来自降压本身，常用的各类降压药物都可以作为控制脑卒中患者血压的治疗选择，应结合脑卒中领域的RCT研究证据、不同降压药物的药理特征以及患者的个体情况恰当地选择降压药物。多数脑卒中患者需要降压药物的联合使用，应结合药物机制和患者的耐受性及经济状况和愿望，恰当组合或选择新型的复方制剂。 推荐意见：(1

8、)既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压140 mmHg或舒张压90 mmHg，应启动降压治疗(级推荐，A级证据)；对于血压140/90 mmHg的患者，其降压获益并不明确(级推荐，B级证据)。(2)既往有高血压病史且长期接受降压药物治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗(级推荐，A级证据)。(3)由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%99%)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐收缩压降至140 mmHg以下，舒张压降至90 mmHg以下(级推荐，B级证据)。由于低血流动力学原因导致的脑卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅

9、度对患者耐受性及血液动力学影响(级推荐，D级证据)。(4)降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者3方面因素(级推荐，B级证据)。二、脂代谢异常 胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预防脑卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)研究是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的RCT，其结果显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日80 mg)5年可使

10、脑卒中的相对风险降低16%。SPARCL研究的亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有获益。2013年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA在ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南中被划归动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)范畴。他汀类药物降胆固醇治疗的目标被进一步提升为降低ASCVD风险(ASCVD包括：动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA，急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重

11、建或动脉粥样硬化性外周动脉疾病)，他汀类药物也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。 由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)目标值为干预靶点的大型RCT研究数据，因此，对于缺血性脑卒中或TIA二级预防的患者，并不能对LDLC治疗目标值做出明确的推荐。因此，目前对于缺血性脑卒中或TIA患者他汀类药物治疗的推荐基于其降低LDLC的强度而非目标值。正在进行的Treat Stroke to Target, TST研究旨在评估不同他汀类药物治疗目标值的获益，该研究将为LDLC治疗目标值提供直接的证据。综合我国国情和国际指南建议，推荐他汀类药物治疗的强度分为高强度(LDLC降低50%)和中等

12、强度(LDLC降低30%50%)。在实际工作中，LDLC的目标值仍然是临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建议将LDLC1.8 mmol/L(70 mg/dl)作为评估降低胆固醇治疗的参考目标值。但此目标值缺乏充分证据，不宜作为治疗评价的唯一标准。 由于动脉粥样硬化源性缺血性脑卒中或TIA患者的他汀类药物治疗获益明确，因此，无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他类型的ASCVD，也无论其LDLC的基线高低，原则上均需要在生活方式干预的基础上，根据患者的个体情况，启动他汀类药物治疗。总体上，长期使用他汀类药物是安全的。虽然SPARCL研究提示，他汀类药物可以显著减少缺血性脑

13、卒中的复发，但是有出血性脑卒中史且正在服用他汀类药物的患者，再次出血的比例增加，因此脑出血患者的他汀类药物治疗是否应该使用一直存在争议。有研究显示，脑出血后使用他汀类药物治疗与未使用他汀类药物或脑出血后停用他汀类药物治疗的患者相比较，可以增加良好预后的比例，尽管这些研究结果提示脑出血后短期使用他汀类药物治疗安全，且可改善临床预后，但仍应该谨慎权衡他汀类药物的使用风险和获益，实行个体化使用。他汀类药物引起的肝酶异常通常为一过性的，停药或减量后多可恢复。对于有肾功能损害的患者，应恰当选择他汀类药物的剂量。 推荐意见：(1)对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐

14、予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险(级推荐，A级证据)。有证据表明，当LDLC下降50%或LDL1.8 mmol/L(70 mg/dl)时，二级预防更为有效(级推荐，B级证据)。(2)对于LDLC2.6 mmol/L(100 mg/dl)的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，推荐强化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件风险(级推荐，A级证据)；对于LDLC2.6 mmol/L(100 mg/dl)的缺血性脑卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀类药物治疗(级推荐，C级证据)。(3)由颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%99%)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐

15、高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件风险，推荐目标值为LDLC1.8 mmol/L(70 mg/dl；级推荐，B级证据)。颅外大动脉狭窄导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件(级推荐，B级证据)。(4)长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。有脑出血病史的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者应权衡风险和获益合理使用(级推荐，B级证据)。(5)他汀类药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察(参考：肝酶超过3倍正常值上限，肌酶超过5倍正常值上限，应停药观察)；老年人或合并严重脏器功能

16、不全的患者，初始剂量不宜过大(级推荐，B级证据)。三、糖代谢异常和糖尿病 在缺血性脑卒中患者中，60%70%存在糖代谢异常或糖尿病。我国缺血性脑卒中住院患者糖尿病的患病率高达45.8%，糖尿病前期包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和(或)糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)的患病率为23.9%，其中餐后高血糖是主要类型。同时，糖尿病是缺血性脑卒中患者临床预后不良的重要危险因素，中国国家卒中登记(China National Stroke Registry, CNSR)数据显示，糖尿病是缺血性脑卒中患者发病6个月发生

17、死亡或生活依赖的独立危险因素。中国脑卒中住院患者糖代谢异常患病率及结局前瞻性研究(Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China, ACROSSChina)结果显示糖尿病前期是缺血性脑卒中患者发病1年内发生死亡的独立危险因素。鉴于此，临床医师应提高对缺血性脑卒中和TIA患者糖代谢异常管理的重视。 目前尚缺乏专门针对脑卒中患者糖尿病和糖尿病前期进行干预的大型二级预防临床研究。我国大庆研究显示对IGT患者进行生活方式干预可显著降低远期糖尿病、心血管事件及死亡的发生风险。糖尿病预防项目试验(the Diab

18、etes Prevention Program, DPP)发现生活方式干预和药物治疗均能预防IGT向糖尿病发展，而生活方式干预明显优于二甲双胍口服药物治疗。而更严格的控制血糖，如糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)6.0%或6.5%，与当前的目标(HbA1c7%8%)相比对于预防非致死性冠状动脉粥样硬化性心脏病事件尤其是心肌梗死是有益的，但强化降糖治疗并没有降低全因死亡或脑卒中的风险，而且强化治疗成倍增加严重低血糖风险。ADVANCE(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicr

19、on MR Controlled Evaluation)研究发现，严格控制血糖使HbA1c6.5%，血管事件的复合终点将显著下降。在吡格列酮大血管事件临床试验(Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events, PROactive)研究中，吡格列酮能使有脑卒中病史的患者再发脑卒中的相对风险降低47%，使脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的相对风险降低28%。目前尚无足够的证据推荐某一种降糖药物针对预防脑卒中更有优势。总体建议目标HbA1c7%，但要进行个体化调整。对于没有合并症的年轻患者，早期应鼓励严格控制血糖。自我监测血

20、糖有助于控制血糖水平，尤其是用胰岛素治疗的糖尿病患者。对于病程短、预期寿命长和不伴有明显心血管疾病的患者，如果能避免低血糖或其他不良反应，可以考虑更严格的血糖控制目标(HbA1c为6.0%6.5%)。 参考美国糖尿病协会(American Diabetes Association)指南，建议临床医师采用以患者为中心的个体化治疗原则，基于HbA1c预期值、药物不良反应和毒性、潜在的非血糖性获益和花费等因素，为患者提供个体化的合理降糖方案。对于伴有糖尿病的缺血性脑卒中患者，严格的生活方式干预、合理的营养、脂代谢异常和高血压的治疗以及抗血小板药物的长期治疗同等重要。 推荐意见：(1)缺血性脑卒中或T

21、IA患者糖代谢异常的患病率高，糖尿病和糖尿病前期是缺血性脑卒中患者脑卒中复发或死亡的独立危险因素，临床医师应提高对缺血性脑卒中或TIA患者血糖管理的重视(级推荐，B级证据)。(2)缺血性脑卒中或TIA患者发病后均应接受空腹血糖、HbA1c监测，无明确糖尿病病史的患者在急性期后应常规接受口服葡萄糖耐量试验来筛查糖代谢异常和糖尿病(级推荐，B级证据)。(3)对糖尿病或糖尿病前期患者进行生活方式和(或)药物干预能减少缺血性脑卒中或TIA事件，推荐HbA1c治疗目标为7%(级推荐，B级证据)。降糖方案应充分考虑患者的临床特点和药物的安全性，制订个体化的血糖控制目标，要警惕低血糖事件带来的危害(级推荐，

22、B级证据)。(4)缺血性脑卒中或TIA患者在控制血糖水平的同时，还应对患者的其他危险因素进行综合全面管理(级推荐，B级证据)。四、吸烟 多项研究证实，吸烟和被动吸烟(或称二手烟)均为首次脑卒中的明确危险因素。在我国不吸烟的女性中，发生脑卒中的风险与其丈夫吸烟所带来的被动吸烟密切相关，另一项研究显示，中国不吸烟的女性中，被动吸烟与缺血性脑卒中和周围动脉病的发生密切相关。研究已证实，戒烟有助于脑卒中风险的下降。关于戒烟方式的选择，劝告、行为干预、药物干预以及联合干预对于吸烟者戒烟均可能是有效的。但是，目前关于吸烟与脑卒中复发的相关性研究仍很少。心血管健康研究(Cardiovascular Heal

23、th Study, CHS)发现，吸烟与老年人脑卒中复发风险增加显著相关。尚无临床研究证明戒烟是否有助于脑卒中或TIA患者降低脑卒中复发风险。 推荐意见：(1)建议有吸烟史的缺血性脑卒中或TIA患者戒烟(级推荐，A级证据)。(2)建议缺血性脑卒中或TIA患者避免被动吸烟，远离吸烟场所(级推荐，B级证据)。(3)可能有效的戒烟手段包括劝告、尼古丁替代产品或口服戒烟药物(级推荐，B级证据)。五、睡眠呼吸暂停 阻塞性睡眠呼吸暂停是脑卒中的危险因素。一项荟萃分析结果显示脑卒中或TIA患者合并睡眠呼吸暂停的比例为43%93%，其中最常见的是阻塞性睡眠呼吸暂停。脑卒中患者合并睡眠呼吸暂停的死亡率及残疾率均

24、显著增加。因此，推荐对合并有睡眠呼吸事件的脑卒中或TIA患者进行多导睡眠图的监测。治疗睡眠呼吸暂停的方法首选持续正压通气(continuous positive airways pressure，CPAP)，但是目前对于CPAP治疗脑卒中后合并睡眠呼吸暂停有效性的RCT相对较少，且结论并不一致。对于脑卒中急性期使用CPAP的患者可以改善预后，而针对亚急性期使用CPAP的效果仍存在争议。 推荐意见：(1)鼓励有条件的医疗单位对缺血性脑卒中或TIA患者进行睡眠呼吸监测(级推荐，B级证据)。(2)使用CPAP可以改善合并睡眠呼吸暂停的脑卒中患者的预后，可考虑对这些患者进行CPAP治疗(级推荐，B级证

25、据)。六、高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸血症可增加脑卒中的风险，已发表研究显示高同型半胱氨酸血症可使脑卒中的风险增加2倍左右。 两项基于人群队列研究的大样本荟萃分析发现，将同型半胱氨酸降低25%，可将脑卒中风险降低11%16%。补充叶酸超过36个月，将同型半胱氨酸降低20%，似乎可以预防脑卒中的发生。然而，针对CVD或脑卒中的二级预防进行叶酸补充的临床试验并没有发现补充降低同型半胱氨酸的维生素可降低脑卒中的再发风险。目前缺乏大样本量的同型半胱氨酸相关基因(MTHFR 677CT)与卒中风险的相关研究。 心脏结局预防评估研究(the Heart Outcomes Prevention Eva

26、luation2, HOPE2)在伴有血管疾病或糖尿病的患者中比较了降低同型半胱氨酸治疗(口服维生素)与安慰剂对心脑血管事件的预防效果。入组人群包括12%的TIA或脑卒中患者。结果显示，维生素治疗没有降低5年主要终点事件的风险(包括心血管疾病所致复合性死亡、心肌梗死和脑卒中)，但能够降低脑卒中风险。维生素预防脑卒中(the Vitamin Intervention for Stroke Prevention, VISP)研究将非心源性脑卒中患者随机分组，轻度到中度高同型半胱氨酸血症的患者接受高剂量或低剂量维生素治疗2年，结果显示脑卒中发生风险与同型半胱氨酸的水平有关，高剂量维生素治疗组同型半胱

27、氨酸水平的平均降低幅度更大，但脑卒中发生风险却并未下降。维生素预防脑卒中(the VITAmins TO Prevent Stroke trial, VITATOPS)研究同样未能证实近期发生脑卒中或TIA患者给予维生素治疗能够预防脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的复合终点事件。 推荐意见：对近期发生缺血性脑卒中或TIA且血同型半胱氨酸轻度到中度增高的患者，补充叶酸、维生素B6以及维生素B12可降低同型半胱氨酸水平。尚无足够证据支持降低同型半胱氨酸水平能够减少脑卒中复发风险(级推荐，B级证据)。口服抗血小板药在非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防中的应用研究显示抗血小板治疗能显著降低既往伴有缺血性

28、脑卒中或TIA患者严重血管事件的发生风险(非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和血管源性死亡)。目前循证医学证据充分的抗血小板药物包括：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定。我国临床应用较多的是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定抗血小板治疗的证据充分，已经得到临床医生的广泛认可和熟练运用，我们将重点介绍近年来联合抗血小板治疗以及西洛他唑等新药的相关临床研究。 快速评价脑卒中和TIA预防早期复发研究(Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Ear

29、ly Recurrence, FASTER)对发病24 h内的TIA或轻型缺血性脑卒中患者，随机分组后分别给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较两组患者90 d的临床预后情况，结果显示早期双联抗血小板治疗降低了脑卒中复发绝对风险的趋势，且未增加颅内出血风险。该试验因病例募集过慢而停止，且未能得出确定性结论。氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效(Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of Highrisk Patients with Acute Nondisabli

30、ng Cerebrovascular Event, CHANCE)研究在5 170例伴有高复发风险急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者中比较了氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药的有效性与安全性，结果显示相对于阿司匹林单药，双联抗血小板治疗组90 d脑卒中发生的相对风险降低32%，绝对危险度降低3.5%，且未增加出血风险。对于伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者，氯吡格雷联合阿司匹林与单独使用阿司匹林对于减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者的栓塞研究(Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Em

31、bolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Stenosis, CLAIR)结果显示，短期内给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单独治疗可显著减少微栓子数量，且未增加出血风险。SAMMPRIS研究中针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90 d，30 d脑卒中或死亡的发生率为5.8%，1年时为12.2%，2年时为10.1%，3年时为14.9%，低于以往华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄疾病(the WarfarinAsprin Symptoma

32、tic Intracranial Disease)研究中的脑卒中发生风险(在30 d和1年时脑卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25.0%)。但是受不同的危险因素控制水平和医疗体系的限制，不同临床试验在不同时期进行比较有很大的局限性，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗比阿司匹林单药治疗颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中的疗效仍需要期随机平行对照试验研究来加以证实。 TIA或脑卒中高危患者应用氯吡格雷治疗动脉粥样硬化性血栓形成研究(Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in HighRisk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke, MATCH)81比较了在近期发生缺血性脑卒中或TIA的患者中，氯吡格雷阿司匹林联合治疗与氯吡格雷单药治疗预防血管事件的有效性和安全性。与氯吡格雷单药治疗相比，联合治疗在减少缺血性事件(心肌梗死、脑梗死、血管相关死亡、因急性缺血性事件再住院)方面无显著优势，但针对严重出血事件疗效显著增高。同样，用于动脉粥样硬化性血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避(Clopidogrel