治疗药物血药浓度监测.docx

1、治疗药物血药浓度监测治疗药物血药浓度监测一、需要进行监测的药效学和药动学原因1.安全范围窄， 治疗指数低 一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠， 极易中毒，只有通过 TDM 调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性；2.以控制疾病发作或复发为目的的用药 此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行 TDM ，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发 生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经 济损失或延误病情，甚至不可逆的后果；3.不同治疗目的需不同的血药浓度；4.药物过量中毒；5.药物治疗无效原因查找；6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物；7.

2、首过消除强及生物利用度差异大的药物；8.存在影响药物体内过程的病理情况；9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。二、需要进行 TDM 的药物特点1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物；2.药代动力学的个体差异大的药物；3.具有非线性动力学特性的药物；4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物；5.为预防慢性病发作需长期使用的药物；6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物;7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药；8.常规剂量下出现毒性反应的药物。具有以下特点的药物不需要进行检测1.有客观而简便的观察其作用指标的药物；2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物；3.短期服用、局部使用或

3、不易吸收进入体内的药物。三、TDM的临床应用和意义1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药, 提高疗效和减少不良反应。2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。3.确定患者是否按照医嘱服药。表1临床常需要进行血药浓度监测的药物分 类 临床使用的代表药物强心甙 地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷 K、西地兰抗心律失常药 奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗精神

4、病药氯氮平抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪唑立宾平喘药氨茶碱B受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等抗生素氨基甙类（庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星）、万古霉素、氯霉素、两性霉素 B等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺抗病毒药沙奎那韦、英地那韦、奈非那韦抗真菌药伊曲康唑、酮康唑四、常用的检测样本1.全血2.血浆3.血清4.唾液以唾液做为检测样本适用于唾液与血浆药物浓度比值较恒定的、在唾液与血浆间较快达到分布平衡的、本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M 胆碱受体阻断作用的药物。如：对乙酰氨基酚、水杨酸

5、类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等。5.脑脊液 患中枢神经系统疾病时，常常要作腰椎穿刺吸取脑脊液检测。五、取样时间1.在患者用药 5 - 7 个半衰期后（血药浓度达稳态）根据临床的初步判断及测 定目的进行标本采集。2.对怀疑用量不足、 疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度， 采血时间为早 上用药前。3.对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度， 采血时间根据测定的药物的达峰时间进行采集（有不明者及时向实验室咨询） 。4.患者处于无发作也无中毒表现的稳定状态时， 采血时间可为随机的， 但间隔 一定时间复查时应与前一次测定时采血时间相一致。5.监测服缓（控）释剂型者的血药浓度可在达稳态后任

6、何时间测定，但最好测 定服药前的空腹血药浓度。六、测定对象1.原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素） 。2.游离药物浓度： 可采用平衡透析法、 超速离心法、 凝胶过滤法、 超滤离心法。3.活性代谢物：标准品较少，难以获得。适用的药物如：扑米酮（苯巴比妥） 普鲁卡因胺（ NAPA ）、奎尼丁（ 3-羟基奎尼丁）。4对映体的检测：普萘洛尔的 S型对映体比R型对映体的B受体阻断作用强100 倍，且具有更长的半衰期5.作用部位药物浓度的测定：由于体内的生理屏障的存在，如血 - 脑脊液屏障，故对于该部位的治疗时应以脑脊液中的药物浓度为准。七、样品处理1.沉淀离心法：操作简单，方便，但对样本

7、的处理不够干净，易对结果产生干 扰，并造成仪器的污染。2.超滤法3.超速离心法4.萃取法：包括液 - 液提取和固相萃取，可有效去除样本中杂质的干扰，并可 浓缩样品。5.化学衍生化法：可改变待测药物的色谱行为、增强药物的稳定性、改善（手 性拆分）分离能力、提高检测灵敏度等，但会增加操作步骤，费时费力，且 衍生化试剂种类有限。6.缀合物水解法八、检测方法1.光谱法 包括比色法、紫外分光光度法和荧光分析法。 光谱法虽然仪器简单、测定快速，但选择性和灵敏度都较低，本法不具备分离功能，受结构相近的其他药物、代谢产物和内源性杂质的干扰，因此 用光谱法分析体液样品时，除少数样品外，一般都需经过组分分离、纯化

8、等 预处理过程。光谱法的灵敏度低，不适用于测定药物浓度低的生物样品。2.色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）及其与质谱（Ms）联 用(HPLC-MS , GC-MS )的方法。色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，应用范围广，几乎所有的药 物都可以应用该方法；专一性好，能排除与药物结构相近的代谢产物和某些 内源性杂质的干扰，分辨率、准确性、灵敏度高、可同时测定多种药物，且 重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，方法精密度的变异 系数一般小于5%。尤其是在与质谱联用后，将色谱的高分离能力和质谱的高 特异性和高灵敏度结合在一起，极大的提高了色谱法的检测能力和可靠性。

9、但是色谱法的技术要求高，样品预处理繁琐，样本通量低，而且在某些情况下色谱法应用也受到一定限制，如 HPLC大多数仪器配备的是紫外和荧光检测器，只限于测定具紫外吸收或产生荧光的组分，虽然对某些组分可通 过衍生化方法使之具备紫外吸收或荧光性质，但这同时增加测定时的操作步 骤。又如用 GC法测定生物样品时，还受被测组分的挥发性和热稳定性的限 制。此外，对于测定浓度很低的样品时，色谱法的灵敏度难以达到要求。HPLC法为TDM的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法。3免疫法包括放射免疫分析法（RIA ）、酶免疫分析法（EIA ）和荧光免疫分析法（EIA ）。免疫分析是利用半抗原药物与标记药物竞争抗体

10、结合原理的一种分析方 法，具有快速、简便和灵敏度高的特点，尤其适用于分析低药物浓度的体液 样品及大量又需长期分析的样品。该法一般不需要预处理，可直接测定体液 样品，并且所需样品量少，在 TDM中广泛应用。免疫分析法目前通常采用试剂盒，但试剂盒昂贵，不能同时检测多种药物，且免疫化学的专一性不太高，常出现假性偏高。4微生物法利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，比较样品与药物标准品两者对接种的试验菌产生的抑菌圈的大小，借以测定样品内抗生素的浓度，适用于 抗生素的效价测定。5.毛细管电泳技术毛细管电泳（CE）是一类以毛细管为分离通道、以高压直流电场为驱动力的新型液相分离技术。它具有极多的塔板数目，能够

11、快速的分离样品，不同的模式提供了广泛的应用范围， 所需要的样品量少，一般为nL级，而且几乎不消耗溶剂，同时容易实现自动化操作。但是由于毛细管直径小，使光路太短，用一些检测方法（如紫外吸收光谱法）时，灵敏度较低，电渗会因样 品组成而变化，进而影响分离重现性。表2各种仪器检测方法的优缺点一览表方法优点缺点光谱法仪器简单、测定快速选择性和灵敏度都较低仅适用低沸点、易气化、热气相色谱法灵敏度高、重现性好、分离能力强稳定性好的化合物样品预处理繁琐、样本通量高效液相色应用范围广、特异性好、灵敏度高、重现低、部分不能产生紫外吸收谱法性好、分离能力强、可同时测定多种药物或者荧光的物质不能检测仪器昂贵、对试剂的

12、纯度要液相色谱-质 应用范围更广、特异性强、灵敏度高、精可同时测定多种药物操作快速简便、灵敏度咼、所需样品量少、试剂盒昂贵、专性不咼、免疫分析法样本通量咼、自动化程度咼、适合临床结果偏差大、不能同时检测TDM的测定多种药物微生物法可直接测定抗生素的效价费时、不适合快速分析毛细管电泳分辨率高、检测速度快、应用范围广、样重现性差技术品用量少、自动化程度高九、液相色谱 -质谱联用法的方法学建立问题由于体内样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰（如无机盐、脂 质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响体内样品测定，为了保证方 法的可靠性，必须在建立体内样品分析方法的同时对方法进行验证。主要包括

13、以下方面内容：1.特异性和灵敏度2.标准曲线和线性范围3.定量下限4.精密度和准确度5.标准品和检测样品的稳定性6.提取回收率7.基质效应8.标准质控样品的测定应建立本实验室的治疗药物血药浓度测定的相关 SOP,包括样本采集、储存、检测方法的建立、样品的检测及数据报告。附表分类代表药物常用检测标本常用的检测方法参考治疗浓度范围米血时间主要使用科室强心苷地高辛浆清 血 免疫法、HPLC 法-n g/mL服药后8-24h心内科B受体 阻断剂普萘洛尔浆清 血 HPLC 法50 - 100 ug/mL下次给药、八刖心 失 抗律奎尼丁浆清 血 2 - 5 ug/mL利多卡因HPLC 法、免疫法-ug/m

14、L静滴后3-9h麻醉科、心内科常药普鲁卡因胺)6 - 20 ug/mL抗癫苯妥英钠血浆HPLC 法、10 - 20 ug/mL苯巴比妥(清15 - 45 ug/mL痫药卡马西平免疫法4 - 12 ug/mL丙戊酸钠)50 - 100 ug/mL下次给药丙咪嗪血浆HPLC 法、150 - 300 ng/mL、八刖神经抗抑地昔帕明150 - 300 ng/mL内科郁药阿米替林(清GC 法、CE150 - 250 ng/mL多虑平)法、免疫法30 - 150 ng/mL抗躁碳酸锂血火焰发射-mmol/L狂症药清、唾液光谱法、原 子吸收光 谱法及离 子选择性 电极法免疫抑制剂环孢素A全血HPLC 法、

15、免疫法0.1 - ug/mL植移 科他克莫司(FK506)浆清 血 免疫法、HPLC 法移植后第1月内：8-15 ng/mL ;第 2 - 3 月：6 - 12 n g/mL ； 第 4 - 6 月：5 - 10 ng/mL; 6个月以后：3 - 8 n g/mL移植 科、皮 肤科霉酚酸移植 科、皮 肤科、 风湿平喘药茶碱浆清 血 HPLC 法、免疫法成人：8 - 20 ug/mL新生儿：5 - 10ug/mL静滴：下次给药前口服：给药后 2-4h呼吸科抗生庆大霉素血浆免疫法、谷浓度：-ug/mL峰浓度：静素妥布霉素(清HPLC 法谷浓度：-ug/mL滴 后眼科阿米卡星)峰浓度：20 - 30ug/mL谷浓度：-ug/mL30mi n谷浓度：下次给药前万古霉素谷浓度：10-20ug/mL氯霉素峰浓度：15-25ug/mL抗肿甲氨蝶呤血浆免疫法、24h 5*10-6 mol/L48h 5*10-7 mol/L72h 5*10-8 mol/L肿瘤瘤药环磷酰胺(清HPLC 法内科阿霉素)HPLC 法