心无忧胶囊对主要研究结果的总结及评价汇总.docx

1、心无忧胶囊对主要研究结果的总结及评价汇总中药注册分类8 综述资料 申报资料4对主要研究结果的总结及评价 (心无忧胶囊)课题名称 心无忧胶囊研究单位 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxxx联系方式 Tel: Fax: 对主要研究结果的总结及评价一、工艺研究的试验资料及文献资料(一) 药材的分拣去杂及质量检收处方中各药材，分别分拣去杂，黄杨木按企业内控质量标准检验; 其余药材按中国药典20xx年一部检验，符合规定的药材备用。(二) 配料与掺混将符合规定的药材按处方量配料，不同提取方法的药材分别掺混，备提取工艺使用。(三) 提取工艺研究根据处方中各药材有效成份的理化性

2、质，采用不同的提取方法。黄杨木、丹参采用乙醇提取，细辛、土木香提取挥发油，射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈采用水提取。1、细辛、土木香挥发油提取工艺研究将细辛25g、土木香37.5g加入1000ml烧瓶中，加水600ml加热回流，分别在0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时测定挥发油提取量，经考察回流提取1小时后挥发油量不再增加，故细辛、土木香挥发油提取工艺为细辛、土木香加约10倍量水提取1小时。2、射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香提取工艺考察取射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香适当粉碎，按处方量配伍，制备正交试验工作样品，每正交试验工作样品重175g，其中射干25g、川芎37.5g

3、、瓜蒌皮12.5g、茵陈37.5g、细辛25 g、土木香37.5 g。表1、因素水平表 L9（34）正交表头试验号因 素A加水量（倍）B煎煮次数（次）C煎煮时间（小时）123108612311.52表2、正交试验设计表试验号因 素A加水量（倍）B煎煮次数（次）C煎煮时间（小时）12345678910101088866612312312311.521.521211.5取每正交样品175g，按上述正交试验设计表设计加水量、煎煮次数、煎煮时间，分别煎煮提取，滤过，滤液合并，静置，取上清液浓缩成稠膏，置烘箱内干燥至恒重。以干膏作为评价指标。表3、正交试验结果分析表试验号 因素干膏重(g)ABC1234

4、5678910101088866612312312311.521.521211.522.841.242.725.038.534.925.231.837.2K1106.773.089.5 K298.4111.5103.4K394.2114.8106.4k135.624.329.8k232.837.234.5k331.438.335.5R4.214.05.7以干膏量为考察指标，由上表极差R值大小显示，各因素作用主次为BCA; 以A1B3C3组合为佳。由于提取三次与提取二次相差很小，加热2小时与加热1.5小时亦相差不大，为了节时省能，并考虑到实际生产因素，故确定药材加水煎煮二次，第一次加水10倍量煎

5、煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1.5小时。验证实验：按处方量配伍两份药材，每份药材为射干25g、川芎37.5g、瓜蒌皮12.5g、茵陈37.5g、细辛25 g、土木香37.5 g，分别于3000ml烧瓶中回流提取二次，第一次加水1750ml，回流提取2小时; 第二次加水1400ml，回流提取1.5小时，滤过，滤液合并，静置，取上清液浓缩成稠膏，置烘箱内干燥至恒重。以干膏作为评价指标。表4、验证实验结果分析表批次投料量干膏量(g)出膏率1175042.524.3%2175042.724.4%平均175042.624.3%由上表数据看出，射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香加水煎煮二次，第一次加

6、水10倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1.5小时，所得干膏量与正交试验结果吻合，重复性好。说明工艺可行。3. 丹参、黄杨木提取工艺研究由于丹参药材中既含有丹参酮等脂溶性成分，又含有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等水溶性成分；故拟采用选用95%乙醇作为第一次提取溶剂，用50%乙醇作为第二次提取溶剂，回收乙醇，药渣加水进行第三次提取。黄杨木药材中主要含有黄杨星D等脂溶性有效成份，还含有部分水溶性有效成份，拟先选用95%乙醇提取，再用水提取。由于丹参、黄杨木均是先用乙醇提取，再用水提取，为节约能源，降低生产成本，拟将丹参、黄杨木药材共同提取。取丹参、黄杨木适当粉碎，按处方量配伍，制备正交试验工作样品

7、，每正交试验工作样品重175g，其中黄杨木50g、丹参125g。 表5、因素水平表 L9（33）正交表头试验号因 素A加95%乙醇量（倍）B回流次数（次）C回流时间（小时）12310861230.512表6、正交试验设计表试验号因 素A（倍）B（次）C（小时）12345678910101088866612 31231230.512120.520.51取每正交样品175g，按上述正交试验设计表设计加乙醇量、回流次数、回流时间，分别提取，滤过(xxxx目筛)，滤液合并，静置，回收乙醇浓缩成稠膏，置真空干燥烘箱内干燥至恒重。取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻

8、度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密吸取20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。以干膏中含丹参酮A的总量为评价指标。表7、正交试验数据表正交号干膏量（g）丹参酮A含量（mg/g）丹参酮A总量（mg）14.918.57 90.99212.47.74 95.98314.58.28 120.06 48.510.35 87.9859.111.64 105.92612.17.02 84.94710.49.42 97.97810.96.98 76.0899.48.12 76.33表8、正交试验结果分析表试验号 因素丹参酮A (mg)A（倍）B（次）C（小

9、时）1234567891010108886661231231230.512120.520.51 90.99 95.98 120.06 87.98 105.92 84.94 97.9776.0876.33K1307.03 276.94252.01K2278.84277.98260.29K3250.38281.33323.95k1102.3492.3184.00k292.9592.6686.76k3 83.4693.78107.98R18.881.4723.98以干膏中含丹参酮A的量为考察指标，由上表极差R值大小显示，各因素作用主次为CAB; 以A1B3C3组合为佳。由于提取三次与提取二次及一次相

10、差很小， 为了节时省能，以及实际生产因素，故确定药材加95%乙醇10倍量回流提取2小时；考虑到其他有效成份的提取利用，第二次加50%的乙醇8倍量回流提取1小时，药渣加10倍量水再煎煮2小时。故确定将药材提取工艺暂定为：回流提取二次，第一次加95%乙醇10倍量回流提取2小时，第二次加50%乙醇8倍量回流提取1小时；药渣加10倍量水再煎煮2小时。验证实验：按处方量配伍两份药材，每份药材为黄杨木50g、丹参125g，分别于2500ml烧瓶中回流提取二次，第一次加95%乙醇1750ml，回流提取2小时; 第二次加50%乙醇1500ml，回流提取1小时；合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水1

11、750 ml再煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；干燥至恒重。取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密吸取20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。以干膏中含丹参酮A的总量为评价指标。 表9、正交验证实验数据表批次投料量（g）干膏量（g）出膏率丹参酮A含量（mg/g）丹参酮A总量（mg）丹参酮A量（mg/粒）117523.413.3%5.14120.280.120217523.713.6%5.07120.160.120 由上表数据看出，验证实验与正交试验结果吻

12、合，重复性好，工艺可行。(四) 成型工艺研究1、胶囊剂工艺筛选心无忧胶囊应符合心无忧胶囊质量标准(草案)和中华人民共和国药典20xx年版一部的规定，主要检测【鉴别】，【检查】（项目有水分、装量差异、崩解时限），【含量测定】【微生物限度】等项目。根据药剂学、实用药物制剂技术等教科书，及我公司生产胶囊剂的多年经验，拟选用淀粉、预胶化淀粉为稀释剂，与提取的两种稠膏混合，干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，外加硬脂酸镁混匀，装入胶囊，铝塑泡罩包装，即得。（1）药粉的制备A、按处方量的2倍投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后，称重（360g）均分为10等份，每2份为一组，分别摊在烘盘中，厚度约5m

13、m,放至热风循环烘箱中，分别在60、70、80、90、100干燥。 经考察，浸膏中丹参酮A的含量随温度的升高而下降，细粉色泽加深。为保证产品质量，温度控制在80以下，但干燥时间太长，无法工业化生产，结合我公司多年生产中药制剂的实际经验，拟采用浸膏与辅料混合后80以下共同干燥的方法。B、按处方量投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后称重（约180g），加入适量淀粉，制成适宜软材，（经实验加入约100g淀粉，制备的软材较适宜，“手握成团，轻压即散”）。均分为6等份，每2份为一组，分别摊在烘盘中，厚度约10mm,放至热风循环烘箱中，分别在60、70、80干燥，经考察浸膏与辅料混合后80以下共同干燥

14、的方法能够保证药品质量，考虑到生产劳效、能耗等因素，决定采用浸膏与辅料混合后80共同干燥的方法。（2）填充试验结合我公司多年生产胶囊的实际经验，本品拟采用稠膏干燥后粉碎成细粉，喷入挥发油，混匀，密封4小时，加入适量辅料，半成品检验后，将药粉分装至3号空心胶囊。由于淀粉和预胶化淀粉的吸湿性相似，25及相对湿度65%时，平衡吸湿量为13%，为增加药物的稳定性和粉末的流动性，填充胶囊时多选用干预胶化淀粉、干淀粉（干淀粉或干预胶化淀粉的制备方法：称取淀粉或预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度1005、出风温度405，烘干30min, 控制水分6.0%）。药粉的制备：按处方

15、量的1倍量投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后加与一倍量的淀粉共同干燥后粉碎，得细粉160 g（测丹参酮A总量为120.14mg，每粒应含丹参按丹参酮A(C19H18O3)为0.120mg），将药粉分为四等份（250粒/份），按下表进行填充实验。表10、填充试验水平表处方（1）处方（2）处方（3）处方（4）称取药粉40 g、干淀粉5g、干预胶化淀粉5g、过80目筛网，混合均匀称取药粉40 g、干淀粉5g、干预胶化淀粉5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀称取药粉40 g、干淀粉2.5g、干预胶化淀粉7.5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀称取药粉40 g、干淀粉7.5g、干预

16、胶化淀粉2.5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀表11、填充实验结果表装量差异含量备注处方（1） 0.1641g、0.1613g、0.1648g、0.1561g、0.1613g、0.1793g、0.1615g、0.1556g、 0.1798g、 0.1439g平均：0.1627g上限：0.1790g 下限：0.1464g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.098mg流动性差装量差异不符合规定崩解时限符合规定含量低于处方量处方（2）0.1802g、0.1823g、0.1753g、0.1892g、0.1756g、0.1829g、0.1757g、0.1881g、0.1802g、

17、0.1832g平均：0.1813g上限：0.1994g 下限：0.1632g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.108mg流动性较好，装量差异符合规定崩解时限符合规定含量低于处方量处方（3）0.2036g、0.1959g、 0.1955g、 0.2063g、0.2109g、0.2058g、 0.1997g、 0.1996g、0.2097g、0.2083g平均：0.2035g上限：0.2239g 下限：0.1832g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.121mg流动性好，装量差异符合规定崩解时限符合规定含量与处方量相当处方（4）0.1793g、0.1944g、0.17

18、98g、0.1824g、0.1902g、0.1554g、0.1573g、0.1782g、0.1936g、0.1581g 平均：0.1769g上限：0.1946g 下限：0.1592g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.105mg流动性差，装量差异不符合规定崩解时限符合规定含量低于处方量填充实验结果表明：处方1、4，细粉的流动性均较差，装量差异均不符合规定，且丹参酮A的含量均低于处方量（0.120mg/粒），不予采用；处方2细粉的流动性较好，装量差异符合规定，但丹参酮A的含量为0.108mg/粒，略低于处方量（0.120 mg/粒），为保证产品质量，不予采用；处方3细粉的流动性好，

19、装量差异符合规定，丹参酮A的含量为0.121mg/粒，与处方量（0.120 mg/粒）相当，予以采用。 验证试验：取药粉制备B实验所得的细粉160g，（丹参酮A计0.122 mg/粒），喷入挥发油0.6ml混合均匀，密封4小时；然后分成两份，每份细粉80g。按以下处方进行填充试验:细粉 80.0g 干淀粉 5.0g干预胶化淀粉 15.0g硬脂酸镁 0.4g 制成 500粒表12、填充验证实验结果表批次装量差异含量备注1 0.2058g、0.2102g、0.2062g、0.2017g、0.2094g、0.2093g、0.1991g、0.2038g、0.2042g、0.1965g平均：0.2046

20、g上限：0.2251g 下限：0.1841g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.123mg流动较好，装量差异符合规定崩解时限符合规定含量与处方量相当20.2034g、0.2023g、0.2056g、0.1982g、0.2046g、0.xxxx2g、0.2050g、0.2126g、0.1992g、0.2091g 平均：0.2040 g上限：0.2244g 下限：0.1836g每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，为0.122mg流动性较好，装量差异符合规定崩解时限符合规定含量与处方量相当由上表可以看出，细粉的流动性较好，装量差异符合规定，丹参酮A的含量与处方量（0.122 m

21、g/粒）相当，重复性也较好，说明该处方该工艺可行。心无忧胶囊的规格暂定为: 每粒装0.2g，每粒含丹参按丹参酮A(C19H18O3)计，应不低于0.10mg 。2、处方药物细粉 160.0g 挥发油 0.6ml干淀粉 10.0g干预胶化淀粉 30.0g硬脂酸镁 0.8g制成 1000粒3、工艺规程:(1)、称取预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度1005、出风温度305，烘干30min，控制干淀粉的水分6.0%。得干预胶化淀粉。（2）、称取淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度1005、出风温度305，烘干30min，控制干淀粉的水分6.0%

22、,得干淀粉。（3）、药粉、干预胶化淀粉、干淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛网。（4）、称取药粉，喷入挥发油混匀，密封4小时。（5）、按处方量，将上述药粉与干预胶化淀粉、干淀粉、硬脂酸镁混合均匀。（6）、半成品检验后，用NCJ-800型全自动胶囊填充机将药粉分装至3号空心胶囊，控制装量为0.2g5%。（7）、铝塑泡罩包装即得。 由以上试验可总结本品制法为：以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香

23、、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成1.35的稠膏；将以上两种稠膏混匀，加入适量辅料混匀干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，加入适量辅料，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。 (六)经三批中试生产考核工艺稳定性 取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性。根据中试制成品量，确定本品每处方量制成1000粒。二、质量研究试验资料及文献资料心无忧片收载于卫生部药品标准中药成方制剂十三册（WS3-B-2491-97）, 心无忧胶囊是根据心无忧片改变剂型的中药8类新药（减免临床研

24、究），现将质量标准起草说明报告如下：【名称】 心无忧胶囊【处方】 与原标准一致。【制法】以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏；将上述两种稠膏混匀，加入适量辅料，混匀，干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。 本品工艺与原工艺无质的改变

25、，按新的工艺实际条件描述。【性状】以三批中试产品的实际性状描述。除剂型外，与原标准一致。【鉴别】(1) 为处方中丹参的薄层鉴别，经与丹参酮A对照品、缺丹参阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。(2) 为处方中川芎的薄层鉴别，经与阿魏酸对照品、缺川芎阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。(3)还进行了黄杨木的薄层鉴别，参考文献 取本品5g，置分液漏斗中，加水和氢氧化钠试液各10ml，摇匀后，加氯仿20ml，振摇提取10分钟，静置，分取氯仿层，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取环维黄杨星D对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对

26、照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录B)试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-二乙胺(25：20：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。经试验，样品加入水和氢氧化钠试液各10ml，摇匀后溶液呈胶体状，无法萃取及过滤，故改用氯仿超声处理30分钟制备供试品，按上述方法展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，样品没有显示与对照品相同的斑点。暂没有找到合适的方法。(4)还进行了处方中射干的薄层鉴别，参考文献 取本品10g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液

27、浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取射干对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录B)试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲醇(3：1：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。经试验，样品中没有显示与对照药材相应的斑点，改用GF254薄层板，以氯仿-丙酮-甲醇(3：1：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，缺射干阴性对照样品中，亦显示与样品及对照药材相应位置上的相同斑点，不予

28、采用，暂无合适方法。【检查】依照中国药典20xx年版一部附录 L的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。 重金属 取本品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml使恰湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（xxxxH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（xxxxH3.5）2ml与水15ml

29、，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。三批中试产品重金属含量均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 取本品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依中国药典20xx年版一部(附录 H第二法)检查,三批中试产品砷盐含量均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。表13、重金属及砷盐检查结果表批号重金属xxxxxxxxm砷盐xxxxxx