不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识全文.docx

1、不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识全文2021不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识（全文）自从1978年第一例试管婴儿诞生以来，辅助生殖技术(ART)已取得长足进步。除了胚胎质量、子宫内膜微环境及两者之间的相互作用是影响妊娠结局的重要因素外，内分泌、免疫等因素也从各方面影响了ART的妊娠结局。其中甲状腺功能异常是影响内分泌和免疫状态的常见原因之一。临床甲状腺功能减退(clinicalhypothyroidism，CH)可能导致月经异常、不孕、自然流产、多种母婴并发症等不良结局。亚临床甲状腺功能减退(subclinicalhypothyroidism，SCH)却常因症状不明

2、显而容易被忽视。目前国内外已有较多关于不孕女性及ART中SCH影响的临床研究，但国内尚无适用于不孕女性的SCH诊治共识或指南。建立高质量的专家共识是大规模降低医疗成本和患者负担、改变医疗资源分布不均的有效工具，是规范医疗行为和提高医疗服务整体水平的重要手段。因此，中华医学会生殖医学分会组织专家组按照国内、外专家共识制订的方法与步骤，制订不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识，以期为不孕女性诊疗的医务工作者提供科学、具体的指导，以达到合理诊治和优生的目的。方法本专家共识的设计与制定步骤参考2014年发布的世界卫生组织指南制定手册，及2016年中华医学会发布的CSRM指南共识的制定规范(2

3、016)，结合我国具体情况与临床实践，参考国内外相关规定、共识、指南、书籍以及研究结果，结合编写专家的经验，同时广泛征求和参考相关学科专家意见，进而达成专家共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识将不断修订更新。1.1 共识发起和支持单位按照中华医学会共识制定要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，临床学组组织和撰写。1.2 共识注册与计划书撰写共识已在实践指南注册平台，国内版进行注册(注册号：IPGRP-2017CN019)，读者可联系该注册平台索要计划书。1.3 共识范围本共识适用于女性不孕症诊治的医疗机构，共识的使用人群为实施女性不孕症诊治的医务工作者(包括临床医师、临

4、床药师和护师)，共识的目标人群为接受不孕诊治的女性。结果CH对生育结局有显著的负面影响，增加不孕、流产、不良产科与胎儿结局风险等。CH如未得到充分的替代治疗，可导致不孕、流产、产科并发症和胎儿神经系统发育异常风险增加。SCH的经典定义是促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)高于正常上限而游离甲状腺素(freethyroxine，fT4)水平正常。2010年中国10个城市流行病学调查显示，我国成人SCH的患病率为16.7%。国外报道，成人SCH的患病率为5%10%，且患病率随年龄增长而增高，女性多见；有国外报道育龄女性SCH的发生率为4%8%。对于成人、妊娠期和

5、产后的甲状腺功能减退症，美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation，ATA)，以及中华医学会内分泌分会已经制订了指南，涉及是否需要治疗、何时开始治疗及治疗的目标。但是，对于存在甲状腺功能轻度异常的SCH育龄女性的治疗，一直存在争议，尤其是计划妊娠的不孕女性。因此，本共识在目前循证医学证据的基础上，针对不孕女性的SCH如何诊治提供循证医学的等级推荐，以指导广大临床医生的临床实践。具体推荐意见如下。2.1 不孕与SCH2.1.1SCH在不孕人群TSH的常规筛查【推荐意见】目前SCH与不孕症关系的证据不够充分，但可能为风险因素，鉴于SCH可经简单有效的治疗使妊娠结局有潜在的

6、获益可能，建议对不孕女性常规筛查血清TSH水平(2C)。SCH与不孕相关的证据仍然不充分，由于既往研究中所采用的SCH诊断标准不同，且部分研究缺乏对照，因此研究的结论并不一致。一项针对704名不孕女性的横断面研究提示TSH升高的发生率为2.3%，与普通人群相近。另一项前瞻队列研究提示，尽管不孕女性中SCH发生率无明显增加，但其TSH水平略高于对照组(1.3mIU/L比1.1mIU/L，P0.05)。一项回顾性研究显示，不孕女性与生育正常对照组相比，SCH的发生率显著增高(13.9%比3.9%，P30mIU/L，而在因男性不育的女性中仅7%出现TSH升高30mIU/L；在不孕女性中，排卵功能障碍

7、和不明原因不孕的女性TRH兴奋试验后TSH水平最高，而输卵管因素及男方因素的不孕女性TRH兴奋试验后TSH水平较低，提示甲状腺储备功能不全对女性排卵功能可能有不利影响。一项无对照组的研究报道了94名TSH4.2mIU/L不孕女性给予甲状腺素(25150g/d)治疗，72名女性在一年内自然妊娠；Yoshioka等的回顾性研究报道84.1%伴SCH的不孕女性(TSH3.0mIU/L)可成功妊娠，给予甲状腺素片治疗可缩短不孕期限。尽管目前尚无充分证据表明SCH与不孕明确相关，基于目前有限的证据及SCH经简单治疗有潜在的获益可能，2017年ATA妊娠期及产后甲状腺功能异常的诊治指南和2015年美国生殖

8、医学协会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM)不孕女性SCH的指南中均推荐不孕女性筛查TSH。2.1.2不孕女性SCH诊断的TSH界值【推荐意见】不孕及计划妊娠的女性诊断SCH的界值推荐使用成人SCH的诊断标准，TSH的诊断界值为高于人群实验室检测范围的上限(通常为44.5mIU/L)(2B)。由于妊娠期女性SCH诊断的TSH界值要低于成年人的常规诊断标准，为了最大限度降低SCH对妊娠的可能不利影响，有学者建议不孕女性或计划妊娠的女性按照妊娠期TSH界值来诊断SCH。但是该策略存在很大的争议，目前的证据不支持对非妊娠女性的轻微甲状腺功能异常(

9、TSH4.5mIU/L)进行治疗干预，没有任何获益，反而有过度治疗的潜在风险，如骨质丢失；而且TSH在2.55.0mIU/L之间时，对发展为CH风险的阳性预测价值微乎其微。基于在未妊娠女性中使用不同的TSH界值缺乏证据，2015年ASRM和2017年ATA指南不支持在未妊娠状态下改变SCH的诊断界值，应采用成人的SCH诊断标准。我国成年人SCH的诊断标准参照2017年中华医学会内分泌学会发布的成年甲状腺功能减退的诊治指南。SCH通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依据实验室检查，是指血清TSH高于人群正常上限水平(通常为4.04.5mIU/L)而fT4水平正常。根据TSH水平，SCH可分为轻

10、度SCH(TSH2.5mIU/L或存在其他甲状腺疾病的风险因素时可进行检测(2C)。SCH诊断不需要常规检测甲状腺自身抗体，但SCH合并甲状腺自身抗体阳性的患者发展为CH的风险增加，因此临床工作中常同时检测。单纯甲状腺自身抗体阳性，不伴有血清TSH升高和fT4降低，称为甲状腺自身性免疫(thyroidautoimmunity，TAI)或称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性状态。有研究报道，人群中甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroidperoxidaseantibody，TPO-Ab)和/或甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulinantibody，Tg-Ab)的阳性率为10%

11、12%，但仅TPO-Ab与甲状腺功能失调相关而有临床意义。TPO-Ab和Tg-Ab是确定原发性CH病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标。TPO-Ab阳性与CH有明显相关，在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于预测其向CH的进展。SCH伴TPO-Ab阳性者和阴性者相比每年进展为CH的概率显著增加(4.3%比2.6%，P50IU/mL和Tg-Ab40IU/mL的个体，CH和SCH的发生率显著增加(14.44%比3.31%，P4mIU/L。2007年Negro等的前瞻性研究也报道了相似的结果，甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性的女性，随着妊娠进展，

12、TSH的平均水平从妊娠12周的1.7mIU/L增高至足月时的3.5mIU/L，其中19%的女性TSH超过了正常水平。因此，2015年ASRM指南推荐不孕女性不需要常规检测TPO-Ab，但当反复测定TSH2.5mIU/L(即妊娠早期TSH的上限水平)或存在其他甲状腺疾病风险因素时推荐进行检测，如家族或个人甲状腺疾病史、流产及早产史、I型糖尿病及其他自身免疫性疾病、头颈部放射治疗史等。2017年ATA指南推荐TPO-Ab或Tg-Ab阳性但甲状腺功能正常的女性在妊娠确认时、及此后每4周测定TSH直至妊娠中期，以及时检测出是否发展为SCH。2.1.4甲状腺自身抗体与不孕及流产的相关性【推荐意见】甲状腺

13、自身抗体阳性与不孕可能相关(2C)；甲状腺自身抗体阳性与流产风险增加相关(2B)。有限的证据提示不孕女性中甲状腺抗体阳性率高于与其年龄匹配的生育能力正常的女性。一项438名不孕女性与100名匹配健康对照的前瞻性研究显示，不孕女性的TPO-Ab阳性率显著高于对照组(18%比8%，P3.8mIU/L的女性流产率显著增加，达10.3%，校正年龄和TSH水平后甲状腺自身抗体阳性与流产风险增加4倍相关，但该研究中仅29名甲状腺抗体阳性的妊娠女性，其中3例流产。尽管有多个研究显示在复发性流产队列中甲状腺抗体阳性率高于正常对照的育龄女性，但是，也有研究显示复发性流产女性甲状腺抗体阳性率与对照正常女性差异无统

14、计学意义。针对复发性流产与甲状腺抗体相关性的Meta分析纳入8项研究，共包括抗体阳性女性460例，对照1923例，汇总分析显示抗体存在复发性流产风险OR=2.3，95%CI=1.53.5。综上可见，现有的证据均提示甲状腺抗体的存在与流产风险增加相关，但是这并不能够说明二者的因果关系，其机制仍有待阐明。其中包括甲状腺储备功能不足、免疫功能紊乱等。2.2SCH与母婴妊娠结局2.2.1SCH增加自然流产及其他妊娠并发症的风险【推荐意见】SCH，尤其是孕早期的SCH，有增加自然流产、早产、子痫前期、胎盘早剥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、臀位妊娠的风险(1B)。目前没有充分的证据显示SCH和前置胎盘(2C)

15、和剖宫产率(2D)的风险增加相关。目前有比较好的证据显示妊娠期的SCH明显增加自然流产的风险。另一项Meta系统分析研究表明，SCH女性发生妊娠丢失的风险增加(RR=2.01，95%CI=1.662.44)。2012年中华医学会内分泌学分会发表的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南、2014年欧洲甲状腺协会(EuropeanThyroidAssociation，ETA)公布的妊娠期和儿童SCH管理的指南中明确指出妊娠期SCH增加自然流产的风险。2015年ASRM的不孕女性SCH指南中提出，TSH水平4mIU/L的妊娠女性的流产风险增高和SCH有明显相关性，但TSH水平介于2.54.0mIU/L之间的妊

16、娠女性的流产风险和SCH的相关性则不明确。2017年ATA指南也指出SCH增加流产的风险，该风险与TSH水平呈正相关，且TPO-Ab阳性可能增加相关风险。因此，SCH增加自然流产的风险仍是目前比较认可的结论。目前有比较多的研究提示妊娠期SCH可能增加早产的风险。Meta分析提示妊娠女性SCH和甲状腺抗体阳性均增加了早产的风险(前者OR=1.30，95%CI=1.051.60；后者OR=1.9，95%CI=1.13.5)。2014年ETA的妊娠期和儿童SCH管理指南、2015年ASRM不孕女性SCH指南、2017年ATA指南均提示妊娠期SCH可能导致早产的风险增加，该风险与TSH水平呈正相关，且

17、TPOAb阳性可能增加相关风险。较多的系统综述和Meta分析结果提示，妊娠期SCH增加了子痫前期(OR=1.7，95%CI=1.12.6)、胎盘早剥(RR=2.14，95%CI=1.233.70；OR=2.16，95%CI=1.154.06)、胎膜早破(RR=1.43，95%CI=1.041.95)、妊娠期糖尿病(校正后OR=1.39，95%CI=1.071.79)、足月臀位妊娠(OR=2.30，95%CI=1.503.51)的风险。上述研究的结果显示SCH与前置胎盘、剖宫产率的风险增加无明显相关性。2014年ETA的妊娠期和儿童SCH管理指南提示，妊娠期SCH可能导致妊娠期高血压疾病、妊娠期

18、糖尿病的风险增加；2015年ASRM不孕女性SCH指南提出，妊娠期发生的SCH与胎盘早剥的风险增高有相关性。2017年中华医学会的成人甲状腺功能减退症诊治指南中也认为，妊娠期SCH增加不良妊娠结局的风险。2.2.2SCH增加围产儿的风险【推荐意见】SCH可能增加围产儿死亡(1B)、胎儿窘迫(2B)和子代神经智力发育异常(1B)的风险。目前没有充分的证据显示SCH和胎儿生长受限(intrauterinegrowthrestriction，IUGR)、低出生体质量儿、小于孕周儿、低APGAR评分的风险相关(2C)。妊娠期SCH和新生儿死亡、胎儿窘迫的发生有较多文献支持其相关性；而对低出生体质量儿、

19、IUGR、小于孕周儿、APGAR评分低等的相关性仍有争议。2项Meta分析的结果提示妊娠早期的SCH和围产儿死亡的发生有相关性(OR=2.7，95%CI=1.64.7；RR=2.58，95%CI=1.414.73)，但不增加IUGR、低出生体质量儿、小于孕周儿、低APGAR评分的风险。一些队列研究的结果显示SCH孕妇的胎儿窘迫(OR=3.65，95%CI=1.449.26)、IUGR(OR=3.336，95%CI=1.7456.377)、低出生体质量儿(OR=2.919，95%CI=1.6505.163)的风险增加。2015年ASRM不孕女性SCH指南也提出妊娠期发生的SCH与死胎的风险增高相

20、关。近年来，越来越多的证据提示妊娠期SCH可能也在不同程度上影响子代的神经智力发育。国内一项前瞻性研究显示，母亲孕1620周TSH水平的升高、fT4水平的降低及TPO-Ab水平的升高均与2530个月幼儿的智力(OR分别为15.63、12.98、6.69)和运动(OR分别为9.23、5.52、8.25)评分降低相关。另一项前瞻性队列研究显示，孕20周前的SCH增加了子代9月龄视力(OR=5.34，95%CI=1.0926.16)和神经发育迟缓的风险(OR=10.49，95%CI=1.01119.19)。2012年中华医学会内分泌协会的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南和2015年ASRM的不孕女性SC

21、H指南认为，妊娠期SCH可能增加后代神经智力发育损害的风险。目前暂无SCH与围产儿各结局相关性的高质量研究发表。2.3SCH治疗后与母婴妊娠结局的改善2.3.1SCH经治疗后降低自然流产的风险【推荐意见】SCH女性，包括不孕女性，补充甲状腺素治疗后可以降低自然流产的风险(1A)。目前无足够的证据显示SCH女性补充甲状腺素治疗后可以降低早产的风险(2C)和改善其他妊娠期并发症(2D)。SCH经过积极治疗后可明显降低自然流产的风险是目前比较被认可的结论。基于3项随机对照试验(RCT)的Meta分析显示，进行辅助生育治疗的SCH患者，经补充甲状腺素后可以明显降低流产率(RR=0.45，95%CI=0

22、.240.82)，增加分娩率(RR=2.76，95%CI=1.206.44)，但不影响临床妊娠率。2015年ASRM的不孕女性SCH指南也提出，对妊娠期SCH进行甲状腺素补充可以改善妊娠结局和降低自然流产的风险。目前关于SCH女性经积极治疗后能否降低其早产风险的相关文献比较缺乏。英国一项大型前瞻性RCT研究产前甲状腺筛查(controlledantenatalthyroidscreening，CATS)研究显示，对SCH女性孕期补充甲状腺素(平均开始时间为孕12周3d)，不影响分娩的孕周。遗憾的是，针对SCH的治疗是否可以降低妊娠期并发症发生的话题没有引起足够的重视，目前仍缺乏相关研究。201

23、4年ETA妊娠期和儿童SCH管理指南也同样指出，目前无足够的研究讨论妊娠SCH经补充甲状腺素治疗后妊娠期并发症改善的相关情况。2.3.2SCH经治疗后子代的结局【推荐意见】目前没有足够有效的证据显示SCH女性补充甲状腺素治疗后可以改善子代的神经智力发育(1B)。目前无足够的研究探讨SCH女性补充甲状腺素治疗后降低围产儿死亡、胎儿窘迫等风险(2D)。2017年最新发表的一项多中心随机对照研究证实，SCH女性在孕820周进行甲状腺素补充治疗后，其后代5岁时与未经治疗的后代相比，IQ值无明显提高。多个指南包括2015年ASRM的不孕女性SCH指南和2017年ATA指南均提示，目前无足够的证据显示SC

24、H女性补充甲状腺素后可能改善其后代的神经发育和认知功能。值得注意的是，尽管目前的证据不提示治疗后可以改善这些后代的结局，但不能否认SCH对子代神经发育的可能危害，也不能否认SCH孕妇需要进行甲状腺素补充治疗的必要性。妊娠期补充甲状腺素是否改善SCH孕妇子代的其他结局仍无充分的研究。2.4SCH与ART2.4.1SCH对卵巢储备功能的影响【推荐意见】目前无充分证据显示SCH影响卵巢储备功能(2C)。抗苗勒管激素(anti-Mllerianhormone，AMH)是目前反映卵巢储备功能最可靠的指标之一。2015年一项病例对照研究显示，67例不孕女性血清TSH水平和AMH水平呈负相关，而在27例正常

25、已生育女性中未观察到两者的相关性。2016年一项回顾性研究纳入225例甲状腺功能正常的不孕女性，TSH波动在0.44.5mIU/L，TSH3.0mIU/L者AMH水平显著高于TSH3.0mIU/L者，在校正甲状腺自身抗体阳性和年龄等因素后，这种差异依然存在。但是，一项大样本回顾性横断面研究根据AMH水平评价卵巢储备功能，共纳入4894例妇女，检测结果显示血清fT4和TSH水平在不同卵巢储备功能患者中差异无统计学意义，TPO-Ab阳性率、CH或SCH发生率在各组差异亦无统计学意义。SCH对其他卵巢储备功能评价指标如基础FSH、抑制素B、窦卵泡数(antralfollicularcount，AFC

26、)等影响尚未明确。2.4.2SCH与卵巢刺激的相互影响【推荐意见】控制性卵巢刺激后部分女性甲状腺功能发生改变，表现为TSH、游离甲状腺素和甲状腺素结合球蛋白水平明显升高(2B)。目前缺乏SCH对卵巢刺激反应性影响的研究，但TAI对卵巢反应无明显影响(2C)。促排卵药物诱发多卵泡发育和成熟，女性体内生成的大量雌激素会对甲状腺产生与妊娠相似的刺激效应。CH妇女妊娠后左旋甲状腺素(levothyroxine，LT4)治疗剂量亦需增加20%30%。2011年一项回顾性研究纳入77例促排卵治疗后妊娠的患者，排除了甲状腺疾病，分别在ET前、ET后2周、4周和6周测定TSH和fT4，结果TSH和fT4水平从ET后2周开始较卵巢刺激前升高。2012年一项前瞻性队列研究选择57例甲状腺功能正常或CH治疗后甲状腺功能正常的患者，结果显示卵巢刺激时TSH、fT4和甲状腺素结合球蛋白(thyroidbindingglobulin，TBG)升高，在人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日后1周达峰值，其中50例TSH2.5mIU/L的患者中，44.0%在刺激期间或刺激后TSH升高超过2.5mIU/L。2014年一项前瞻性队列研究报道，175例甲状腺功能正常第1周期IVF助