第一章++++++绪论.docx

1、第一章+绪论第一章 绪论v 中药与中医一起构成了中华民族文化的瑰宝，是中华民族五千年来得以繁衍昌盛的一个重要性保证，也是全人类的宝贵遗产。 第一节 任务与研究对象v 定义：中药化学是一门结合中医中药理论，运用现代化学理论和方法研究中药（包括植物、动物、昆虫、海洋生物及微生物代谢产物）中具有生理活性成分的科学。不同的几种名称：v 植物化学：（Phytochemistry） v 中药化学 v 中草药成分化学 v 天然产物化学 （Natural Products Chemistry） v 内容：研究内容包括各类中药的化学成分（有效成分）的提取分离方法、结构特点、理化性质， 以及主要类型化学成分的结构

2、鉴定知识等。 第二节 继承和发扬祖国医药学中的作用一.阐明防病治病的原理及物质基础。v 吗啡受体学说。v 五味子： 水溶性成分滋补、强壮 脂溶性成分降转氨酶 v 例如：中药麻黄（Ephedra spp.的地上全草）中含有左旋麻黄碱等多种生物类物质以及挥发油、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素、草酸钙等其他成分； v 中药甘草（Glycyrrhiza uralensis的根及根茎）中含有甘草酸等多种皂甙以及黄酮类、淀粉、纤维素、草酸钙等成分。 v 以上两例中，左旋麻黄碱具有平喘、解痉作用。v 甘草酸则具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡的作用，分别被认为是麻黄及甘草中的代表性有效成分。v 淀粉、树脂、叶绿素等则

3、一般认为是无效成分或者杂质。v 应当强调指出，从中药及其他天然药物中，真正搞清有效成分的品种是不多的。更多的只是一些生理活性成分，即经过不同程度药效试验或生物活性试验，包括体外及体内试验，证明对机体具有一定生理活性的成分。 v 另外，所谓有效成分或生理活性成分，与无效成分或非生理活性成分的概念，也不能简单地机械地理解。氨基酸、蛋白质、多糖类成分为例，在多数场合下均视为无效成分，并在加工过程中尽量设法除去。v 但在天花粉、猪苓等药物中，却分别被证实是引产（天花粉中的蛋白质）及抗肿瘤（猪苓中的多糖）的有效成分。v 因此，有效成分与无效成分只是个相对概念。二,改进药物剂型，提高临床疗效v 在丸、散、

4、膏、丹的基础上，中药剂型的改进已取得了长足进步。剂型有浸膏剂、片剂、糖衣丸剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、缓释制剂、喷雾剂、袋泡剂等。 v 剂型的改进应尽量满足下面的要求和原则： 三小（用量、毒性、副作用） 三效（高效、速效、长效） 五方便（生产、储存、运输、携带、使用） 三、提高产品质量、制定药品质量标准。v 目前，我国的中成药和药材出口虽然涉及一百余个国家和地区，但是得到当地政府承认的不足10。中国在国际市场份额尚不足5，而日本却独占90。v 其主要原因就是我国的中成药缺乏与国际接轨的质量标准。对此，制定科学的国际公认的质量标准是中药走出国门的首要任务。 四、 鉴定中药真伪：v 传统方法

5、为外观形状鉴定；v 化学成分鉴别；如天麻，含天麻苷 五、为炮炙加工、栽培、贮存药材提供依据。如：黄芩炮炙 v 黄色（北方）黄芩素v 绿色（南方）氧化产物 v 乌头水泡水解乌头碱，降低毒性，提高疗效。v eg .大黄需贮存二年左右方能供药用六、 开发药源。v 根据已说明结构的成分，按照结构亲缘关系，在植物界中探求同类成分，以扩大植物的药用资源，发掘新的有效成分。 v 如：紫杉醇（学名Paclitaxel，商品名Taxol）是从紫杉（又名红豆杉）中提取出来的优良抗癌天然药物，是全世界二十多年来天然药物中的重大发现，估计20年内将独占鳌头。 v 1961年，美国开始对太平洋紫杉采样筛选，1971年W

6、ani等人分离得到活性化合物紫杉醇单体。并证明有抗癌作用，1992年，美国FDA批准将紫杉醇用于治疗乳腺癌，对食道癌，肺癌，头颈癌的治疗也正在临床试验之中。v 据报道，从这种成长缓慢的树种中分离1900g紫杉醇，需6000棵该植物的27300kg树皮，而多中心的临床试验需要25kg的紫杉醇方能满足。有人估计这种资源最多能维持510年。v 紫杉醇疗效奇特，然而资源非常有限，严重阻碍了其临床运用和研究开发。为了提高其产量，扩大资源，各国先后采用以下几种方法来作为Taxol的可选资源：v 植物细胞培养：目前不可能投入大规模生产。v 全合成法：斯坦福大学Wender等人采用pinene（蒎烯）为原料合

7、成紫杉醇，但也不适于大量生产。v 半合成法：v 栽培。v 例：抗菌消炎药黄连素（小檗碱，属盐型）v 小檗属植物多含有此种成分v 如：三颗针、毛莨、小檗等植物。细叶小檗是北京一些药厂生产黄连素的主要原料。 七、 为合成新药、改造新药提供依据。v 从合成化合物中筛选出有效药物盲目性很大，也就是说成功的机率很低，常常发合成近万个化合物才可能筛选出一个新药，这样投资约一亿五千万美元，耗时约810年之久。v 以天然活性成分为先导物，进行结构修饰或结构改造，最终开发成新药。 如：吗啡和杜冷丁；可卡因和谱鲁卡因等；青蒿素、青蒿素甲醚；五味子丙素和联苯双酯等。 八、为植物化学分类提供依据： v 一、植物形态分

8、类法v 二、植物化学分类法； 中药及中药化学研究概况 v 我国很早就有炎帝神农尝百草著有本草经之说。古人在生活实践中不断地进行科学实验，发现了许多有效药物，也发明了一些有效药用植物的制品，制剂例如；樟脑、冰片、青黛、柿霜、饴糖、乌头碱粗结晶。 v 我国对中药的研究只是在上世纪五十年代才有了新的开端。v 最成功和最终实现产业化的是青蒿素及其衍生物。v 青蒿素及其衍生物（蒿甲醚）是得到世界公认并蒿甲醚于1995年进入国际药典的我国创制的一类新药，是我国第一个以一类新药制剂出口的化学药品，是我国传统中草药与现代科技相结合的产物。 v 然而遗憾的是由于当时我国尚未实施专利制度，我国青蒿素研究成果未能及

9、时得到保护，以至某些国外研究者在我国学者的论文发表后仍向西欧和美国等申请了蒿乙醚等的专利。v 1993年，我国开始实施新化学实体专利，宣告了仿制国外专利药品的时代已经结束，摆在我们面前的是一条充满艰辛、曲折的创新之路。v 我们相信，充分利用中草药我们祖先遗留下来的具有几千年临床经验的伟大医学宝库，就一定会发掘出像青蒿素这样的好药。v 中药现代化研究取得了长足发展，特别是对单味中药有效部位及单体研究取得众多成果。 皂甙（人参皂甙）、生物碱（如喜树碱、三尖杉碱）、总黄酮（如葛根黄酮等）、多糖（如云苓多糖、猪苓多糖）、很多己开发为新药广泛应用于临床， 如山茛菪山茛菪碱、 青黛靛玉红、 青蒿青蒿素、

10、五味子联苯双酯、 葛根葛根素、 丹参丹参酮和丹参素、 川芎川芎嗪、 天花粉天花粉蛋白、 雷公藤雷公藤甙、 延胡索延胡索乙素、 汉防巳汉防巳甲素、 薏苡仁康莱特（薏苡仁内酯）、 黄芪黄芪多糖 猪苓猪苓多糖、 云芝云芝多糖、 人参人参皂甙， 以及长春碱、三尖杉碱、喜树碱、斑蝥素、 v 随着种分离技术及光谱学技术的进步及广泛应用，中药化学的发展取得了更为显著的进步，研究工作的速度大加快，水平大大提高 v 1900年以前，无论在亚洲的日本、韩国还是在北美印弟安帝国、古埃及的漫长历史画卷中，植物药在消灭瘟疫、救死扶伤、定国安邦中起着重大的作用。v 1900年随着人们对化学合成药的崇拜，逐渐走向衰败，19

11、30-1980是低潮时期。v 1980年后随着人们对AIDS、肿瘤研究的深入，“回归自然”风潮的涌动，人类健康意识的增长，植物药研究逐渐复兴。v 全世界药有25万种有花植物，目前开发利用研究过的不足10%。预计到2050年全球常用草药将达到6000种。人们正逐渐意识到植物药研究是新药的源。 中药现代化研究存在的主要问题 v 中国是中药的故乡，蕴藏着极为丰富的中药材资源。自古以来亚洲各国的中药材主要从我国进口，但至今中国的中药（包括中药材、中药饮片、中成药）尚未在国际市场取得应有的地位。 v 专家分析认为问题在于： 1、中药现代基础研究薄弱： 如多数中药制剂的组成原理、有效成分、疗效机理、药理作

12、用、毒副作用等缺乏深入基础研究，乃至说不清楚； 2.科研经费不足： 缺乏研究资金支撑，很难实行高科技与多学科综合性的中药研究，致使中药研究开发长期以来处于低水平，迄今没一个中药复方制剂作为治疗药物进入国际医药主流市场； 3、中药质量问题如质量标准、重金属含量、农药残留量、微生物监测等标准都有待研究制定，而且据报道英国市场上约有10的中草药品种与中国药典不符； 4、没有建立以企业为主体的产、学、研、医相结合的中药研究开发与生产体系，企业科技投入不足，对中药研究开发投入更不足，缺乏新技术、新产品研究开发能力。 v 目前，我国中药化学研究工作的步伐己经大大加快，研究水平也有很大提高，加上我国拥有丰富

13、的中药资源，相信在21世纪一定能对人类做出更大贡献。参考书目国内；1. 药学学报2. 中草药3. 中国中药杂志4. 中国药学杂志5. 中成药 6. 中药材 7. 化学学报8天然产物研究与开发 参考书目国外； 1.Phytochemistry（植物化学）2.Lloydia(The Journal of Natural Products)（天然产物杂志）3.Planta Medica（药用植物）4.Chemical and Pharmaceutical Bulletin（化学与药学公报）5.Tetrahedron（四面体）6.Tetrahedron Letters（四面体通讯）7.生药学杂志（日）

14、8. 药学杂志（日、英文摘要） 中药化学成分提取、分离常用方法中药化学成分鉴定和结构研究简介 第一节 提取、分离常用方法v 中药化学的研究必须从复杂的植物组成成分中提取、分离出单纯成分即单体化合物，才能更好地加以研究和利用，所以提取、分离是中药研究的起点，亦是这一学科的重要任务之一。一、各种提取方法v 中药成分的提取常用一些经典方法： 1、溶剂法 2、水蒸汽蒸馏法 3、升华法（一）、溶剂提取法1、溶剂提取法的原理常见溶剂的表达式： v C6H6.苯v CHCl3氯仿v Et2O.乙醚 v EtOAC醋酸乙酯v MeOH甲醇v EtOH.乙醇v Me2CO .丙酮v n-BuOH.正丁醇v 水v

15、 有机溶剂 v 常用的提取溶剂 水：水是一种强极性溶剂，主要用于提取亲水性成分无机盐、糖类、小分子多糖、鞣质、蛋白质、有机酸盐、生物碱盐以及苷类等。 酸水：提取生物碱及碱性物质。 碱水：提取酸性物质有机酸、蒽醌、黄酮、内酯、香豆素以及其它酚酸类成分。 优点；安全，来源广，便宜。 缺点:提取物复杂,易霉变,难以过滤。 v 亲水性有机溶剂：甲醇、乙醇，丙酮三者与水混溶。 乙醇常用，即可提取水溶性成分，又可提取脂溶性成分。 优点；提取时间短，效率高、杂质少，不易霉变。毒性小、来源较方便，价格便宜，可回收使用。（沸点约70左右） 缺点；易燃，安全性差。 v 亲脂性有机溶剂： 常见有石油醚、苯、氯仿、乙

16、醚、醋酸乙酯等。 只能提取极性小的脂溶性成分，难以提取水溶性成分。 特点：大多沸点低，易于挥发，易燃；多数有一定毒性；价格较贵，因此对设备要求较高，注意安全。 这些溶剂对植物组织穿透性较弱，故提取时间较长。 v 溶剂提取过程 加溶剂于药材中（需适当粉碎）扩散渗透溶解达到细胞内外溶液浓度动态平衡滤出添加新溶剂v 影响提取的因素 药材的粉碎度 温度 浓度差 时间 药材的干湿程度 2、常用的提取方法 1）浸渍法 不需加热；浸出率低。2）渗漉法 不需加热；溶剂量大，时间长。3）煎煮法 水作为溶剂。加热，提取液难过滤，提取物易发霉。 4）回流提取法 加热提取；效率高5）连续回流提取法 加热提取，效率高，

17、溶剂省。 （二）水蒸气蒸馏法 v 原理；根据分压定律，当挥发性成分与水共同加热时，整个系统的蒸汽压应为各组份蒸汽压之和。即 P=P水+PA v 适用于能随水蒸汽蒸馏而不被破坏的中药成分。（三）升华法 固体物质受热不经液态而直接气化，蒸汽遇冷又冷凝成原来的固体的过程 樟木中樟脑 茶叶中的咖啡因二、中药化学成分的分离方法 （一）系统溶剂分离法v 溶剂由低极性到高极性依次分别提取中药中化学成分的方法。 v 根据“相似相溶的原则”（二）结晶和重结晶法：v 利用混合物中各成分在溶剂中的溶解度不同来达到分离的方法1、结晶的条件： 浓度：需要结晶的溶液达到过饱和状态 温度：最适温度为510oC2、溶剂的选择

18、v 所选择的结晶溶剂； 对所需成分热时溶解度大，冷时则小； 对杂质热时不溶或热、冷时均易溶。3、重结晶 重结晶是指多次重复结晶。重结晶的溶剂一般可参照结晶的溶剂，但也经常改变。4、操作过程：（三）两相溶剂萃取法： v 利用被分离组分中各成分在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不同而达到分离的方法。 K：分配系数 CU：上层溶剂的浓度 CL：下层溶剂的浓度分离难易与分离因子分离难易与分离因子（四）沉淀法：1、乙醇沉淀法：v 水提醇沉法 水提液 浓缩 加醇 沉淀 过滤 滤液v 醇提水沉法 醇提液 浓缩 加水 沉淀 过滤 滤液 2、酸碱颠倒法：v 酸性成分 加碱 碱液 酸化 沉淀v 碱性成分 加酸 酸

19、液 碱化 沉淀 适合于酸性和碱性成分的分离3、铅盐沉淀法v 中性醋酸铅：能沉淀有机酸、蛋白质、氨基酸、粘液质、鞣质、酸性皂苷、酚类成分v 碱式醋酸铅：除上述成分外，还能沉淀中性皂苷、黄酮苷、糖类等v 脱铅：Pb+ + H2S PbS （五）透析法： （六）分馏法 （七）色谱法 (Chromatography)v 柱色谱（Column Chromatography、CC)v 薄层色谱（Thin Lager Chromatography、TLC)v 纸色谱 (Paper Chromatography、PC)v 薄层色谱 薄层色谱是近20年来发展较的一种微量快速的分离技术。 薄层色谱是将吸附剂涂布在

20、玻璃及其它板材上，形成一薄层进行色谱的色谱法。v 纸色谱 (Paper Chromatography) 使用专门的色谱用纸进行色谱的色谱法。一）操作步骤：1点样：2展开：3显色：4比移值（Rf值）的计算 Rf值=1、吸附色谱 (absorption chromatogaphy)v 利用吸附剂对被分离成分吸附能力的差异进行分离；v 常用吸附剂硅胶、氧化铝和活性炭；聚酰胺 聚酰胺色谱原理v 溶剂在聚酰胺柱上的洗脱能力由弱到强依次顺序： 水甲醇或乙醇(浓度由低至高)丙酮稀氢氧化钠水溶液或氢氧化铵甲酰胺二甲酰胺脲素水溶液v 聚酰胺仅对含酚羟基的化合物产生吸附力。v 聚酰胺与这类化合物产生的吸附力的强弱

21、与其所含酚羟基的数目和位置有关。2、分配色谱(partition chromatogaphy)v 利用被分离组分在二相互不相溶的溶剂中的分配系数的不同得以分离的方法。v 柱色谱（高压液相色谱、气相色谱） 高压液相色谱:液-液分配 固定相液体 流动相液体 正相色谱与反相色谱 气相色谱：液气分配 固定相液体 流动相气体v 纸色谱 (Paper Chromatography) 属分配色谱 低的纤维为支持剂，使用专门的色谱用纸。 水为固定相 流动相常用 正丁醇：醋酸：水 BAW （4：1：1）上层。3、排阻色谱 (exclusionchromatogaphy) 又称为分子筛过滤、凝胶过滤法v 利用被分

22、离组分分子量的大小不同进行分离。v 常用葡萄糖凝胶(Sephadex)、羟丙葡萄糖凝胶(Sephadex LH-20)。 4、离子交换色谱 (Ion-exchange chromatography)v 利用被分离成分对离子交换亲和力的不同进行分离； 离子交换树脂为固定相, 用水或与水混合的溶剂作为流动相。v 离子交换树脂分为两大类： 强酸型 SO3-H+1.阳离子交换树脂 弱酸型 COO-H+ 强碱型 N+(CH3)3X- 2.阴离子交换树脂 弱碱型 N+HR2X- v 阳离子交换： R-SO3-H+ + Na+Cl- R-SO3-Na+ + H+Cl-v 阴离子交换： R-N+(CH3)3O

23、H-+ Na+Cl- R-N+(CH3)3Cl-+Na+OH-v R=聚苯乙烯树脂 R-SO3-H+ + B+ R-SO3-B+ + H+v B=Base v 离子交换法的先决条件:被分离物质首先应具备离子状态。v 分离生物碱用强酸性阳离子交换树脂v 分离酸性成分有强碱性阴离子交换树脂第二节 成分鉴定和结构研究简介前言化合物的纯度测定和判断结构研究的主要程序结构测定常用光谱分析紫外光谱 红外光谱质谱 核磁共振谱v 无论是理,工,农,医学和药物学等学术界还是业务界,任何一个部门,在使用有机化合物时,都需知道原料,产物,副产物,代谢物,分解产物(成分),添加物和杂质等各种有机化合物的结构.v 我们

24、是进行药物学研究的,对药物成分结构的了解尤为重要。 v 中药经提取、分离得到单体化合物后，必需进行结构鉴定。才可能为药理、临床、结构改造和新药设计研究提供可靠的依据。因此，结构研究、鉴定工作是中药化学的重要内容之一。v 过去有机化合物的结构鉴定工作是极其困难的，那时采用的手段主要是经典方法，也就是通过颜色反应，元素分析，化学降解和合成等资料数据加以系统地综合完成这项工作，一个化合物结构的确定需要耗费大量的人力，物力。样品量大，花费漫长时间。 v 例如吗啡（morphine）1803年鸦片中分离得到纯品，1847年确定分子式，1881年从其锌粉蒸馏物中得到菲，也仅仅捕捉到有关吗啡结构的影子，直到

25、1925年在大量工作的基础上，Gulland和Rlbinson才有可能提出吗啡的结构式。 v 第二次世界大战结束以后，有机化合物的结构测定经历了巨大的变化，这归功于科学家将物理学的成就应用于化学的结果经典的化学方法己让位于谱学分析。这就是实验室较常用的“四谱”。v 紫外(Ultra-violet Absorption Spectrometry UV)v 红外(Infrared Absorption Spectroscopy IR)v 质谱(Mass Spectrometry MS)v 核磁共振(Nuclear Megnetic Resonance Spectroscopy NMR).一、化合物

26、的纯度测定和判断v 结晶型化合物 晶形、色泽一致 熔点明显和熔距（12oC)v 液体化合物 沸点恒定、沸距应1oC左右 薄层检查：三种展开条件均一个斑点（Rf值：0.3-0.7) 气相色谱 高压液相色谱 均显示一个峰。结构研究的主要程序 (一)1注意观察样品在提取、分离过程中的现象。2测定有关理化性质，如不同pH、不同溶剂中的溶解度及色谱行为、灼烧试验、化学定性反应等。3.结合文献调研。 (二)1分子式测定可采用下列某种方法：v 元素定量分析分子量测定；v 高分辨质谱（HRMS）v 计算不饱和度 不饱和度的计算:C3H4O2(三)1官能团定性及定量分析。2测定并解析化合物的有关光谱，如UV、I

27、R、MS、1HNMR及13CNMR。3. 结合文献调研。 (四)1综合分析光谱解析及官能团定性、定量分析结果。2与己知化合物进行比较或化学沟通（化学降解、衍生物制备或人工合成）。3. 进行文献调研。 (五)1测定CD或ORD谱。2测定NOE谱或2DNMR谱。3进行X线衍射分析。4. 进行人工合成 紫外光谱v 分子吸收紫外-可见光区200-800nm（纳米）的电磁波而产生的吸收光谱称紫外可见吸收光谱简称紫外光谱。v 紫外光谱图是吸收的波长或频率对吸收强度（吸光度A或摩尔吸收系数）作图所得吸收曲线。一基本原理v 当可见光或紫外线照射在分子上时，电子就从基态向能量升高的激发态跃迁。此时，吸收相当于激

28、发能波长的光。其吸收频率决定于分子的能级差，计算式为v 电子跃迁具有-*，n-*,-*,n-*等形式。然而，一般所用分光光度计由于波长在200纳米（nm）以上的区域内，故只能观察到跃迁能量小的*和n*的吸收带，吸收光谱将出现在紫外区域（200400nm）。v 实际上紫外光谱法的应用主要限于共轭体系，但不能表达整个分子结构情况。因此，相同的化合物应有相同的紫外光谱图。相同的紫外光谱图并不一定相同的化合物。v 因此，对于分子中含有共轭双键、，不饱和羰基（醛、酮、酸、酯）的结构的化合物以及芳香化合物的结构鉴定来说紫外是一种较重要的手段。常常用于推断化合物的骨架类型；二、紫外谱图提供的结构信息v 现作

29、以下归纳： 1化合物在200800nm内无紫外吸收，说明该化合物是脂肪烃、脂环烃或它的简单衍生物（氯化物、醇、醚、羧酸等）、甚至可能是非共轭烯。 2220250nm内显示强的吸收（近10000或更大），这表明共轭体系吸收带的存在，即存在共轭的两个不饱和键（共轭二烯或，不饱和醛、酮）。3250290nm内显示中等强度吸收，且常显示不同程度的精细结构，说明苯环的存在。4250350nm内显示中、低强度的吸收，说明羰基或共轭羰基的存在。5300nm以上的高强度吸收，说明该化合物具有较大的共轭体系。若主强度吸收具有明显的精细结构，说明稠环芳烃、稠环杂芳烃或其衍生物的存在。 三、结构式的确定例1从一中药中分离得到的一萜类化合物甲，可能为A和B二种异构体之一，试用紫外光谱进行确证。 经测定其紫外吸收光谱，有三个吸收峰，分别为211nm(4.1)、240nm(3.5)、和314nm(2.7)。四、在药物结构鉴定上的应用v 用紫外吸收光谱对物质鉴定时，主要根据光谱上的一些特征吸收，包括最大吸收波长、肩峰、吸收系数、吸收度比等。v 两个化合物若相同，其吸收光谱应完全一致。相同紫外光谱但不一定为相同化合物。v 在鉴定时，试样