ICU中血液净化的应用指南.docx

1、ICU中血液净化的应用指南ICU中血液净化的应用指南血液净化(blood purification)技术指各种连续或间断清除体内过多水分、溶质方法的总称，该技术是在肾脏替代治疗技术的基础上逐步发展而来。血液净化方法有肾脏替代治疗、血液灌流、免疫吸附、内毒素吸附和血浆置换等。每一种血液净化方式都各有特点，且各适用于不同疾病或不同疾病状态。本指南仅对ICU中应用最多的肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)进行讨论并提出建议。血液净化概念和常见种类上世纪70年代末，RRT主要用于治疗重症急性肾功能衰竭患者。随着技术不断发展，近30年， RRT已用于全身过度炎症反

2、应(如严重创伤、重症急性胰腺炎等)、脓毒血症、中毒和多脏器功能衰竭等危重症的救治。另外，对重症患者并发的特殊情况，如严重电解质紊乱、过高热等， RRT也能显示良好疗效。RRT在重症患者救治中起着极其重要的作用，是ICU医师应予掌握的基本技术。基于此，国内ICU有关专家根据循证医学证据制定本指南。制定本指南的意义循证医学证据按照Delphi 分级标准(见表1)。循证医学证据时间跨度为1999年1月至2009年3月；数据主要来自Medline、Evidence-Based Medicine Reviews (EBMR)、Lippincott Williams & Wilkins (LWW)和万方数

3、据库等4个数据库。主题词采用以下几个：hemofiltration；dialysis；renal replacement therapy；continuous renal replacement therapy；critical illness；acute renal failureDelphi 循证医学分级标准指导建议分级A至少有2项级研究结果支持B仅有1项级结果支持C仅有级研究结果支持D至少有1项级研究结果支持E仅有级或级研究结果支持研究文献分级大样本、随机研究，结论确定，假阳性或假阴性错误的风险较低小样本、随机研究，结论不确定，假阳性和/或假阴性错误的风险较高非随机，同期对照研究非随机，

4、历史对照研究和专家意见系列病例报道，非对照研究和专家意见第一部分 血液净化的相关概念一相关概念血液净化包括RRT、血液灌流（hemoperfusion，HP）及血浆置换（plasma exchange，PE）等，其中RRT是本指南重点。HP是将患者血液引入灌流器，受灌流器中吸附剂或其他生物材料的作用，引入灌流器的血液净化后返回体内的一种治疗方式，目前多用于药物过量或中毒的治疗。PE是指将患者血液引出，用血浆分离器将血细胞与血浆分离，去除血浆以清除患者血浆中抗体、免疫复合物及毒素等物质，用于治疗自体免疫性疾病、肝功能衰竭、血液病及甲状腺危象等疾病。下面重点阐述RRT的有关概念。进一步解释血液净化

5、的具体概念，引入重点讨论RRTRRT是利用血液净化技术清除溶质，以替代受损肾功能以及对脏器功能起保护支持作用的治疗方法1，基本模式有三类，即血液透析（hemodialysis，HD）、血液滤过（hemofiltration，HF）和血液透析滤过（hemodiafiltration，HDF）。HD主要通过弥散机制清除物质，小分子物质清除效率较高；HF主要通过对流机制清除溶质和水分，对炎症介质等中分子物质的清除效率优于透析；HDF可通过弥散和对流两种机制清除溶质。滤过膜的吸附作用是RRT的第三种溶质清除机制，部分炎症介质、内素素、药物和毒物可能通过该作用清除2,3。临床上一般将单次治疗持续时间 5

6、mmol/L)，宜选用碳酸氢盐配方。研究证明，碳酸氢盐配方还具有心血管事件发生率较低的优点19级证据。乳酸盐配方：乳酸盐配方经肝脏代谢产生HCO3-，间接补充RRT过程丢失的HCO3-，乳酸盐配方仅适用于肝功能正常患者。正常肝脏代谢乳酸的能力为100 mmol/h，故在高流量血液滤过时仍可能导致高乳酸血症，干扰乳酸监测对患者组织灌注的评估20 级证据。柠檬酸盐溶液：柠檬酸盐溶液经肝脏代谢产生HCO3-，间接补充RRT过程中丢失的HCO3-，可作为置换液用于高出血风险患者的RRT治疗21级证据 推荐意见2重症患者RRT的置换液首选碳酸氢盐配方。B级三、滤器的选择滤膜的材料是决定滤器的性能。滤膜分

7、为未修饰纤维素膜、修饰纤维素膜和合成膜等三大类型。纤维素膜的价格低廉，但通量低、生物相容性较差，经修饰的纤维素膜生物相容性略有改善。合成膜具有高通量、筛漏系数高、生物相容性良好的优点，成为目前重症患者CRRT治疗中应用最多的膜材料。在市售商品中有多种合成膜滤器，如聚丙烯腈膜（PAN）、聚砜膜（PS）、聚酰胺膜（PA）、聚甲基丙烯酸甲酯膜(PMMA)、聚碳酸酯膜（PC）等，应用较多的为聚丙烯腈和聚砜材料。滤膜的分类、特点和常见类型通透性是滤器性能的重要指标之一。同样采用PA滤膜，通透性高、滤过面积小的滤器与通透性低而滤过面积大的滤器相比，前者更能有效清除炎症介质，显著恢复脓毒症患者外周血单核细胞

8、增殖22 级证据；高通透性滤器还可显著降低感染性休克患者去甲肾上腺素的用量，其作用与高通透性滤器清除循环IL-6和IL-1受体拮抗物的效率明显高于低通透性滤器有关23级证据。血滤器的通透性介绍：高通透性利于清除炎症介质推荐意见3高通透性合成膜滤器有利于炎症介质清除。C级合成膜的吸附作用是CRRT清除细胞因子的机制之一，但滤器的吸附作用在一定时间内可到达饱和。一项使用PAN膜滤器的研究24 级显示，每3小时更换血滤器可提高细胞因子清除率并显著减少去甲肾上腺素用量；另2项使用PMMA膜滤器的研究也发现每24小时更换一次滤器可以显著降低感染性休克患者血中炎症介质水平，并改善临床表现25, 26级。所

9、以感染性休克患者接受RRT时应当定期更换血滤器以增加细胞因子的清除。更换滤器的另外一个原因是治疗过程中滤器中可发生微血栓形成而降低效率。合成膜的吸附作用，描述需定期更换滤器四、管路的预冲与维护保证体外管路通畅是RRT顺利进行的关键。为防止血液在管路内凝血，在CRRT前常采用5 00010 000 IU/L肝素生理盐水对血液管路、滤器、置换液(透析液)管路和超滤液管路进行预冲洗。但一项纳入11例患者的随机交叉研究显示，用2 000 IU/L、10 000 IU/L肝素生理盐水或无肝素的生理盐水预冲洗管路，其血栓发生率无显著差异28级证据。由于该研究样本量较小，且未对管路的寿命进行比较，故不能据此

10、排除肝素预冲管路的效果。体外管路采用肝素生理盐水预冲洗对寿命无影响为防止管路凝血和延长滤器寿命，操作者常采取间断生理盐水冲洗管路和提高血流速率等措施，但均难达到目的28级证据29级证据。不仅如此，反复多次管路冲洗还可增加血流感染的风险。管路使用过程中的护理，间断冲洗推荐意见4应用抗凝剂的CRRT，不建议常规应用生理盐水间断冲洗管路。C 级五、置换液输注方式置换液输注方式有两种：前稀释(置换液和动脉端血液混合后再进入滤器)和后稀释(置换液和经滤器净化过的血液混合后回流到体内)。一般认为前稀释方式滤器寿命较长，而净化血液的效率较低30级证据。然而，有研究提示，采取前稀释或后稀释方式输注置换液，对肌

11、酐和尿素氮的清除率无显著差异31 级证据。另一项随机对照交叉试验提示，体外管路血栓发生率在前、后稀释方式无显著差异32级。置换液前后稀释对血栓和溶质清除无差异六、RRT的抗凝问题如无出血风险的重症患者行CRRT时，可采用全身抗凝；对高出血风险的患者，如存在活动性出血、血小板2、APTT60s或24 h内曾发生出血者在接受RRT治疗时，应首先考虑局部抗凝。如无相关技术和条件时可采取无抗凝剂方法。普通肝素抗凝普通肝素的分子量在530 ku，半衰期在11.5h33，不能被滤器清除34，可被鱼精蛋白拮抗。普通肝素抗凝有较高出血风险、诱导血小板减少的风险(heparin-induced thromboc

12、ytopenia, HIT)，且AT 缺乏的患者不适用，使全身抗凝的临床应用受到一定限制；但肝素易获得、抗凝效果容易监测、价格低廉，且鱼精蛋白的拮抗作用可靠，因此临床应用较多。1.全身抗凝方案：肝素全身抗凝由于出血风险高于局部抗凝，故仅适用于无出血风险（无活动性出血且基线凝血指标基本正常）的患者。一般首次负荷剂量2 0005 000 IU静注，维持剂量500-2 000 IU/h35；或负荷剂量2530 IU/kg静注，然后以510 IU/（kgh）的速度持续静脉输注36, 37。需每46 h监测APTT，据此调整普通肝素用量，以保证APTT维持在正常值的11.4倍38。肝素抗凝方法和监测方法

13、推荐意见5无活动性出血且基线凝血指标基本正常患者的RRT,可采用普通肝素全身抗凝，并依据APTT或ACT调整剂量 E级2.局部抗凝：对有出血风险的患者可采用局部抗凝；有人认为肝素局部抗凝可能有利于延长滤器寿命，但未被临床研究证实。在肝移植患者中肝素局部抗凝的管道寿命与肝素全身抗凝无差异39级证据，但也有研究认为肝素局部抗凝的滤器寿命较低分子量肝素短30 。肝素局部抗凝，一般以10001666IU/h滤器前持续输注，并在滤器后按1mg :100IU（鱼精蛋白：肝素）比例持续输注鱼精蛋白，使滤器前ACT250s和患者外周血ACT180s30, 39, 40 级证据 肝素局部抗凝方法和疗效：低分子量

14、肝素低分子量肝素由普通肝素水解得到，分子量为29 ku, 主要由肾脏代谢，静脉注射的半衰期34h，出血风险较低，常用于全身抗凝。与肝素抗凝效果相比，低分子量肝素的滤器寿命与安全性都没有显著差别，但费用较高41级证据。低分子量肝素全身抗凝的检测指标推荐应用抗a活性，目标维持在0.250.35IU/mL38。低分子量肝素也可诱发HIT，因此对普通肝素诱发的HIT，同样不能应用低分子肝素42级证据。低分子量肝素特点和监测方法以及与肝素的疗效无差异前列腺素可用于抗凝的前列腺素主要有PGI2和PGE1,因其具有扩张血管而致低血压的作用，故一般不单独用于重症患者RRT的抗凝43级证据。其与肝素联合应用可延

15、长滤器寿命和缓解血小板降低44级证据。为提高抗凝效果，可与肝素联合应用于高凝患者，但不适用于血流动力学不稳定的患者。前列腺素也可抗凝，但注意血液动力学柠檬酸钠柠檬酸钠用于局部抗凝时，一般采用 4%柠檬酸钠溶液，将其输注入体外管路动脉端，在血液回流到体内前加入钙离子, 为充分拮抗其抗凝活性，应使滤器后血液的离子钙浓度保持在0.25 0.4mmol/L 45, 46级证据。文献报道，柠檬酸钠局部抗凝可降低危及生命大出血的发生率47级证据。因此，有出血风险患者采用柠檬酸钠局部抗凝较为安全21级证据。方法和监测以及适应征推荐意见6高出血风险患者RRT可采用柠檬酸钠局部抗凝并注意监测离子钙浓度。A级其他

16、抗凝剂其他抗凝剂，如磺达肝素、达那肝素、水蛭素、阿加曲班和萘莫司他等，主要用于HIT患者的抗凝。无抗凝剂的RRT高出血风险的患者进行无抗凝剂CRRT应注意肝素生理盐水预冲管路、置换液前稀释和高血流量（200300mL/min），以减少凝血可能。采用无抗凝策略与低剂量肝素相比，既不影响管路寿命，又不增加出血风险48级证据。在APTT延长和（或）血小板缺乏的高危出血患者中，采用无抗凝策略可获得与LMWH、肝素和鱼精蛋白局部抗凝相同的管路寿命49级证据50级证据。无抗凝的指征、方法和疗效推荐意见7高出血风险患者的CRRT建议局部抗凝，如无局部抗凝条件可采用非抗凝策略。D级第三部分 CRRT治疗决策一

17、、治疗指征ICU病房采用CRRT的目的主要有两大类，一是重症患者并发肾功能损害；二是非肾脏疾病或肾功损害的重症状态，主要用于器官功能不全支持、稳定内环境、免疫调节等。两大类二、治疗时机、模式和剂量急性肾功能衰竭1.治疗时机：2000年初期，Ronco和Bellomo 51,52提出ARF的指征包括：非梗阻性少尿(UO200mL/12h)、无尿(UO50mL/12h)、重度代谢性酸中毒(pH30mmol/L)、药物应用过量且可被透析清除、高钾血症(K+6.5mmol/L)或血钾迅速升高、怀疑与尿毒症有关的心内膜炎、脑病、神经系统病变或肌病、严重的钠离子紊乱(血Na+160mmol/L或39.5

18、)、病理性凝血障碍需要大量血制品。符合上述标准中任何1项，即可开始CRRT，而符合 2项时必须开始CRRT。但是，上述建议没有确切的循证医学依据。多数文献认为早期行RRT治疗可能是有益的，但“早期”的标准并不一致。RIFLE分级标准诞生后，赞同采用该标准定义ARF的越来越多，有可能从中为早期RRT提供可用的方案53。专家建议指征尿量和肌酐是RIFLE分级采用的两个指标。采用尿量和（或）肌酐作为指标决定RRT时机究竟孰优孰劣，尚无定论。根据一项对560名肾脏病和ICU专家的问卷调查发现，接近一半的专家将单纯的少尿作为RRT开始的指征54。Bou- man C 等对合并ARF的重症患者(n=106

19、例) 进行的RCT研究显示，早期血滤组(持续少尿12h)的28 d存活率和肾功能恢复率与晚期血滤组尿素40mmol/L和（或）氧合指数150mmHg，PEEP 10cmH2O的差异无统计学显著性意义55 （级证据）。该研究的晚期血滤组有半数患者血清BUN水平未达40mmol/L，由于肺部原因而不得已提前行CVVH，这一设计中的缺陷可能是影响结果的重要原因，即便如此，至少表明早期血滤未引起存活率降低。在一项心脏手术后接受CVVH治疗的回顾性队列研究中观察到，以利尿剂应用后8h内尿量少于100ml为指标行CVVH的早期组住院死亡率低于晚期(无论尿量多少，BUN30mmol/L、Cr250mol/L

20、或胰岛素-葡萄糖治疗后血K+仍6mmol/L)CVVH 治疗组，提示以少尿为指标的早期CVVH有利于改善预后56 级证据。Demirkilic的历史性回顾研究也得出相似的结论，他在1992年到1996年期间，将心脏手术后血肌酐超过443mol/L或应用葡萄糖-胰岛素后血钾仍超过5.5mmol/L，而无论尿量多少作为CVVHDF的指征；而在1996年至2001年期间，以术后连续8小时尿量少于100ml，给速尿50mg无效即行CVVHDF，结果发现，后组开始 CVVHDF治疗的时间明显提前，ICU留滞天数、病死率和住院病死率、平均住院天数均显著缩短57级证据。 然而，最近也有研究者用血肌酐值作为指

21、标，结果显示，血肌酐309 mol/L时接受RRT治疗，其疗效显著好于血肌酐309 mol/L接受RRT的患者58级证据。以BUN作为RRT开始指标的创伤患者（n=100）回顾性研究表明，早期组（平均BUN 15 mmol/L时接受RRT）的存活率高于晚期组（平均BUN 43 mmol/L时接受RRT）(39% vs 20%)，然而两组患者接受RRT前肌酐水平无差异,显然与前一研究持有不同的观点59 级。以肾衰时间为指标的研究，显示肾衰发生时间5天接受RRT治疗的效果。不一而足，采用何种指标，如何界定，仍无结论，然而，所有研究结果都认定早接受CRRT的疗效优于晚接受治疗60。定义早期RRT的指

22、标：尿量、BUN、Cr和时间推荐意见8急性肾功能衰竭发生后，宜尽早行RRT治疗。D级2.模式选择ICU病房采取的RRT模式主要有CVVH、CVVHD、CVVHDF等连续模式和IHD等间断模式。瑞典一项ARF的多中心回顾性队列研究中，采用CVVH治疗的ARF患者同IHD组相比，尽管死亡率没有差异，但是肾功能恢复率前者显著增高61级证据，而且CVVH更适合热卡需求高、血液动力学不稳定的患者，而IHD的优点主要是快速清除电解质和代谢产物62级证据。Augustine等在一项80例并发ARF重症患者的RCT研究中证明，同样CVVHD较IHD在稳定血液动力学和清除体液方面更加有效，只是总体住院病死率和肾

23、功能恢复率无差异63级证据。上述3个研究比较了单一清除溶质机制对预后的影响，结果发现，模式对死亡率无影响，CRRT在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多的体液方面更加有优势。Mehta则比较了CVVHDF和IHD的疗效，结果发现，肾功能恢复率无差异，然而接受了足够治疗剂量的存活患者，CVVHDF的肾脏功能完全恢复率(92.3%)显著高于IHD(59.4%)；进一步交叉试验显示，先接受CVVHDF再接受IHD治疗的患者肾脏完全恢复率(44.7%)显著高于先接受IHD再接受CVVHDF的患者(6.7%)64级证据。Jacka的研究也得出相同的结论，CVVHDF的肾功能恢复率(87.5%)显著高于

24、IHD(35.7%)65级证据。另外一项研究显示，尽管两个模式的28天、60天和90天生存率、肾脏支持时间、ICU留置时间和住院天数无差异，但是CVVHDF低血压的发生率低于IHD66级证据。2002年Kellum67级证据的研究是唯一认为CRRT可以降低ARF患者死亡率的荟萃分析：在对疾病的严重度和研究质量进行调整后，显示CRRT的死亡率显著低于IRRT；在其中6个疾病严重度相似的研究中， CRRT死亡率也显著降低。同一年Tonelli 的荟萃分析却得出不同的结论：CRRT与IRRT的存活率无差异68级。其后随着新的研究出现，2007年后的3个荟萃分析都显示CRRT与IRRT不影响ARF患者

25、预后69-71级。上述循证医学证据显示，虽然CRRT和IRRT在对ARF重症患者死亡率影响方面无显著差异，但CRRT在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多体液方面的疗效优于IRRT。因为ICU的患者往往伴有血液动力学的紊乱和毛细血管渗漏导致的体液潴留，所以重症患者ARF的治疗推荐CRRT。比较CRRT和IRRT的优缺点，CVVH优于IHD；CVVHDF优于IHD；CRRT优于IRRT。尽管生存率无影响，但是CRRT在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多体液方面的疗效优于IRRT推荐意见9重症患者合并ARF的肾替代治疗模式推荐CRRT。D级持续低效血液透析(Slow extended daily d