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1、免疫学基础word免疫学基础第一章 免疫学概述第一节 免疫学发展简史免疫学的发展共经历了三个时期：1、经验免疫学时期 中国古代种人痘苗预防天花 英国乡村医生Jenner发明种牛痘预防天花2、科学免疫学时期 病原体的发现与疫苗的使用推广 抗体的发现、应用及细胞免疫的研究 抗体的发现 抗体是免疫球蛋白 免疫耐受 Burnet学说 细胞免疫学的发展3、现代免疫学时期医学免疫学: 研究机体免疫系统的组成（免疫器官、免疫细胞和免疫分子）、结构及其免疫生物学（生理性的和病理性的）功能的学科。第二节 免疫的现象、概念与功能一、免疫的概念： 免疫是机体识别和排除抗原性异物，以维持机体内环境生理平衡的保护性生理

2、反应。但在一定条件下可导致免疫性病理损伤，如引起超敏反应和自身免疫病等。二、免疫系统的功能功能 正常表现 异常表现免疫防御 防止病原微生物感染 超敏反应或免疫缺陷免疫自稳 清除损伤或衰老细胞 自身免疫性疾病免疫监视 清除突变细胞；防止持续性感染 细胞癌变或持续性感染三、免疫力的构成免疫力(immunity)是指机体形成免疫现象的能力和作用机制。机体免疫力根据其作用方式与特点分为两大部分: 固有免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptive immunity（一）固有免疫: 又称先天性免疫，是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的非严格选择针对性的防御功能。包括： 1.屏障系

3、统(barrier system) 2.固有免疫细胞 3.分泌性蛋白 （一）固有免疫 1.屏障系统(barrier system) 皮肤黏膜屏障：机械性阻挡 ；分泌杀菌物质；生物拮抗 血脑屏障 ；胎盘屏障 2.固有免疫细胞： 吞噬细胞：单核-巨噬细胞、中性粒细胞； NK细胞 B1细胞 ； T细胞等；吞噬细胞 1.分类：大吞噬细胞、小吞噬细胞 2.吞噬过程：接触 、吞入 、 杀灭消化 3.吞噬结局：完全吞噬、不完全吞噬 3.分泌性蛋白 补体系统；干扰素(IFN)；肿瘤坏死因子（TNF）；趋化因子( chemokines) 溶菌酶（lysozyme） ；防御素（defensins（二）适应性免疫

4、又称获得性免疫(acquired immunity)，是机体与抗原接触后获得的有针对性的防御功能。主导适应性免疫的细胞经抗原激活后发生克隆扩增，在应答过程中形成免疫记忆。经典的适应性免疫主要包括T、B淋巴细胞 第三节 免疫应答的种类及特点免疫应答是免疫系统识别和清除抗原的整个过程。免疫应答是医学免疫学的核心内容。一、种类 根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，可分为固有免疫应答和适应性免疫应答两大类。其中，适应性免疫应答包括由T细胞介导的细胞免疫应答和由B细胞介导的体液免疫应答。二、特点 1.固有免疫应答（先天性免疫/非特异性免疫应答） 生来即有，受遗传控制； 作用无特异性，范围广，应

5、答迅速； 其作用不会因再次接触相同抗原而增强（无免疫记忆）。2.适应性免疫应答（获得性免疫/特异性免疫应答） 后天获得，不能传给后代； 作用有特异性，发挥作用时间晚； 再次接触相同抗原，其免疫强度可增强（有免疫记忆）。第二章 免疫系统免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统，由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子组成。 免疫系统的组成是医学免疫学课程中的一个重要学习内容。 本章将分别介绍免疫系统的三个组成部分。第一节 免疫器官和组织免疫器官按其发生和功能不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官。一、中枢免疫器官 免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。人或其他哺乳类动物的中枢免疫器官包括骨

6、髓和胸腺。鸟类的腔上囊（法氏囊）是B细胞分化发育的场所。 1.骨髓：各类血细胞和免疫细胞发生的场所； B细胞分化成熟的场所； 再次免疫应答产生抗体的场所。 2.胸腺：是T细胞分化、发育和成熟的场所二、外周免疫器官 成熟淋巴细胞定居的场所，机体发生免疫应答的部位。包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等。 1.淋巴结：T细胞和B细胞定居的场所； 免疫应答发生的场所； 参与淋巴细胞再循环； 过滤作用。2.脾脏：T细胞和B细胞定居的场所； 免疫应答发生的场所； 合成某些生物活性物质； 过滤作用。3.黏膜相关淋巴组织 成分：呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜下分布的淋巴 组织；扁桃体；阑尾等。 功能：发生局部

7、特异性免疫应答的主要部位第二节 免疫分子 免疫分子在机体免疫系统的发育、免疫细胞的活化和免疫应答中起着十分重要的作用。 免疫分子的涵盖面非常广，包括抗体、补体、细胞因子、主要组织相容性复合体编码分子、白细胞分化抗原和黏附分子等。其中有的是免疫细胞的分泌产物，有的是免疫细胞膜上的功能结构。 免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)一、概念 1. 抗体（antibody，Ab）：B细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞， 由浆细胞合成和分泌的能与该抗原特异性结合的糖蛋白。 2. 免疫球蛋白（Ig）：抗体或化学结构与抗体相似但无抗体活性的球蛋白。分泌型(sIg)：以抗体形式游离在血液及组织液中Ig

8、 膜型(mIg)：B细胞膜上的抗原受体免疫球蛋白与抗体是同一类物质，免疫球蛋白是具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。 免疫球蛋白是从化学本质下定义；抗体是从生物学功能下定义。 所有的抗体都是免疫球蛋白，而免疫球蛋白并非全为抗体。二、Ig的基本结构（一）H链和L链 四肽链结构两条相同的轻链（L链） 两条相同的重链（H链） 通过链间二硫键连结形成 1. H链有5种（） 决定Ig的类别（IgA、IgG、IgD、IgE、IgM） 2. L链有2种（、） 决定Ig的型别（二）可变区、恒定区、结构域1. 可变区（variable region，V区 ） VL、VH L链近N端的1/2和H链近N端的1

9、/4处，氨基酸的组成及序列变化较大，而得名。 在V区内有三个区域的氨基酸组成和排列顺序特别容易发生变化，称为高变区(超变区)。 高变区是与抗原的结合部位，与抗原表位互补，故又称为互补决定区(CDR)。VL、VH 功能是：特异性识别和结合抗原2. 恒定区（constant region，C区） CH、CL L链近C端的1/2和H链近C端的3/4处，氨基酸组成及排列顺序相对恒定。 3. 结构域 Ig分子的H链和L链每隔100110个氨基酸残基即折叠为数个球形结构域。 每个结构域一般具有相应的功能，又称功能区。 L链：VL、CL H链： IgA、IgG、IgDVH、CH1、CH2、CH3 IgE、I

10、gMVH、CH1、CH2、CH3、CH4 功能区的功能：1.VL、VH：特异性识别和结合抗原2.CH1、CL：Ig遗传标志所在段3.CH2：补体结合部位；与IgG通过胎盘有关。4.CH3/CH4：与多种细胞Fc受体结合5.CH4：介导型超敏反应（三）铰链区 位于CH1与CH2之间，富含脯氨酸，易弯曲伸展，协助抗体分子与抗原表位结合。 易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶水解。三、免疫球蛋白的水解片段（一）木瓜蛋白酶水解片段 Ig 木瓜蛋白酶 两个Fab片段: 与抗原结合片段一个Fc片段: 活化补体的片段（二）胃蛋白酶水解片段 Ig 胃蛋白酶 F(ab)2 : 与抗原结合片段pFc : 无生物学作用四、免疫

11、球蛋白的生物学活性（一）BCR的生物学作用BCR (mIg) 功能：特异性识别抗原 意义：B细胞的主要标志 ；成熟B细胞 主要表达IgM和IgD （二）抗体的生物学作用 1.与抗原特异性结合 V区的功能 识别和特异性地结合抗原决定簇,发挥中和作用及其它免疫效应。2.激活补体C区的功能3.结合细胞表面的Fc受体C区的功能 （1）调理作用 调理作用：IgG抗体的Fc段的CH3区与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。 （2）ADCC作用 ADCC：靶细胞与抗体结合后，抗体的Fc段与具有杀伤活性的细胞如NK细胞通过Fc受体结合，从而直接杀伤靶细胞。 （3）介导型超

12、敏反应：IgE（4）通过胎盘：IgG4. 参与免疫应答的调五、五类Ig的特性与功能 IgG：1. 血清中含量最高的抗体2. 再次免疫应答的主要抗体3. 具有多种生物学功能（中和毒素和病毒、抗感染、激活补体、调理吞噬）4. 唯一能通过胎盘的抗体 IgM:1. 分子量最大的Ig2. 最早出现的Ig （个体发育过程中最早合成、分泌的抗体；免疫应答最早产生的抗体）3. 初次免疫应答的主要抗体4. 新近感染的指标可用于感染早期的诊断5. mIgM是B细胞抗原受体（BCR）的主要成分 IgA:1. 分为分泌型（sIgA）和血清型两种2. 初乳中含sIgA3. 局部抗体（具有黏膜局部抗感染的作用 IgD：m

13、IgDB细胞成熟的标志；: IgE: 1. 血清中含量最低的Ig 2. 介导型超敏反应六、人工抗体（一）多克隆抗体（二）单克隆抗体：概念：针对单一的抗原决定簇（抗原表位），由一个B细胞克隆所产生的抗体； 抗原决定簇：是指位于抗原分子表面，决定抗原特异性的特殊化学基团。 一种天然的抗原分子表面往往存在多种不同的抗原决定簇。 每一种抗原决定簇都能特异性刺激机体产生相应的抗体。 机体内B细胞的种类有成百上千种，每种B细胞只能识别其相应的抗原决定簇. 补体系统一、概念补体（complement，C）：存在于人和脊椎动物血清和组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。包括30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白。

14、补体可辅助抗体介导的溶菌作用，是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件。二、 补体的组成和命名（一）补体的存在形式及其命名方法存在形式 表示方法 酶原形式 C3、C4、C2 活化形式 C4b2a、C4b2a3b 片段形式 C3a、C5a、C4b、C5b 灭活形式 C3bi、C2ai （二）补体系统的组成经典激活途径的前端反应成分C1、C4、C2、C3 (MBL途径无C1）旁路激活途径的前端反应成分C3、B、D、P因子共同末端反应成分C5、C6、C7、C8、C9调节成分：C1-INH、C4bp、CD55、CD46、H因子、I因子、C8bp、CD59补体受体：CR1、CR2、CR3、CR4三、补体的激活

15、补体激活的三条途径 经典激活途径 旁路（替代）激活途径 MBL途径（一）经典激活途径 激活过程分三个阶段：识别阶段 活化阶段攻膜阶段经典激活途径 激活物：抗原抗体复合物/免疫复合物（IC） 参与成分：C1C9 C3转化酶：C4b2a；C5转化酶：C4b2a3b 作用特点：参与适应性免疫应答，在感染的中晚期发挥作用。（二）旁路激活途径 又称替代激活途径。是由C3b灭活受阻而导致的激活途径。旁路激活途径 激活物：细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等 参与成分：C3、C5C9、B因子、D因子、P因子 C3转化酶：C3bBb；C5转化酶：C3bnBb 作用特点：参与先天性免疫应答，在感染的早期发挥作用。四

16、、补体的生物学效应1. 溶菌溶细胞作用2. 炎症介质作用： 激肽样作用：C2a； 过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a 趋化作用：C3a、C5a、C5673. 清除免疫复合物4. 调理作用 细胞因子（Cytokine，CK）一、概念细胞经刺激后合成、分泌的具有生物活性的小分子多肽类物质的统称。能介导和调节免疫应答及炎症反应，刺激造血功能，参与组织修复等。二、CK的共同特性1. 理化特性：多为小分子多肽2. 高效性：在较低浓度下即有生物学活性3. 产生特点：同源性、多源性4. 作用途径：通过结合细胞表面特异性受体发挥生物学效应5. 作用方式：以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用6. 多效性：一种

17、CK可作用于不同的靶细胞7. 重叠性：几种不同的CK可作用于同一种靶细胞8. 拮抗性：一种CK可抑制其他CK的功能9. 协同性：一种CK可增强另一种CK的功能三、CK的分类和生物学作用细胞因子的种类 白细胞介素 （Interleukin,IL) ;干扰素 （Interferon,IFN） 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子（Colony stimulating factor,CSF） 趋化性细胞因子（Chemokine) 生长因子 （Growth factor,GF 白细胞介素（IL）概念：是一组由淋巴细胞、单核/巨噬细胞和其他非免疫细胞产生的介导白

18、细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。目前已发现的IL有30余种（IL-1IL-35） 干扰素（IFN）型干扰素包括IFN-, IFN- 型干扰素为IFN-干扰素主要生物学作用:抗病毒、抗肿瘤、免疫调节 肿瘤坏死因子（TNF）概念：是能使肿瘤组织坏死、杀伤肿瘤细胞的一类CK根据来源和结构,分为TNF-和TNF- TNF-：多种细胞(以单核巨噬细胞、T细胞为主）合成。 TNF-：又称淋巴毒素（LT)。主要由活化的T、B 细胞合成。抗肿瘤，参与炎症反应和免疫应答，致热作用及引起恶病质。 集落刺激因子（CSF）概念：是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。目前发现

19、的CSF有GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO等。 白细胞分化抗原指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记 CD分子概念：应用单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一分化群，简称CD（cluster of defferentiation）。 CD即是位于细胞膜上一类分化抗原的总称。与免疫功能相关的CD分子（举例）与T细胞功能相关的CD分子CD 表达细胞 功能CD2 T细胞、NK细胞 即SRBC-R，黏附作用CD3 T细胞 传递T细胞激活信号CD4 T细胞亚群 与MHC-类抗原结合，黏附及信号转导CD8

20、 T细胞亚群 与MHC-类抗原结合，黏附及信号转导与B细胞功能相关的CD分子：CD79a、CD79b、CD40等 Fc受体：如 CD64（FcR）细胞因子受体:如 CD120（TNF-R）、 CD115（M-CSFR）、 CD126（IL-6R 主要组织相容性复合体（MHC）及其编码分子（MHC分子）无考点概 念1.动物同种异体间进行组织器官移植： （1）若供体和受体组织抗原性相同移植成功，相容 （2）若供体和受体组织抗原性不同移植排斥，不相容2.组织相容性：在不同个体间进行组织或器官移植时，受体与供体双方相互接受的程度。3.移植排斥反应的本质是免疫反应（由抗原引起）。4.组织相容性抗原：引起

21、移植排斥反应的抗原系统，称为组织相容性抗原。5.主要组织相容性抗原：在组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速的排斥反应的抗原系统，称为主要组织相容性抗原。广泛分布在哺乳类动物有核细胞的表面。6. 主要组织相容性复合体（MHC）：是位于脊椎动物某一染色体上，编码主要组织相容性抗原（MHC分子）的一组紧密连锁的基因群。 7. MHC分子是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节、免疫监视中发挥重要作用。 主要组织相容性复合体 主要组织相容性抗原 人 HLA复合体 HLA 鼠 H-2复合体 H-2抗原一、HLA基因复合体的结构二、HLA分子的结构与分布（一）HLA-类分子1.

22、结构经典HLA-类分子由一条重链（链）和一条轻链（2m）以非共价键连接组成。 2. 分布HLA-I类分子（MHCI类分子）分布广泛，表达于各种有核细胞及血小板、网织红细胞表面。（二）HLA-类分子1. 结构经典HLA-类分子由两条多肽链（链、链）以非共价键连接组成。 2. 分布HLA-类分子（MHC-类分子）主要表达于免疫细胞表面，如B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞等三、HLA分子的生物学作用（一）参与抗原提呈1. HLA-类分子对外源性抗原的提呈HLA-类分子结合并递呈外源性抗原肽供CD4+T细胞识别2. HLA-类分子对内源性抗原的提呈HLA-I类分子结合并递呈内源性抗原肽

23、供CD8+T细胞识别.（二）参与诱导T细胞分化成熟（三）约束免疫细胞间的相互作用MHC限制性：T细胞在识别APC提呈给它的抗原肽的同时，还须识别APC上与抗原肽结合的MHC分子。（四）参与免疫应答的遗传调控机体对特定抗原物质是否产生应答以及应答的强弱是受遗传控制的控制免疫应答的基因称为Ir基因。人类Ir基因一般认为位于HLA-类基因区HLA基因群体的多样性导致个体间对同一抗原物质免疫应答的差异（五）参与调控NK细胞四、HLA的临床意义1.HLA与器官移植2.HLA与疾病的相关性3.HLA分子的异常表达和临床疾病4. HLA与亲子鉴定和法医学第三节 免疫细胞免疫细胞泛指所有参与免疫应答及与免疫应

24、答活动相关的细胞。包括T、B淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、粒细胞、肥大细胞等。 其中T、B淋巴细胞因其在适应性免疫应答中处于核心地位，又被称为免疫活性细胞（ICC）。 T淋巴细胞 T细胞来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。一、T细胞发育过程中的阳性选择和阴性选择二、T细胞的膜分子（一）TCR-CD3复合物 T细胞特征性表面标志，是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位1. TCR：T细胞抗原受体。是位于T细胞膜上的抗原结合分子，是T细胞特有的表面标志 两种类型：TCR、TCR 大多数T细胞为TCR2. CD3：稳定TCR的结构；传递T细胞活化信号（二）CD4、CD8分子

25、1.成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子其中的一种。2.CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。3.T细胞亚群分类的标志。（三）协同刺激分子1.CD28 与APC上的CD80/CD86结合，为T细胞活化提供第二信号。2.CD2 又称淋巴细胞功能相关抗原-2（LFA-2）。与APC上的CD48、CD58结合，可增强T细胞与APC或靶细胞间的结合强度，有助于T细胞对抗原的识别及参与辅助活化信号的传导又名SRBC受体（四）细胞因子受体（五）丝裂原结合蛋白丝裂原（Con A、PHA）+ 丝裂原结合蛋白 非特异性激活T细胞克隆增殖三、T细胞亚群分类方法有多种：按所处

26、的活化阶段：初始T细胞、效应T细胞、记忆性T细胞按表达TCR的类型：T细胞、T细胞按表达CD4或CD8：CD4+T细胞、CD8+T细胞按免疫效应功能：辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc/CTL）、调节性T细胞(Tr)（一）初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞1.初始T细胞指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。主要功能是识别抗原。在外周免疫器官接受DC细胞提呈的抗原刺激而活化，最终分化为效应性T细胞和记忆性T细胞。2.效应T细胞主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移3.记忆性T细胞存活期可达数年。介导再次免疫应答。（二）T细胞和T细胞 T细胞识别由MHC分子提呈的抗原肽，并且具有MHC限制性。

27、T细胞识别抗原无MHC限制性（三）CD4+T细胞和CD8+T细胞1.CD4+T细胞识别外源性抗原肽，受MHC-类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为Th细胞2.CD8+T细胞识别内源性抗原肽，受MHC-类分子的限制。活化后，分化的效应细胞为Tc(CTL)细胞。（四）Th、Tc、Tr细胞这些细胞实际上是初始CD4+T细胞或初始CD8+T细胞活化后分化成的效应T细胞或调节性T细胞1.Th细胞初始CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17三类效应Th细胞。Th1细胞和Th2细胞分别在细胞免疫和体液免疫应答中发挥重要作用。Th1细胞也是迟发型超敏反应中的效应T细胞，因此，Th1细胞有时也称为迟

28、发型超敏反应性T细胞（TDTH细胞）。Th17通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生2.Tc（CTL）细胞通常指表达TCRCD8+CTL细胞。特异性地杀伤携带抗原的靶细胞，发挥细胞毒作用。3.Tr细胞多表达CD4。具有抑制性免疫调节功能，可抑制性调节其他效应性T细胞的活化与增殖。 B淋巴细胞一、B细胞的膜分子 （一）BCR-CD79a/b 1.BCR（B细胞抗原受体）：即mIg。能特异性识别和结合抗原，产生B细胞活化的第一信号。 2.CD79a、CD79b又称为Ig、Ig；传递活化信号。（二）协同刺激分子1.CD80/CD86 与T细胞表面CD28结合，提供T细胞活化的第二信号。2.C

29、D40 CD40的配体（CD40L，即CD154）表达于活化T细胞表面。CD40与CD40L结合，为B细胞活化提供第二信号二、B细胞亚群 根据是否表达CD5，B细胞可分为CD5+B细胞（B1细胞）和CD5-B细胞（B2细胞）两个亚群。1.B1细胞主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫。无免疫记忆。2.B2细胞产生高亲和力抗体，是参与适应性体液免疫的主要细胞。具有抗原提呈功能 NK细胞不需抗原刺激，直接杀伤靶细胞。其细胞表面有杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）。主要生物学功能：1.细胞毒作用：自然杀伤、ADCC；2.免疫调节作用 抗原提呈细胞（APC）概念：能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给淋巴细胞的一类细胞 APC是一个功能性细胞群体。广义上指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细胞分类：专职APC：DC、单核巨噬细胞、B细胞非专职APC：上皮细胞、内皮细胞等（一）树突状细胞（DC）目前所知的功能最强的抗原提呈细胞根据来源可分为髓系DC和淋巴系DC功能：1.加工、提呈抗原；2.诱导T细胞分化成熟；3.促进T细胞活化（二）单核巨噬细胞1.主要膜分子： 模式识别受体：甘露糖受体；清道夫受体；Toll样受体 IgG Fc受体 补体受体