T细胞免疫应答.ppt

1、第十二章 T淋巴细胞介导的适应性免疫应答(Page 102),免疫应答的类型,固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫）长期种系发育、进化而成适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫）后天接受抗原刺激产生,根据效应机制又分为:B细胞介导的体液免疫应答 T细胞介导的细胞免疫应答,当初始T细胞通过TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC)特异性结合后，在其他辅助因素作用下，活化、增殖、分化为效应T细胞，进而完成对抗原的清除，此过程即为T细胞介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答。,分三个阶段：1、T细胞特异性识别抗原阶段 2、T细胞活化、增殖和分化阶段 3、效应T细胞的产生及效应阶段,主要内容,第一节

2、 T细胞对抗原的识别,TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:双识别,抗原肽,MHC分子,TCR的MHC限制性识别,APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原通过MHC类分子抗原提呈途径将抗原提呈给CD4+T细胞识别。（分泌细胞因子）内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）经MHC类分子抗原提呈途径将抗原特异性CD8T细胞识别。（细胞毒作用）,T细胞对抗原的识别-APC与T细胞的相互作用,一、T细胞与APC的非特异性结合二、T细胞与APC的特异性结合,一、T细胞与APC的非特异性结合 是T细胞与APC随机黏附结合的过程，本质是T细胞上的黏附分子LFA-1、CD2与APC上

3、的配体ICAM-1、LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。,二、T细胞与APC的特异性结合1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强。3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。4、多对共刺激分子（CostimulatoryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。,1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。2、LFA

4、-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强,免疫突触：指在T细胞与APC的结合面上，形成以TCR-pMHC为中心，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子对，这个特殊的结构称为免疫突触（immunological synapse）免疫突触不仅进一步增强T细胞与APC的结合，还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而引起T细胞的激活和效应作用的发挥。,免 疫 突 触,3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。,4、多对共刺激分子（Costim

5、ulatoryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。,一、T细胞的活化涉及的分子,（一）活化信号1(抗原识别信号)（二）活化信号2(协同刺激信号)（三）细胞因子(如IL-2等),第二节 T细胞的活化、增殖和分化,（一）T细胞活化的第一信号：(抗原识别信号)*特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号，使得T细胞初步活化。,（二）T细胞活化的第二信号APC及T 细胞上的多对共刺激分子如B7-CD28等相互作用产生第二信号。T细胞完全活化。（表达多中细胞因子和细胞因子受体）T细胞在接受第一信号的刺激后，

6、若缺乏第二信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞失能。,（三）细胞因子促使T细胞充分活化T细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖分化。IL-2对T细胞的增殖至关重要。如果缺乏细胞因子，活化的T细胞不能增殖分化，导致活化后凋亡。,二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因,1）PLC-活化途径 2）MAP 激酶活化途径 转录因子NFAT、NF-B、AP-l等转入细胞核内，促使靶基因开始转录。T细胞活化信号的靶基因：涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多种细胞因子及其受体等。其中IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于T细胞的活化是必需的,三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,被特异性抗原活

7、化的T细胞进入有丝分裂而大量增殖，并进一步在细胞因子作用下分化成为效应细胞，发挥效应作用。IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子IL-2R表达：静止T细胞：中等亲和力受体，活化T细胞：高亲和力受体，因此IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖。,T细胞的增殖,1、CD4+T细胞的分化,IL-2+IL-2R,Treg,Th1,Th2,TGF-IL-2,IL-21、IL-6,Tfh,IL-1（人）、IL-6,Th17,Th细胞依赖性 常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。需APC及CD4+Th1的辅助。Th细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需 APC、CD4+T协

8、助即可活化并增殖分化为CTL。,2、CD8+T细胞的增殖分化,CD8+CTL 间接激活机制（1）,CD8+CTL 间接激活机制（1）,*信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。,Th细胞依赖性的,CD8+CTL 直接激活机制,*病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,Th细胞非依赖性的,第三节 T细胞的免疫效应与转归,介导特异性免疫效应的T细胞,Th细胞,CTL细胞,Th1 Th2 Th17 Tfh,抑制或清除,记忆,一、Th细胞的免疫效应(一)Th1细胞的效

9、应主要有两种效应：1）通过直接接触诱导CTL分化2）通过释放细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞为主的炎症反应或迟发型炎症反应。,1、Th1细胞对巨噬细胞的作用 Th1细胞在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。Th1可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病原体加以清除。激活巨噬细胞：Th1细胞通过产生的IFN-等细胞因子，表面的CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，向巨噬细胞提供激活信号。激活的巨噬细胞进一步促进Th1效应。诱生并募集巨噬细胞：Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；TNF-、LT和MCP-1等，可

10、分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞，继而穿越血管壁趋化到局部组织。,2、Th1细胞对淋巴细胞的作用 分泌产生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK细胞增殖。IFN-还可促B细胞产生具有调理作用的抗体IgG2a，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。3、Th1对中性粒细胞的作用 产生的LT、TNF-可活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。,（二）Th2细胞的效应 1、辅助体液免疫应答 如IL-4、5、10、13等。2、参与超敏反应性炎症 Th2分泌的CK 可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细 胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。,（三）Th17细胞的生物学活性,Th1

11、7细胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；分泌IL-1、IL-6、TNF-和PGE2等诱导局部炎症反应。因此，Th17参与了炎症反应、感染性疾病以及身免疫性疾病的发生。,（四）Tfh的效应,分泌IL-21，并通过表达CD40L和ICOS与B细胞的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞产生抗体、抗体类别转换、抗体亲和力的成熟。,（一）CTL杀

12、伤靶细胞的过程1、效-靶细胞的结合阶段：-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合2、CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布3、致死性攻击：,二、CTL细胞的效应,Interaction of T cells with their targets,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,（二）CTL杀伤靶细胞的机制（途径）1、穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin)靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡 2、死亡受体途径 FasL/

13、Fas和TNF/TNFRI，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞凋亡。,脱颗粒机制:释放穿孔素,CTL杀伤靶细胞的机制,Antigen SpecificT Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected,三、特异性细胞免疫应答的生物学意义,1、抗感染：胞内菌2、抗肿瘤：CTL、细胞因子的作用3、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥、自身免疫病,四、活化T细胞的转归,一、效应T细胞的抑制或清除1、Treg的免疫抑制作用：在应答晚期可被诱导产生，抑制免疫应答2、活化诱导的细胞死亡（AICD）活化T细胞表达Fas增

14、加，与多种细胞表达 的FasL结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。凋亡的T细胞被巨噬细胞清除。,1、记忆性T细胞（Memory T Cell，Tm）：对特异性抗原有记忆能力的长寿细胞。在再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制不清。2、Tm的作用特点：Naive T Cell Memory T Cell表型 CD45RA+、CD45RO-CD45RA-、CD45RO+需抗原浓度 较高 较低协同刺激分子依赖 较高 较低分泌细胞因子 较少 较高细胞因子敏感性 较低 较高,（二）记忆性T细胞的形成和作用,3、CD8+记忆T细胞：（1）CD8+Tm的产生无需T细胞分泌的细胞因子参与；（2）CD8+Tm的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于与MHC类分子的接触，可能需要T细胞CD28与CD80和CD86结合所产生的共刺激信号持续存在；（3）IFN-及IL-15等细胞因子在维持CD8+Tm中发挥重要作用。,Summary：,要求,T细胞对抗原的识别（MHC限制性），T 细胞活化的信号要求（双信号刺激）；效应性T细胞的应答效应（Th、CTL）,