OPDIVOnivolumav注射液使用说明.docx

1、OPDIVOnivolumav注射液使用说明OPDIVO(nivolumav)点滴静注20mg点滴静注100mg-2014年7月9日，近年来在癌症免疫疗法中，基于PD1的药物研究已经趋于白热化。终于在最近来自Ono生物医药公司开发的此类药物nivolumab获得了世界上第一个管理批准，也标志着nivolumab取得了第一个胜利。Nivolumab是Ono生物公司从Medarex公司获得的，Ono生物医药公司拥有其在日本市场的权利。最近来自日本药物管理部门的消息称，nivolumab已经被批准在日本上市用于治疗黑色素瘤。这种药物将以Opdivo的商业名登陆日本市场。Nivolumab并不是最近日

2、本批准的唯一一个尖端药物。施贵宝公司开发的丙肝药物也同时获得日本管理当局的批准opdico(nivolumav)点滴静注(（遺伝子組換）)作成又改訂年月 2014年9月改訂（第2版）2014年7月初版作成日本標準商品分類番号 874291日本標準商品分類番号等国際誕生年月: 2014年7月薬効分類名抗悪性腫瘍剤型抗PD-1抗体承認等販売名点滴静注20mg販売名4291427A1024承認許可番号承認番号22600AMX00768商標名:OPDIVO薬価基準収載年月:2014年9月販売開始年月:2014年9月貯法使用期限等貯法:遮光、冷所(28)保存使用期限:外箱表示(12月)規制区分生物由来製

3、品劇薬処方箋医薬品注）注)注意-医師等処方箋使用組成有効成分（遺伝子組換）注1)含量/容量注2)(1中):20mg/2mL添加物D-(D -甘露醇)：60mg酸水和物(柠檬酸钠水合物)：11.76mg塩化(氯化钠)：5.84mg五酢酸(二伸乙基三胺五醋酸)：0.01576mg80(吐温80)：0.4mgpH調節剤2成分：適量注1)：本剤遺伝子組換技術、卵巣細胞用製造。注2)：本品注射液吸引時損失考慮、過量充填、実充填量各22mg/2.2mL、105mg/10.5mL。性状剤形 注射剤（）pH 5.56.5浸透圧比 約1.2（生理食塩液対比）性状無色微黄色澄明又乳白光呈液。微粒子認。販売名点滴静

4、注100mg販売名4291427A2020承認許可番号承認番号22600AMX00769商標名OPDIVO薬価基準収載年月2014年9月販売開始年月2014年9月貯法使用期限等貯法遮光、冷所(28)保存使用期限外箱表示(15月)規制区分生物由来製品劇薬処方箋医薬品注）注)注意-医師等処方箋使用組成有効成分（遺伝子組換）注1)含量/容量注2)(1中)100mg/10mL添加物D-：300mg酸水和物：58.8mg塩化：29.2mg五酢酸：0.0788mg80：2mgpH調節剤2成分：適量注1)：本剤遺伝子組換技術、卵巣細胞用製造。注2)：本品注射液吸引時損失考慮、過量充填、実充填量各22mg/2

5、.2mL、105mg/10.5mL。性状剤形: 注射剤（）pH:5.56.5浸透圧比:約1.2（生理食塩液対比）性状無色微黄色澄明又乳白光呈液。微粒子認。一般的名称（遺伝子組換）製剤警告1. 本剤、緊急時十分対応医療施設、化学療法十分知識経験持医師、本剤使用適切判断症例投与。、治療開始先立、患者又家族有効性及危険性十分説明、同意得投与。2. 間質性肺疾患、死亡至症例報告、初期症状（息切、呼吸困難、咳嗽、疲労等）確認及胸部X線検査実施等、観察十分行。、異常認場合本剤投与中止、副腎皮質剤投与等適切処置行。（慎重投与、重要基本的注意、重大副作用項参照）禁忌（次患者投与）本剤成分対過敏症既往歴患者効能

6、又効果根治切除不能悪性黒色腫効能又効果関連使用上注意1. 化学療法未治療患者本剤有効性及安全性確立。 2. 本剤術後補助化学療法有効性及安全性確立。 3. 臨床成績項内容熟知、本剤有効性及安全性十分理解上、本剤以外治療実施慎重検討、適応患者選択行。用法及用量通常、成人（遺伝子組換）、1回2mg/kg（体重）3週間間隔点滴静注。用法及用量関連使用上注意1. 注射液調製法及点滴時間（適用上注意項参照） (1) 本剤投与時1回投与量2mg/kg必要量抜取。(2) 本剤、1時間以上点滴静注。2.本剤投与、（0.2又0.22m）使用。3. 他抗悪性腫瘍剤併用、有効性及安全性確立。使用上注意慎重投与（次患

7、者慎重投与）1. 自己免疫疾患合併又慢性的若再発性自己免疫疾患既往歴患者自己免疫疾患増悪。2. 間質性肺疾患患者又既往歴患者間質性肺疾患増悪。（警告、重要基本的注意、重大副作用項参照）重要基本的注意1. Infusion reaction、発熱、悪寒、痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難等、本剤投与重度Infusion reaction備緊急時十分対応準備行上開始。、2回目以降本剤投与時Infusion reaction、本剤投与中及本剤投与終了後測定、患者状態十分観察。、Infusion reaction発現場合、全徴候及症状完全回復患者十分観察。（重大副作用項参照）2. 間質性肺疾患、本剤

8、投与、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）確認及胸部X線検査実施等、観察十分行。、必要応胸部CT、血清等検査実施。（警告、慎重投与、重大副作用項参照）3. 甲状腺機能障害、本剤投与開始前及投与期間中定期的甲状腺機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4等測定）実施。本剤投与中甲状腺機能障害認場合、適切処置行。（重大副作用項参照）相互作用併用注意（併用注意）薬剤名等生弱毒生不活化臨床症状措置方法接種対過度免疫応答基症状発現場合適切処置行。機序危険因子本剤T細胞活性化作用過度免疫反応起。副作用副作用等発現状況概要国内第II相試験安全性評価対象35例中、30例（85.7%）副作用（臨床検査値異常含）認。主副

9、作用（10%以上）痒症11例（31.4%）、遊離減少8例（22.9%）、血中TSH増加7例（20.0%）、白斑6例（17.1%）、白血球数減少6例（17.1%）、遊離減少6例（17.1%）、甲状腺機能低下症5例（14.3%）、疲労5例（14.3%）、AST（GOT）増加5例（14.3%）、血中Al-P増加5例（14.3%）、血中CK（CPK）増加5例（14.3%）、血中LDH増加5例（14.3%）、CRP増加5例（14.3%）、球数減少5例（14.3%）、下痢4例（11.4%）、ALT（GPT）増加4例（11.4%）、-GTP増加4例（11.4%）、好酸球数増加4例（11.4%）、増加4例（1

10、1.4%）及皮膚色素減少4例（11.4%）。（承認時）重大副作用1.間質性肺疾患間質性肺疾患（2.9%）、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等臨床症状十分観察、異常認場合、速胸部X線、胸部CT、血清等検査実施。間質性肺疾患疑場合投与中止、副腎皮質剤投与等適切処置行。（警告、慎重投与、重要基本的注意項参照）2.肝機能障害、肝炎AST（GOT）増加（14.3%）、ALT（GPT）増加（11.4%）、-GTP増加（11.4%）、Al-P増加（14.3%）等伴肝機能障害（5.7%）、肝炎（頻度不明）、観察十分行、異常認場合投与中止、適切処置行。3.甲状腺機能障害甲状腺機能低下症（14.3%）等甲

11、状腺機能障害、観察十分行、異常認場合投与中止、適切処置行。4.Infusion reaction発熱、悪寒、痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難等含Infusion reaction（頻度不明）、患者状態十分観察、異常認場合、投与中止、適切処置行。、重度Infusion reaction場合直投与中止適切処置行、症状回復患者状態十分観察。他副作用以下副作用認場合、症状適切処置行。1.血液及系障害10%以上球減少症、白血球減少症2.血液及系障害110%未満好中球減少症3.血液及系障害頻度不明貧血4.心臓障害110%未満徐脈5.心臓障害頻度不明心室性期外収縮6.内分泌障害頻度不明下垂体炎7.眼障害

12、110%未満膜炎、視力低下8.胃腸障害10%以上下痢9.胃腸障害110%未満便秘、口内乾燥、悪心、口内炎10.胃腸障害頻度不明腹痛、嘔吐、大腸炎11.全身障害10%以上疲労12.全身障害110%未満倦怠感、末梢性浮腫、疼痛、発熱、口渇13.感染症及寄生虫110%未満蜂巣炎、細菌性肺炎、癰、歯周炎14.代謝及栄養障害110%未満高血症、低血症、高尿酸血症、食欲減退、糖尿病15.代謝及栄養障害頻度不明脱水、低酸血症、低血症、高血糖16.筋骨格系及結合組織障害110%未満筋痙縮、四肢痛17.筋骨格系及結合組織障害頻度不明関節痛、関節硬直、関節炎18.神経系障害110%未満味覚異常、末梢性19.神経系

13、障害頻度不明浮動性20.腎及尿路障害頻度不明腎不全、尿細管間質性腎炎、蛋白尿21.呼吸器、胸郭及縦隔障害110%未満、喉頭痛、口腔咽頭痛22.呼吸器、胸郭及縦隔障害頻度不明咳嗽、呼吸困難、後鼻漏23.皮膚及皮下組織障害10%以上白斑、痒症、皮膚色素減少24.皮膚及皮下組織障害110%未満脱毛症、湿疹、皮脂欠乏性湿疹、発疹、斑状丘疹状皮疹、脂漏性皮膚炎、蕁麻疹、中毒性皮疹、乾癬25.皮膚及皮下組織障害頻度不明紅斑、皮膚乾燥、尋常性白斑、紅斑性皮疹、痒性皮疹26.臨床検査10%以上血中CK（CPK）増加、血中LDH増加、CRP増加、好酸球数増加、増加27.臨床検査110%未満血中減少、血中減少、血

14、中減少、血中増加、血中糖増加、血中減少、補体成分C3増加、尿中糖陽性、減少、尿中血陽性、減少、単球数増加、好中球数増加、酸素飽和度低下、血小板数減少、赤血球数減少、白血球数増加、血中増加、補体成分C4増加、因子増加、抗甲状腺抗体陽性、補体因子増加、細胞増加、抗核抗体増加、血中CK（CPK）減少28.臨床検査頻度不明血中尿素増加、総蛋白減少、体重減少、単球数減少、好酸球数減少、因子陽性、濃度増加他副作用注意：頻度不明国内第I相試験及海外報告。高齢者投与一般高齢者生理機能低下、患者状態十分観察慎重投与。妊婦、産婦、授乳婦等投与1. 本剤妊娠中投与関安全性確立、妊婦又妊娠可能性婦人投与原則、得投与場

15、合治療上有益性危険性上回判断場合投与。、妊娠可能性婦人、適切避妊法用指導。妊娠用出生前及出生後発生関試験、10mg/kg週2回投与（AUC比較臨床曝露量約23倍相当）妊娠末期胚胎児死亡率出生児死亡率増加認、催奇形性認。、出生児成長及発達影響認。、本剤出生児血清中認。2. 授乳中投与関安全性確立、授乳婦投与場合授乳中止。本剤乳汁中移行検討、IgG乳汁中移行、本剤移行可能性。小児等投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又小児対安全性確立（使用経験）。適用上注意1. 調製時(1)振盪、激撹拌。(2) 本剤日局生理食塩液希釈、総液量60mL目安。 (3) 添加後静混和、急激振盪避。 (4) 希釈後液速使

16、用。、使用後残液、細菌汚染使用。 (5) 希釈後最終濃度0.35mg/mL未満、本剤点滴溶液中安定性確認。 (6) 他剤混注。 2. 投与経路必静脈内投与、皮下、筋肉内投与。3. 投与時本剤点滴静注、急速静注行。他注意1. 国内外本剤対抗体産生報告。2. 本剤50mg/kg週1回、4週間反復投与結果、脈絡叢球及形質細胞浸潤認報告。薬物動態1.血中濃度(1) 単回投与日本人悪性腫瘍患者本剤120mg/kg1時間以上単回静脈内持続投与血清中濃度推移及薬物動態以下示。全身（CL）投与量間概同様値示、分布容積（Vss）体重血漿量（約50mL/kg）近値示。1)（平均値標準偏差、1mg/kg：n=3、3

17、mg/kg：n=5、10mg/kg：n=6、20mg/kg：n=3）投与量：1mg/kg(n=3)Cmax(g/mL)：24.44.5Tmax(hr)：3.0(1.0-9.0)AUC0-504(ghr/mL)：4950580T1/2(hr)：36010CL(mL/hr/kg)：0.1270.020Vss(mL/kg)：64.66.7投与量：3mg/kg(n=5)Cmax(g/mL)：68.810.9Tmax(hr)：1.0(1.0-3.0)AUC0-504(ghr/mL)：123004500T1/2(hr)：320170CL(mL/hr/kg)：0.2100.152Vss(mL/kg)：69.

18、710.2投与量：10mg/kg(n=6)Cmax(g/mL)：19236Tmax(hr)：3.0(1.0-9.0)AUC0-504(ghr/mL)：439007200T1/2(hr)：520270CL(mL/hr/kg)：0.1260.027Vss(mL/kg)：83.627.4投与量：20mg/kg(n=3)Cmax(g/mL)：21468Tmax(hr)：9.0(3.0-25)AUC0-504(ghr/mL)：6740015500T1/2(hr)：410230CL(mL/hr/kg)：0.2060.143Vss(mL/kg)：96.812.1平均標準偏差、Tmax：中央値（範囲）(2)

19、反復投与日本人悪性黒色腫患者本剤2mg/kg3週間1回反復静脈内持続投与投与終了時血清中濃度及濃度推移以下示。投与終了時血清中濃度及濃度投与18週以降概一定推移、投与18週目定常状態達。2)臨床成績悪性黒色腫患者対象国内第II相試験（ONO-4538-02試験）2)化学療法歴有根治切除不能III期IV期又再発悪性黒色腫患者35例対象、本剤2mg/kg3週間間隔点滴静注。主要評価項目奏効率（RECIST 1.1版基中央判定CR又PR）22.9%（90%信頼区間：13.436.2%）。、事前設定閾値12.5%。例数（%）完全奏効（CR）：1（2.9）部分奏効（PR）：7（20.0）安定（SD）：1

20、5（42.9）進行（PD）：11（31.4）評価不能：1（2.9）：Wilson法用近似法求信頼区間。一方、二項分布確率計算基正確法求90%信頼区間11.937.5%。薬効薬理作用機序、PD-1対抗体、PD-1PD-L1及PD-L2結合阻害、抗原特異的T細胞増殖、活性化及細胞傷害活性増強等、腫瘍増殖抑制考。3)有効成分関理化学的知見一般名（遺伝子組換）Nivolumab（Genetical Recombination）分子量約145,000本質PD-1対遺伝子組換IgG4抗体、重鎖221番目酸残基Pro置換。卵巣細胞産生440個酸残基重鎖2本及214個酸残基軽鎖2本構成糖質。承認条件国内治験症例極限、製造販売後、一定数症例係集積間、全症例対象使用成績調査実施、本剤使用患者背景情報把握、本剤安全性及有効性関早期収集、本剤適正使用必要措置講。包装点滴静注20mg2mL：1点滴静注100mg10mL：1