安徽高端医药原料产业基地项目规划书.docx

1、安徽高端医药原料产业基地项目规划书省高端医药产业园服务平台项目规 划 书悦康药业集团二零一四年十月第一章 概述 3第二章 项目产品规划及市场分析 6第三章 项目建设规划及工艺设备方案 9第四章 拟选厂址及建设条件 20第五章 总图布置及工程建设方案 23第六章 环境保护篇 26第七章 项目实施进度 34第八章 投资估算和资金筹措 38第九章 投资经济效益分析 40第十章 以悦康药业集团为依托建立高端生物医药原料平台的特点及优势 第一章 概述一、项目概况 （1）项目名称：省高端医药产业园（服务平台）项目 （2）项目承办方：悦康药业集团子公司悦康凯悦制药（3）法人代表：于峰 （5）企业性质：有限责

2、任公司（6）项目建设地址：省市太和县 （7）用地计划：计划工业用地约500亩。（8）用地性质：工业用地 （9）计划总投资：10亿元。项目投资由企业自筹。（10）行业类别：建设符合欧盟、FDA标准的，从事高端、精细、高附加值医药原料和制剂的注册报批及生产，30%为集团使用，为、和等地提供原料；70%为省的医药生产企业提供医药原料和制剂研注册报批和生产的平台，涵盖抗生素类、抗肿瘤类、激素类、生物制品、多肽类、中药提取等，功能涵盖心脑血管、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、抗风湿、糖尿病、皮肤科、抗病毒等，与省的制剂企业和研发公司合作，填补生物医药产业链缺少高端原料药生产领域的空白。（11）与

3、其他企业合作模式1、厂房设施设备等由原料药平台建设，其他企业药品批文技术转移到平台，形成生产规模；2、厂房由原料药平台建设，其他企业租赁或购买，成立独立公司合作经营；3、厂房、设施、设备均由平台建设，其他企业租赁或购买，成立独立公司合作经营；4、如其他企业技术，由原料药平台提供土地，其他企业建设，成立独立公司。5、技术和管理人员可由其他企业负责，也可由悦康提供技术和管理人员。6、销售可企业独立销售或利用悦康销售渠道。（12）建设期：3至5年。（13）公司经营围：药品生产、化学原料药、生物原料药、中药原料等生产、销售（涉及行政许可的凭许可证经营），以及医药原料项目和技术的服务。（14）产业合规性

4、：隶属市的太和县地处省北部，存在着一个全国规模较大的医药交易市场。每天有来自全国的近四千家药厂在此卖药，每天有来自全国各地的几千家医院、药店到此买药。目前太和医药市场与全国4000多个医药厂家有业务来往，销售围覆盖全国，已经形成了“买全国卖全国”的医药购销规模，平均每天有上千万元的现金交易额，有大量的高端原料药需求，有良好的产业发展环境，该项目符合产业定位和产业规划。二、项目背景及基础1. 公司概况 悦康药业集团于1988年创立，2001年市经济技术开发区投资建厂，目前，公司已在京投资了四期医药产业项目，并在全国建立了以大宗医药原料基地为支撑的、四大医药制剂产业基地。成为中国制药工业百强（20

5、12年第40名），研发十强企业；中关村“十百千”工程百亿元培育企业，G20规模企业；连续多年入选开发区纳税50强企业。2011年通过欧盟cGMP认证，成为中国制药工业国际化先导企业。目前，公司生产剂型囊括小水针、冻干粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、膏剂、凝胶剂等，产品覆盖抗生素类、消化类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌素类、降糖类等多个治疗领域。其中，核心产品头孢粉针类和消化类微丸缓控释制剂产销量连续多年稳居全国前列，粉针剂头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠和奥美拉唑肠溶胶囊等单产品销量居全国第一。悦康产品不仅畅销全国，而且已有70多个品规的药品远销俄罗斯

6、、东南亚、非洲和拉美等50多个国家和地区，以优良品质和合理价位赢得了海外贸易商和代理商的一致好评。近年来，多次被美国福布斯杂志评为年度 “中国潜力企业”。2、新药研发在新药研发方面，悦康以集团下属研发机构悦康科创医药科技为主体，形成了各生产药厂研发部的新药研发体系。其中，科创公司2010年经市科委认定为“市级研发机构”，同时公司成立的企业技术中心也通过了市经信委的认定。为做大做强优势产业，增强企业核心竞争力，集团还与相关研究院所联合成立了“悦康抗生素工程技术研究中心”，旨在加强对抗生素耐药性问题的研究和新抗生素药品的开发。目前，悦康药业集团自主开发品种达百余个，在研项目130多个，其中，一类新

7、药报产1个、研发中7个，三类强仿药物70余项。包括抗生素类、胃肠类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌类、降糖类等多个治疗领域，为集团下属药厂的后续品种作了充足的储备。同时，集团十分重视与各高校及科研院所的合作，与中国医科院、药科大学、中医药大学、军事医学科学院、交通大学药学院、日本京都大学、德国Labtec公司等国、国际知名医药行业科研院校和单位建立了良好的合作关系，通过产、学、研联合开发加速新技术、新成果的转化。3、发展规划核心任务：做好“三产”，即：产品、产能、产业链。发展战略：创新和国际化。发展目标：建设符合欧盟、FDA标准的、成为中国医药行业的领导者和国际化的

8、医药企业。三、高端原料的发展需求1、监管政策的引导随着国家新药注册报批政策的调整，企业申报开发新药，必须是原料和制剂共同申报。出台此政策的目的是从源头创新、全产业链发展、增强质量可控性。2、企业创新的需要当前，悦康药业集团正处于转型升级，实现跨越发展的关键时期，创新是实现企业发展目标的必由之路。然而企业近百个在研的新药都面临原料无处着落的窘境，同时，由于缺少原料生产条件致使很多有前景的新药开发项目无法立项。悦康药业集团的现状同样在其他的生物医药企业也存在，这就要求我公司建立一个高端的生物医药原料药研发和生产基地。3、生物医药产业发展需要整个生物医药发展的速度很快，但是基数很小，2011年大概1

9、00多亿，在全国来说也是中等偏下，预计到“十二五”末，生物医药产业产值将突破500亿元。生物医药的进一步发展急需原料药的配套生产。4、充分利用公共设施，减少重复建设。 我集团已在太和县建成日处理4万吨的污水处理设施、已建设热电厂和检测中心，能够满足整个服务平台的需要。第二章 项目产品规划及市场分析一、项目总体规划借助我国及医药市场需求，悦康药业集团计划在太和县投资建立悦康药业集团高端医药原料产业化基地项目。项目建成后将可以解决悦康药业集团对医药原料药缺少的问题同时也可以为省其他医药生产企业提供相关的平台服务，解决省整个医药企业产业链医药原料药生产的问题。该项目计划用地约500亩。项目总投资约1

10、0亿元，规划建设高端医药原料产业基地和制剂生产，在解决企业发展自身需求的同时，解决省医药原料药的需求问题。建立检测中心、符合国外GMP要求的中试车间和生产车间。预期建成后直接经济效益35亿元，但衍生的行业效益将达到百亿甚至千亿元。生产基地建设计划用3年左右时间建成，即自2014年1月-2017年1月为建设周期，建筑总面积约30万平方米。二、项目产品及市场规划（一）省其他医药企业在此平台上可以进行的产品规划和市场分析此平台可以根据省整个生物医药研发、申报和生产的情况，既可以提供研发的空间，也同时可以提供中试和放大的车间，为省整个生物医药企业提供服务。此部分的产品和市场分析依赖于省及我国整个生物医

11、药发展的情况。近几年我国原料药市场进一步扩大，从生产方面来看，我国可生产1500多种化学原料药，产能达200多万吨，约占全球产量的1/5以上。近年来，原料药行业一直维持了稳步的增长速度，产量年均增速在10%以上，已经成为我国医药工业的支柱。中国生产的原料药种类丰富，大宗原料药国际市场需求旺盛，出口量大，出口额超过10亿美元的大类品种有维生素类（23亿美元）、中枢神经系统用药（13亿美元）、解热镇痛类（10亿美元），氨基酸及其衍生物也接近10亿美元（9063亿美元）。但我国原料药生产存在低水平重复建设等问题，现有原料药生产线均为维生素、抗生素等大宗原料，随着我国医药产业的发展，亟需高端原料药的生

12、产供应。（二）悦康自身的原料药需求悦康药业现有百余个品种的药品在产，现阶段我公司的原料消耗量为每年220万千克，其中有72.5%的原料药需要外购，现有原料药的产能远不能满足现阶段制剂生产的需求。在未来3-5年，我公司现有在研类新药8个及百余个三类新药陆续上市，上述药品的落地生产都需要原料药的配套，未来几年原料药需求较大。因此就悦康自身来说，原料药需求缺口较大。悦康原料基地部分拟生产品种（表2-1）序号品种规格备注1盐酸二甲双胍0.5g欧盟认证品种2奥美拉唑肠溶胶囊10mg专利药+欧盟认证品种3阿德福韦酯片10mg欧盟认证品种4拉呋替丁片10mg三类新药5头孢拉宗钠0.5g市科委重点支持项目6曲

13、松钠舒巴坦钠1.5g一类新药7头孢噻肟钠他唑巴坦钠1.25g一类新药8紫杉醇30mg抗癌药9甲氨蝶呤100mg抗癌药10胸腺五肽1mg抗癌药11炎琥宁80mg专利药12枸橼酸爱地那非30mg一类新药+22专利13卡培他滨0.15g抗癌药14来曲唑2.5mg抗癌药15兰索拉唑30mg双专利药+国家重点新产品16注射用羟基红花黄色素A25mg专利药品+一类新药17银杏叶提取物注射液5ml:17.5mg专利药品18注射用红花黄色素120mg心脑血管药品19半枝莲总黄酮胶囊0.8g专利药品20通脉降脂颗粒2g专利药品+心脑血管药21知母总皂苷片25mg专利药品22罗布麻总黄酮提取物注射剂0.3g专利药

14、品第三章 项目建设规划及工艺设备方案一、项目建设容一期项目拟新建各类用房70000平方米，其中包括药品质检和实验中心5000平米，药品GMP生产车间30000平米，综合办公楼11000平米，配套辅助用房30000平米。用3-5年时间把悦康药业集团高端医药原料产业基地项目初步建设成高附加值新药原料药的生产、研发基地。（1） 质检中心规划项目将建设15000平米的质检中心（6层），充分利用省生物医药快速发展的优势，加强对前沿技术的跟踪和研究。质检中心规划设计包括：化学合成分析室和实验室、制剂分析实验室、中药提取分离实验室、生物实验室和中试车间。（2） 药品生产规划项目将建设占地500亩的生产基地，

15、规划总建筑面积为30万平方米，其中生产车间占20万平方米，质检中心等相关配套设施占地10万平方米。二、生产工艺方案1、工艺规划原则根据医药GMP生产要求，符合国际标准的现代化工业洁净厂房，体现先进性、实用性，选择自动化的生产组织方式。工艺设计和安排要满足规模化生产的要求又要体现国同行一流，实现经济批量作必要的能力储备。以确保产品的在质量为目标，以制药关键工序为重点，选用国际一流的生产工艺及设备。工艺布局要考虑最佳工艺方案，保证工艺布局设计科学合理。2、工艺过程分析图3-1 抗乙肝药物(阿德福韦酯)生产工艺流程 乙睛 N-甲基吡咯烷酮三甲基溴硅烷 三乙胺 新戊酸氯甲酯乙酸异丙酯乙酸异丙酯 四氢呋

16、喃 生产过程及条件（1） 脱酯反应：PMEA的制备在反应釜中，加入 9-2-(O,O-二乙基膦酰甲氧)乙基腺嘌呤（乙酯物），乙腈，机械搅拌，加热回流(T约为70)，滴加三甲基溴硅烷，回流反应至TLC检测无乙酯物(约2小时)，蒸去溶剂，加水使残留物刚好溶解，用1030%的NaOH溶液调至中性，析出大量固体，过滤，干燥，得白色固体。中间体控制方法： TLC：Rf=0.2处单点（异丙醇：氨水：水7:1:2）（2） 酯化反应：阿德福韦酯粗品的制备反应釜中，加入PMEA（2）、 N-甲基吡咯烷酮、新戊酸氯甲酯和三乙胺，浴温5060(注：该步反应过程中温度的控制不得高于60,否则将有杂质（单酯）产生。)，

17、机械搅拌48小时，加入乙酸异丙酯，搅拌1小时，过滤，滤液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，水浴60-70减压蒸去溶剂，搅拌下加入无水乙醚，搅拌412小时，析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末。中间体控制方法：同申报质量标准中有关物质检查方法。（3） 精制、转晶取阿德福韦酯粗品，加乙酸异丙酯使溶解，滤液用盐水洗，分取有机层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，48-50减压浓缩至干，加二氯甲烷使溶解，搅拌下加入无水乙醚，搅拌使析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末状固体。加入四氢呋喃中溶解，得无色澄清溶液，于552真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至室温，固化为白色

18、固体，研磨，602真空干燥8小时，粉碎得类白色粉末状固体即阿德福韦酯成品。（4） 包装、入库1） 包装前应检查清场是否合格。2） 包装材料应符合药用要求，不得对药品产生不良影响。3） 待包装半成品须经全检合格。4） 称量所用衡器进行校正，检查其灵敏性及准确度。5） 用电子秤称量，每袋1kg，精确到1g，装入双层塑料袋中，把袋口系牢。6） 将装入药粉的塑料袋装入纸桶，放进装箱单和合格证，用铅封口。7） 将印好批号、生产日期的标签规整的贴于纸桶上，把成品放暂存间暂存。8） 包装结束后要按清场标准操作规程严格清场，并填写批包装记录。9） 车间统计员按批包装记录数量填写成品暂存单,交仓库初验,暂存待验

19、。10） 仓库管理员根据暂存单，填写请验单，交中心化验室，中心化验室指定专人取样，供检测、留样。11） 车间统计员根据中心化验室的成品检验报告书和入库单，到仓库换回成品暂存单，办理成品入库。图3-2 抗肿瘤药米铂生产工艺流程 抗肿瘤药米铂生产过程及条件（1） 生产过程1） 顺式-二氯(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂() 四氯铂酸钾和(1R,2R)-1,2-环己二胺溶于水中，室温搅拌反应，过滤得到顺式-二氯(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()固体。2） 顺式-二硝基(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()将上述所得固体溶于水中，加入含有硝酸银的水溶液，避光搅拌。过滤，向滤液中加入碘化钾，

20、搅拌1，加入活性炭脱色，搅拌后过滤，该顺式-二硝基(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()水溶液不用进行进一步处理，直接留作下步米铂合成的原料。3） 抗肿瘤药米铂的合成向上述所得滤液中加入肉豆蔻酸，搅拌，过滤得米铂粗品，粗品用热水重结晶得米铂纯品。（2） 生产条件1） 第一步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。2） 第二步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。3） 粗品的制备生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。4） 米铂纯品的制备生产洁净区的洁净度要求：B级洁净区。图3-3 头孢类药品(头孢地尼)生产工艺流程 头孢类药品（头孢地尼）生产过程及条件（1） GVNE生产工艺描述1） 室温下，投入二氯

21、甲烷，纯化水，搅拌10分钟。2） 室温下，依次投入GCLE，碘化钠，三苯基磷，搅拌升温至28计时，2830保温90110分钟。3） 90分钟开始取样，检测合格后降温至20。4） 20依次投入丙酮，37%甲醛，料液自然升温至约23。5） 控制温度在2226，快速搅拌下滴加NaOH纯化水溶液，用时约20分钟滴完。6） 2226下保温反应1小时开始取样。7） 检测合格后，加入纯化水，浓盐酸。8） 2226搅拌5分钟，静置10分钟分层。9） 水相中加入二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟分层。水相取样。10） 合并有机相，24减压蒸馏至净重。11） 升温至2830，快速搅拌下加入甲醇，2835慢速搅拌

22、养晶90分钟。12） 在32下减压蒸馏至净重。13） 在2532下，快速搅拌加入纯化水，用时约10分钟。搅拌20分钟。14） 料液降温至26，26保温慢搅1小时，母液取样。15） 离心，甩干。用甲醇纯化水的混合液分两次洗涤。16） 甩干，卸料。4045烘干，6小时取样。水分合格后卸料分装。（2） 中间控制指标及方法1） 取样0.5ml，50ml乙腈溶解，用水定容至100ml。GCLE0.5%。2） 滴完碱后，pH约在10.5左右。3） 取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。膦盐0.5%。4） 加完盐酸后pH约在2.1左右。5） 水相取样1ml，用纯化水定容至100ml。GVNE

23、0.5g/l。6） 母液取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。GVNE1g/l。7） 水分0.5%。（3） AVNA生产工艺描述1） 4850干燥洁净的反应罐中依次投入苯酚，GVNE，体系自动降温。2） 4546保温搅拌10小时，取样检测。3） 检测合格后，依次加入丁酯，纯化水。4） 在2930下，加入碳酸氢钠纯化水溶液，用时10分钟，取样检测pH值。5） 2930下，保温慢速搅拌1小时，静置分层。6） 有机相中加入碳酸氢钠氯化钠纯化水溶液搅拌10分钟，静置30分钟分层。7） 合并5、6步水相，加入丁酯搅拌15分钟，静置30分钟分层。水相取样检测。8） 水相中加入活性炭，脱色2

24、0分钟，过滤。用水洗涤活性炭。9） 合并滤液，升温至2832。10） 2832下，加入酶，滴加碳酸钠纯化水溶液，用时约1小时。11） 加完后，2832搅拌约1小时，取样检测。12） 检测合格后，过滤酶，用纯化水洗涤酶，合并滤液。13） 室温下，用18%硫酸调节pH值，待大量析晶后，养晶20分钟。14） 继续用18%硫酸调节pH值至4.0，用时约4060分钟。15） pH调到后搅拌半小时，取样检测。16） 待母液合格后离心，先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤，甩干。17） 4045烘干3小时取样。待水分合格后卸料分装。（4） 中间控制指标及方法1） 取样0.5ml，用50ml乙腈溶解，再用纯化水定容至

25、200ml。GVNE0.5%。2） 加完碳酸氢钠溶液后，pH值应在6.97.1之间。3） 取1ml，用纯化水定容至100ml。苯酚0.5%。4） 加完碳酸钠溶液后，pH值约在7.8左右。5） 静置取1ml，用纯化水定容至100ml。KWIX0.5%。6） 此时pH值约在6.0左右，上升较快。7） 取母液1ml，用纯化水定容至100ml。AVNA0.5g/l。8） 水分0.5%。图3-2 青霉素类抗生素替莫西林生产工艺流程 青霉素类抗生素替莫西林生产过程及条件（1） 生产过程1） （2S,5R,6S）-6-3-(对硝基苄氧基)-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰氨基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫

26、杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体一）室温下，将替卡西林钠和蒸馏水依次加入反应瓶中，搅拌使溶解为无色透明溶液后，依次将乙酸乙酯、对硝基溴苄和少量四丁基溴化铵加入反应瓶中，升温 ，剧烈搅拌反应，分出有机层，用蒸馏水洗涤 ，洗毕，减压浓缩得到白色固体。2） （2S,5R,6S）-6-3-(对硝基苄氧基)-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰氨基-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体二）室温下将上步化合物加入反应瓶中，搅拌下用混合溶剂四氢呋喃-二甲基甲酰胺 （1：3）溶解后，降温，继续搅拌; 将预冷的甲醇锂/

27、甲醇溶液缓缓加入反应瓶中，搅拌，然后将次氯酸叔丁酯快速加入反应瓶中并快速搅拌 ,加毕降温搅拌反应，依次加入冰醋酸和连二亚硫酸钠，搅拌 然后将反应液倒入冰水中析出白色固体，滤出固体，用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷将固体溶解，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得类白色固体。3） （2S,5R,6S）-6-（2-羧基-2-噻吩-3-基乙酰）氨基-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸二钠盐（替莫西林）室温下，将上步化合物加入反应瓶中，搅拌下溶于无水甲醇中，然后加入Pd/C，通入氢气搅拌反应，反应完毕滤去Pd/C，减压蒸去除去大部分甲醇后，加入异丙醚析出固体，将

28、固体滤出后溶于醋酸甲酯/DMF的混合溶剂中，加入异辛酸钠析出沉淀，滤出后干燥得替莫西林二钠盐。 枸橼酸爱地那非生产过程及条件向2000L玻璃反应釜中依次加入氯磺酸、氯化亚砜，冷却降温，开始滴加邻乙氧基苯甲酸，通热水循环升温，28-35，反应20h。反应结束，向已装有冰水的2000L搪玻璃反应釜中滴加磺化油，控制滴加温度0以下，滴加完毕，保温搅拌1h，离心，大量水洗，洗至PH=5-6。向2000L搪玻璃反应釜中加入180L纯化水，Cis-2-6-二甲基哌嗪34kg，碳酸钾18kg，控温10以下，分批加入B，保持温度10以下、PH=8-9，加料完毕后，控温23-27搅拌4h，放料，离心。80减压干

29、燥。 向反应釜中加入3.5倍体积量的丙酮、C粗品，加热回流1.5h，降温，10以下搅拌2h，离心，用丙酮洗涤滤饼，40-45减压干燥，得C精制品。 向2000L玻璃反应釜中加入氯化亚砜，降温，保持温度10以下，向反应釜中分批加入C的精制品，升温至回流，70摄氏度以上，反应3h，50以下减压蒸馏氯化亚砜，加入乙酸乙酯，搅拌，室温搅拌4h，放料。离心，乙酸乙酯洗涤滤饼。向2000L搪玻璃反应釜中加入二氯甲烷、中间体A、三乙胺，搅拌加入二甲氨基吡啶，降温搅拌，降温至0以下，分批加入中间体D的湿品，保证加料温度控制在15-20，PH保证碱性环境，控制在8-9，升温，控制温度33-37，保温反应4h，反

30、应过程中控制PH8-9，否则补加三乙胺，45以下，减压整出溶剂至干，加入,纯化水，降温至室温，放料。离心。80以下减压干燥6h，得白色粉末。向2000L玻璃反应釜中加入叔丁醇、叔丁醇钾，搅拌，升温至回流，分批加入中间体E，回流反应8h，降温至50，加入纯化水，反应液由白色浑浊变为红棕色澄清状。放料，转移至2000L搪玻璃反应釜中，室温滴加稀盐酸，调节PH=8-9，降温10以下，搅拌3h，80减压干燥，得白色粉末。向5000L搪玻璃反应釜中加入25倍体积量的乙醇，加热至溶液澄清，计时回流0.5h，自来水降温，冷冻液降温至0以下，保持10以下计时3h，放料，离心。50以下减压干燥。向5000L搪玻璃反应釜中加入无水乙醇、F精品，升温，固体完全溶解，加入枸橼酸（加入过程中有白色固体析出），回流反应0.5h，通自来水降温，冷冻液降温至10以下，计时搅拌3h，放料，离心，50-55减压干燥，得粗品。向5000L搪玻璃反应釜中加入纯化水，升温至约60，加入枸橼酸爱迪那非粗品，反应液融清，加入EDTA二钠，加入活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液转移至100L搪玻璃反应釜中，搅拌，通自来水降温，通冷冻液降温,降温至10以下，计时搅拌3h