谈达玛烷型人参皂苷的药物代谢动力学研究概述 人参皂苷类成分主要存在于人参西洋参三七等草本植物.docx

1、谈达玛烷型人参皂苷的药物代谢动力学研究概述 人参皂苷类成分主要存在于人参西洋参三七等草本植物谈达玛烷型人参皂苷的药物代谢动力学研究概述 人参皂苷类成分主要存在于人参、西洋参、三七等草本植物中，根据苷元结构本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！谈达玛烷型人参皂苷的药物代谢动力学研究概述人参皂苷类成分主要存在于人参、西洋参、三七等草本植物中，根据苷元结构的不同可分为达玛烷型四环三萜皂苷、齐墩果酸型五环三萜皂苷、奥克梯隆型人参皂苷3 类。基于“百草之王”、神农本草经上品第一位的人参及中药要药西

2、洋参、三七的重要地位，作为人参属植物主要药效成分的达玛烷型人参皂苷，一直是药学领域研究的重点和热点。根据皂苷元结构的不同，达玛烷型人参皂苷又分为原人参二醇型和原人参三醇型2 类，原人参二醇型人参皂苷包括人参皂苷Rb1，Rb2，Rb3，Rh2，Rg3，Ra1，Ra2，Ra3，Rc，Rd，CK，F2等; 原人参三醇型人参皂苷包括人参皂苷Rg1，Rg2，Rh1，Re，Rf，F1，F3，F5，R1，R2，R3，R6等，2种类型人参皂苷类成分的化学结构特点。人参皂苷Rb1，Rg1分别是原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷的代表性成分。原人参二醇型与原人参三醇型人参皂苷在药理作用、作用强度及作用机制方面的差

3、别与二者的化学结构、给药方式、给药剂量、体内过程等密切相关。人参皂苷类成分的药代动力学特征与结构密切相关，如与六碳糖和羟基相连的人参皂苷Rb1比与五碳糖相连的人参皂苷Rb2吸收效果更好。人参皂苷Rb1和Rg1都具有提高智力、改善记忆力和抗神经细胞凋亡的作用，但又存在一定差异，如人参皂苷Rb1在抗低温、抗氧化和增强性功能等方面具有明显的改善作用;人参皂苷Rg1在增加突触可塑性、增强免疫功能和促进蛋白质、脂质及DNA 在动物骨髓细胞的合成等方面作用较好。因此对达玛烷型人参皂苷药代动力学特征数据的归纳，可为人参皂苷类成分的药理作用及机制探讨提供科学、详实的数据支持。1 原人参二醇型和原人参三醇型人参

4、皂苷的结构原人参二醇型及原人参三醇型人参皂苷的化学结构十分相似，均是17 个C 原子组成的四环三萜皂苷。不同在于羟基的位置和数量，原人参二醇型为C-3，C-12 和C-20 位三羟基取代，而原人参三醇型为C-3，C-6，C-12 和C-20 位四羟基取代。由于C-6 位有较多的水解产物，因此原人参三醇型人参皂苷在体内会较快吸收和消除。此外，原人参二醇型和原人参三醇型糖基取代位也有所不同，原人参二醇型多在C-3 与C-20 位，而原人参三醇型多在C-6 与C-20 位。原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷根据C-20 绝对构型的不同，分为20( S) 与20 ( R) 2 类。基团R1和R2常为糖

5、基或氢原子。2 药代动力学特征的研究进展研究达玛烷型人参皂苷在体内的药代动力学过程对于阐释人参属植物的药效物质基础、药理作用特点，解析其作用机制差异具有重要的科学意义。拟从吸收、分布、代谢、排泄4 个方面对达玛烷型人参皂苷药代动力学特征进行整理，并进行对比分析。2. 1 吸收据Kong 等报道，原人参二醇型人参皂苷元( PPD) 和原人参三醇型人参皂苷元( PPT) 均可吸收入血，但二者的吸收速率和吸收程度存在差异。大鼠按75 mgkg - 1 ig 达玛烷型皂苷元( DS)后，PPD 的达峰时间( Tmax) 1. 82 h，药峰浓度( Cmax)1. 04 mgL - 1 ; PPT 的T

6、max 0. 58 h，Cmax 0. 13 mgL - 1 ;即使PPT 的剂量达到PPD 的3 倍，PPT 的药-时曲线下面积( AUC0-) 仍低于PPD 的; 二者的绝对生物利用度差异亦很大，见表2。在此基础上，Xie 等进一步研究12 名健康中国志愿者单剂量口服PPD 胶囊( 剂量100，200，400 mg) ，结果显示PPD 药-时曲线在人体血浆中呈现双峰现象，100 400 mg 剂量下，PPD 的平均Cmax 13. 34 51. 25 gL - 1。PPD 在血浆中质量浓度成比例增加，经过对数转换和剂量调整，3个剂量下的Cmax与AUC0-无统计学差异，说明PPD 呈现非剂

7、量依赖性的药代动力学特征。PPD经口服能够被较好地吸收，100 400 mg 剂量下，PPD 的平均Tmax 3. 5 4. 4 h。大鼠按1. 2 gkg - 1 ig 复方血栓通片后，人参皂苷Rb1与人参皂苷Rg1的Tmax较接近，人参皂苷Rb1的Cmax约为人参皂苷Rg1的4 倍，且前者的生物利用度较高。大鼠按10 mgkg - 1 iv 人参皂苷Rg1或人参皂苷Rb1后，人参皂苷Rb1的AUC 均大于人参皂苷Rg1。Sun 等发现大鼠按10 mgkg - 1 ig 人参皂苷Rg1后，绝对生物利用度约1. 33% ; 大鼠按1 mgkg - 1 iv 人参皂苷Rg1后血浆浓度迅速下降，给

8、药后符合三室药代动力学模型。CHU 等报道大鼠按20 mgkg - 1 ig 人参皂苷Rc 后，给药约1 h 即可达到口服的Cmax，但生物利用度仅0. 17% ，见表4。这个生物利用度与人参皂苷Rb1( 0. 78% ) ，Rb2( 0. 08% ) ，Rb3 ( 0. 52% ) 相似，胃肠道中水解和肠上皮的低渗透性可能是其低生物利用度的原因之一。Smith等研究了健康成人按200 mgkg - 1 口服人参皂苷Re 后，Cmax = ( 0. 94 0. 55 ) gL - 1 ; Tmax =( 1. 19 0. 44) h; 半衰期( T1 /2) ( 1. 82 0. 75 ) h

9、，健康成人按10 mgkg - 1静脉注射人参皂苷Rd 后，Cmax = ( 2 841. 18 473. 03 ) gL - 1 ; Tmax =( 0. 50 0) h; T1 /2 = ( 19. 29 3. 44) h。据Kim 等报道，大鼠按200 mgkg - 1 ig 人参皂苷Rb1后，主要代谢物人参皂苷Rd 的Cmax和AUC 分别为( 72. 4 31. 6 ) gL - 1 和( 663. 9 285. 3) ghL - 1，大鼠按0. 2 gkg - 1 或2. 0 gkg - 1ig 人参提取物后，人参皂苷Rd 的Cmax和AUC 分别为( 690. 4 473. 0

10、) gL - 1，( 8 974. 2 379. 9 )ghL - 1或( 906. 5 330. 2) gL - 1，( 11 377. 3 4 470. 2) ghL - 1，即使给药剂量不同，人参皂苷Rd 的Cmax和AUC 也未存在显著差异。研究结果表明肠道菌群促进人参皂苷Rb1和人参提取物代谢转化为人参皂苷Rd，并促进其在大鼠血液中的吸收。人参皂苷Rb1，Rd，Rc 同属于原人参二醇型人参皂苷，药动学参数相似。WU 等研究发现，因为人参皂苷Rg1，R1，Re 同属于原人参三醇型人参皂苷，三者的Tmax相似，代谢类型相同; 而因体内暴露程度的差异，三者的Cmax不同; 人参皂苷Rg1，

11、R1，Re吸收进入体内后代谢为PPT，故PPT 的Tmax长于人参皂苷Rg1，R1，Re，Cmax却小于人参皂苷Re，Rg1，R1。人参皂苷Rg3吸收动力学研究表明，正常人口服人参皂苷Rg3胶囊后药物从胃肠道吸收很快，服药后15 30 min 即可在血浆中检测到药物原型，给药后约1 h 达Cmax。PPD 的吸收速率较为缓慢，而PPT 能够被机体较快吸收，PPT 在pH 1. 2 胃酸性缓冲液中的稳定性较差，这可能是PPT 生物利用度低的原因之一。人参皂苷Rg1胃肠吸收差，生物利用度较低，又因人参皂苷Rb1比人参皂苷Rg1血浆结合率高，因而人参皂苷Rb1在体内滞留时间较长。即使ig 给药剂量高

12、于iv 给药剂量50 倍，人参皂苷Re 经iv 给药后的AUC 较ig 给药后大，且iv 给药下的AUC 存在雌雄差异，雌鼠的AUC 较大，见表4。人参皂苷Rc 被较快速吸收，口服生物利用度较低。2. 2 分布人参皂苷Rb1经鼻腔给药可分布于脑。大鼠按5 mgkg - 1 iv 人参皂苷Rb1，5min 后进行组织分布研究，其在肝、肾、心、肺中分布量分别为9. 0，5. 3，2. 9，3. 3 gg - 1，肺中分布量在30 60min 时达最大值5. 0 gg - 1，脑和脾的分布量均 肝 脾 胰腺 心 肺 脑。SUN 等按50 mgkg - 1 iv 人参皂苷Rd 的研究发现，3H 标记的

13、人参皂苷Rd 迅速分布于各组织，0. 5 h 后分布量达最大，其在组织中的放射性排序为肺 肝 肾 心 小肠 脾 心脏 子宫肌肉 脂肪 睾丸，其在脑中浓度最低。24 h 内，放射性迅速减少近90%; 24 h 后，除肝、脾、肺外，放射性接近于本底水平; 实验同时采用TLC 测定不同时间点人参皂苷Rd 在小鼠体内的含量，经对比发现，原型人参皂苷Rd 与3H 标记的人参皂苷Rd 分布一致。这表明人参皂苷Rd 在体内不易积累，不易引发毒性蓄积。WANG 等发现人参皂苷Rg3经肌肉注射后，其在大鼠体内主要分布在心、肝、脾、肺和肾中，在器官中含量排序为肺 脾 心 肾 肝。大鼠按10 mgkg - 1 iv

14、 人参皂苷Rg1后，人参皂苷Rg1的代谢物人参皂苷Rh1和人参皂苷F1于1. 5 h 在组织中被检测到，人参皂苷Rh1和人参皂苷F1在脑以外的其他所有组织中被检测到，肝中浓度最高。人参皂苷Rh1，F1在各组织的消除速率存在较大差异，12h 内人参皂苷Rh1在肺和胰腺中被完全清除，但其在肾中的完全清除需要24 h; 给药24 h 后在肾中检测到人参皂苷F1; 给药12 h 后，人参皂苷F1在胰腺和脾脏浓度均低于检测限; 人参皂苷Rh1，F1在各组织中AUC0-24 h的减小顺序分别为肾 肝 心 脾肺 胰腺，肾 肝 脾 肺 心 胰腺。PPD 和PPT 的分布系数较为接近，经过ig 和iv给药后主要

15、分布于血液，并与血浆蛋白大量结合。人参皂苷Rg1与人参皂苷Rb1相比，分布系数较大，分布较广泛。SUN 等通过对人参皂苷Rc 的药代动力学研究发现其具有较高的血浆蛋白结合率，分布系数相对较大，在体内有较广泛的分布。人参皂苷Re 在雌、雄小鼠体内的分布系数无明显差异。PPD 的血浆结合率高于PPT，PPD 比PPT 在体内分布较广泛。人参皂苷Rb1血浆蛋白结合率较高，人参皂苷Rg1与血浆蛋白结合率较低，人参皂苷Rb1比人参皂苷Rg1在体内易于分布。人参皂苷Rd 在肝、肾、肺和肠中浓度相对较高，说明人参皂苷Rd 在这些器官中可能具有潜在的药效学作用，血脑屏障是其脑中浓度较低的原因之一。人参皂苷Rd

16、，Rc，Re 都具有较高的血浆蛋白结合率，分布系数相对较大，在体内都具有较广泛的分布。2. 3 代谢人参皂苷Rb1主要在大肠中，少部分在胃中被代谢分解。在肠代谢酶的作用下，生成过氧化物以及人参皂苷Rd，F2，在胃中发生过氧化反应。Kim 等研究发现胃肠道菌群可促进人参皂苷Rb1在体内的代谢，人参皂苷Rb1经胃肠道菌群代谢为人参皂苷Rd，促进其在体内吸收。小肠是人参皂苷Rg1的主要代谢部位，其代谢物主要分布在大部分组织中。人参皂苷Rb1，Rg1在肠道菌群作用下经历2 个代谢途径，包括人参皂苷Rb1人参皂苷Rd人参皂苷F2人参皂苷CKPPD;人参皂苷Rg1人参皂苷Rh1PPT。人参皂苷Rg1的代谢

17、途径为肠道菌群中的-葡萄糖苷酶水解C-6 和C-20 位的糖苷键，人参皂苷Rg1在粪便中的平均回收率仅7. 64%，比胆汁中的回收率少，粪便中原型和代谢产物的回收率46. 76%。人参皂苷Rb1，Rg1的代谢参数有统计学意义的差异。在不同给药方式下，人参皂苷Rg1及其代谢物人参皂苷Rh1，F1的代谢参数见表5。人参皂苷Rc 在器官和组织中的分布十分迅速，但消除缓慢。体内代谢研究表明人参皂苷Rc经ig 给药后，大部分在胃肠道内转化成人参皂苷Mc 和人参皂苷CK; 人参皂苷Rc 经iv 给药后，部分人参皂苷Rc 在尿中以原型形式代谢，还有部分代谢成人参皂苷Mb 和Mc。PENG 等通过体内代谢研究

18、显示人参皂苷Re 在大鼠体内被较快吸收; 人参皂苷Re，Rg1和PPT 可能经肠道菌群代谢为人参皂苷Rh1和人参皂苷F1再吸收进入血液; 人参皂苷Re 在体内被较快消除。人参皂苷Re，Rg1经iv 给药后被迅速消除，药代动力学特征符合二室模型。研究表明人参皂苷Rg3在体内代谢速率较快，T1 /2较短，给药1. 5 h 后在血液中代谢完全。经过ig 与iv 不同方式给予人参皂苷Rd 后，在给药0 24 h 内，尿液中检测出人参皂苷Rd 的7 种代谢产物，氧化、水解、结合及异构化代谢反应是人参皂苷Rd 的主要代谢转化途径。ig 给药后，小肠是人参皂苷Rb1，Rg1的主要代谢部位。二者代谢途径不同，

19、人参皂苷Rb1最终被代谢为PPD，人参皂苷Rg1最终被代谢为PPT。不同的给药途径，人参皂苷Rc在体内代谢方式不同，其消除缓慢，去糖基化是人参皂苷Rc 在大鼠体内的主要代谢途径。人参皂苷Re在体内经肠道菌群代谢被较快消除，人参皂苷Rg3在体内也具有较快的消除速率。2 种给药途径，人参皂苷Rd 的代谢转化途径种类较多。2. 4 排泄大鼠ig 人参皂苷Rb1在胆汁中的累积排泄量是给药剂量的0. 055%，表明人参皂苷Rb1在体内绝大部分被代谢。大鼠按10mgkg - 1 iv 人参皂苷Rb1后，10 h 内其在胆汁的累积排泄量为给药剂量的3. 94%，人参皂苷Rb1在肝、胃与肠的通过率分别为65.

20、 77%，25. 82%，4. 18%。人参皂苷Rg1在尿和胆汁的平均回收率分别为27. 95% 和60. 77%，大部分的人参皂苷Rg1在给药4 h 内排出，8h 后人参皂苷Rg1在胆汁中排泄完全，12 h 在尿和粪便中排泄完全。大鼠按30 mgkg - 1 iv DS 后，PPD 的T1 /2和清除率( CL) 分别为6. 25 h，0. 98 Lh - 1kg - 1，PPT 的T1 /2和CL 分别为0. 8 h，4. 27 Lh - 1kg - 1。Feng等发现发现按10 mgkg - 1 iv 人参皂苷Rg1后，人参皂苷Rg1的代谢物人参皂苷Rh1，F1和PPT 在胆汁中的平均回

21、收率分别为2. 24%，1. 52% 和0. 21%; 人参皂苷F1，Rh1和PPT 在尿中的平均回收率分别为16. 23%，12. 86% 和10. 73%; 人参皂苷Rh1，F1和PPT 在粪便中的平均回收率分别为9. 26%，12. 72%和1. 38%。针对人参皂苷Rd 的组织排泄研究，SUN 等采用3H 标记法，在24 h 时，3H 标记人参皂苷Rd 的放射性于尿中达最大，24 h 内小鼠和大鼠在尿中的排泄量分别为60. 8% 和37. 2%，48 h 内分别为62. 86%和39. 50%; 24 h 内小鼠和大鼠在粪中的排泄量分别为18. 45% 和31. 70%，48 h 内分

22、别为18. 75%和36. 60%。这些结果表明人参皂苷Rd 在24 h 内主要经尿液排泄。10 名健康志愿者每个人接收剂量为200 mg 的人参皂苷Re，服药12 h 后，定量分析血浆和尿中的人参皂苷Re 含量，结果T1 /2 = ( 1. 82 0. 75) h，CL /F = ( 124 054 84 725) Lh。采用高效液相色谱耦合串联质谱法发现iv 给药后，氧化、糖基化或两者组合是人参皂苷Re 在大鼠体内的主要代谢途径。PPD 在体内的排泄速率较为缓慢，PPT 则在体内迅速排泄，在血浆中的浓度迅速下降。人参皂苷Rb1主要是经尿液排泄，人参皂苷Rg1主要是经胆汁排泄，人参皂苷Rd

23、主要经尿液排泄。人参皂苷Rb1，Rg1，Rd 在不同时间段内的排泄部位与回收率不同，各自的主要排泄部位又各不相同。3 讨论人参皂苷Rb1为原人参二醇型人参皂苷的代表成分，人参皂苷Rb1在胃中的消化吸收较差，生物利用度较低( 约0. 78%) ; 人参皂苷Rb1血浆蛋白结合率较高( 约80. 11% 89. 69%) ，在体内分布较为迅速，在肝、肾、心、肺中广泛分布，而在脾、脑中分布较少; 人参皂苷Rb1主要是经肠代谢酶转化和吸收; 人参皂苷Rb1主要是经尿液排泄，胆汁排泄率较低。人参皂苷Rg1为原人参三醇型人参皂苷的代表成分，其经大鼠消化道上部吸收，在胃肠中的吸收较差，生物利用度不高( 约1.

24、 9%) ; 人参皂苷Rg1与血浆蛋白结合率较低( 约6. 56% 12. 74%) ，在肝、肾、心、肺、脾、胃、肠、胆囊、膀胱均有分布，也可透过血脑屏障; 小肠是人参皂苷Rg1的主要代谢部位，其经肠代谢酶代谢，也可被肝代谢，经肠代谢可显著提高其生物利用度; 人参皂苷Rg1主要是经胆汁排泄，胆汁排泄率较高。Guo 等发现即使给予大鼠相同的剂量，人参皂苷Rg1在各脑区的分布浓度均高于人参皂苷Rb1，这可能是人参皂苷Rg1的相对分子质量较小，较易透过血脑屏障。人参皂苷Rb1与Rg1的吸收速率与生物利用度均较低，但人参皂苷Rb1的MRT 和AUC 均高于人参皂苷Rg1。人参皂苷Rg1在体内的消除速度

25、高于人参皂苷Rb1。通过总结人参皂苷的体内吸收、分布、代谢和排泄研究数据，发现达玛烷型人参皂苷在体内的药代动力学特征和其结构密切相关，达玛烷型人参皂苷在体内的药代动力学特征与其他类型的人参皂苷差别较大。原人参三醇型人参皂苷在体内较原人参二醇型吸收快，原人参二醇型人参皂苷的血浆结合率高于原人参三醇型，原人参二醇型人参皂苷的T1 /2普遍较短。达玛烷型人参皂苷不是通过直接入血的方式进行吸收，大部分是通过酸或碱水解、胃肠道菌群和肝代谢转化成水解产物等间接方式吸收进入体内来发挥活性作用或药理效应。当前已对达玛烷型人参皂苷的药代动力学特征进行了较为系统、深入的研究。可以预见，伴随吸收、分布、代谢、排泄过

26、程系统梳理工作的深入探索，必将为人参皂苷药理作用与机制的研究提供更为有力的支持，但仍存在一些有待完善的方面。原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷易被胃肠道和肝脏代谢，在生物体内血药浓度低，不易检测，因此需将现代高灵敏分析技术应用于达玛烷型人参皂苷体内原型药物的检测。目前对人参皂苷及其代谢产物的药理、药代研究较多，并且认为达玛烷型人参皂苷的代谢产物比天然人参皂苷具有更好的活性和更高的生物利用度。故需注重对人参皂苷代谢产物的检测分析。此外，人参中人参皂苷类成分种类繁多，达玛烷型人参皂苷不仅分为2 个类型，每个类型又包括许多的单体，且其各个单体的药动学参数各不同，所以各个单体的药动学参数不能用于表征人参整体的药动学行为和特征。因此，应以中医理论为指导，并结合代谢组学和蛋白组学等现代实验技术，从系统生物学角度，探索达玛烷型人参皂苷多效应成分整合药动学研究的新方法。 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！