恶唑类化合物的合成方法综述.docx

1、恶唑类化合物的合成方法综述第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N的五元环体系叫唑，数目很多。根据杂原子在环中位置 不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。五元环中杂原子为N、0的化合物是恶唑类化合物，其种类 较多，有恶唑（1）、恶唑啉（2）、恶唑烷（3）、恶唑酮、苯并恶唑（4）等。恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性 。例如2-氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用2。同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途 3 4，5。分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑（5）是耐高温的高聚物6。恶唑（1 ）是1，3位含有0、N原子的五

2、元环，为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非 常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过 程。其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或 4,5 二氢唑啉（2）和恶唑烷或四氢恶唑啉（3）。虽然恶唑环这个名称还是 Hantzsch在1887年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，_ / 1因为这个环系不常见于天然产物中， 而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才推动了恶唑的研究。青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉素实际含有一个噻唑环， 而恶唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。 下面我

3、们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。2.合成方法恶唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。2.1.Cornforth 法合成恶唑环1947年由Cornforth 等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物 。其过程如下：据此设计合成恶唑-4-羧酸乙酯的路线如下。2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法 仅供个人学习参考用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物823由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 2-芳基-5-甲氧基恶唑化合物9。F表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率:表12.4用a-酰胺基羰基化合物脱水环合合

4、成a-酰胺基羰基化合物脱水环化是恶唑的重要合成方法。2.4.1.Robi nso n-Gabriel 法合成Robin so n-Gabriel 10法是合成恶唑的一种典型方法，将 a-酰胺基取代的酮由 H2SO4或P2O5、SOCI2、PCl5等脱水剂处理，环合而成恶唑环（a -酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子18O表明恶唑中的氧来自酰胺基11。OII nhHCOCH 2COCH 3 P2O5 C2H5O :/H C2H5OO O采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从a氨基酸和酸酐作用取得:如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取

5、代的恶唑。用达金一韦斯特（Dakin-West ） 13 a-氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐-氮杂内酯（6）,它的活泼CH原子团在碱的影响下失去质子，碳原 子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的 C-C键，水解脱羧得到a-酰氨基酮（7）oa-酰氨基酮（7）进一步脱水得到恶唑14 o二芳基恶唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基氧化成醛，最后由POCI3脱水环合15而得。后来人们对此进行了改进，在碱性条件下，不经过羟基氧化而直接由 a羰基和与羟基相邻的 碳原子结合而形成恶唑。若恶唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通过

6、芳基酰胺可以 和醛基羧酸何、醛基羧酸甲酯17或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环，环合衍生得到恶唑。 芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：当使用CHOCOOH时，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化(先经氯化亚砜酰化，再经甲醇 酯化)。后续反应相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化成 B-酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成恶唑18。反应式如下:如果芳基酰胺和ClCH 2CH ( OCH 3) 2反应，可以同样合成恶唑。生成的中间体需在氧化铝作用下接环，在 NaOH作用下环合，得到恶唑17,18邻氨基酚与乙酸酐作用，首先 N-乙酰化，而后

7、在较高温度下与相邻的羟基脱水环合，生成2-甲基苯并恶唑19。有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双 5-甲基苯并恶唑乙烯2.4.2.Hoffma nn 法合成a-酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到2 , 4-二取代恶唑类化合物。对于利用a-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法,Hoffmann 等人将此进行改进，放弃了条件剧烈的H2SO4或P2O5、SOCI2、PCg等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环合试剂Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann 20等人采用此法合成了 2-4-二取代恶唑。i ):羰基二咪唑,N-甲基-O-羟甲基

8、-氨基氢氧化物,CH2CI2; ii ):HCI,乙醚;iii ):R2的氯代酸,TEA,CH 2Cl2orR2 酸,羰基二咪唑，吡啶 CHzCbiv ):LAH,THF.此类反应的机理如下：下表为此类反应对应产物的产率：表2产物产率%产物产率%798176769491243符雷德（Wrede ）法合成符雷德（Wrede ） 22用a氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在 100 C用五氯化磷处理， 则发生环化作用得到2，5-二甲基恶唑。这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金一韦斯特（ Dakin-West ） a酰氨基酮合成和罗宾森一加布里埃尔（Rob in so n-Gabriel ）恶

9、唑合成两个反应组合。这个方法由于产率低，所以没有实用价值。244周培根法合成在2004年，周培根23等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在 DCC催化下脱水缩合得到酰胺，再通 过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5- （3 -吲哚基）-恶唑。其中：R,=Me或Et，R2=H 或OH，R3=H 或OH或OCH 3或Cl。以丙酰乙酸乙酯（8）为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯（9）,3与苯甲酰胺在甲苯中回环合得I到2-（5-甲基-2-苯基4恶唑）-乙酸乙酯（10）,用氢化铝锂还原（10 ）,即得2-（5-甲基-2-苯基4恶唑）- 9987 99320氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为恶唑 -5-乙酸基化合

10、物35。TMSCI, Et 3NCH2CI2 r,t不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到恶唑类化合物。例如用此法可合成5-三取代多不饱和恶唑36。2.9用重氮羰基化合物来合成卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成恶唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催化剂）a-重氮羰基化合物制得，与氰基环加成生成恶唑。a -重氮酮和a-重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反应生成5-氧代恶唑37。2.10.由B酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成该法主要用于合成2-N-芳基恶唑类化合物38。由B酮基叠氮化物与异硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 N2得到。合成途径如下:其反应机理为:F表为该类反应对应的

11、产率:2.11.用热分解或光解三唑或异恶唑合成热分解或光解三唑或异恶唑失去一分子 N2或CO2可得到恶唑39。例如光解或热分解2-酰基异恶唑失去一分子CO2可的到多恶唑。2.12由醛类化合物合成 2.12.1用ROMPgel和醛类化合物合成40用化合物ROMPgel可以非常有效的将醛类化合物转化为恶唑，并且产率很高。典型反应是用芳香醛和ROMPgel在乙腈和叔丁基甲基弧（equiv ）在65 C时反应12h可得到恶唑。碳化二亚胺类化合物16 （其中R1为三苯甲基或叔丁基）和芳香醛类反应可以一步合成基恶唑17，将17酸化移去三苯甲基基团可得到 2-氨基恶唑。3 As in ger型一步合成法合成

12、42F表为该类化合物反应所得产物的产率也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、 氨发生Asinger型反应得到2，5-二氢-4-羟甲基恶唑42， 但产率很低。例如另外，1 , 3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得 2 , 5-二氢-4-羟甲基恶唑2.13.戴维森（Davidson ）酮醇（偶姻）合成恶唑43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到 2-甲基-4，5-二苯基恶唑或2，4，5-三苯基恶唑。2，4，5-三烷基恶唑可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的 0酰基衍生物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。这个反应的范围可扩展到 a乙酰基乙酰乙酸乙酯和a氯代乙酰乙酸乙酯

13、，它们和乙酸铵作 用得到2，4-二甲基恶唑-5-羧酸酯。如下所示：2.14.自身异构化合成恶唑-4-醛、酮44和5-异氧基-4-酰基恶唑45得热平衡发生在较低的温度（ 9020 C）,生成更稳定的异构体羰基化合物，中间体可能是季氰 -烯醇盐。综上所述，合成恶唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代羰基类、腈类、_ / 1异腈类、三唑、异恶唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料来合成恶唑类化合物。 也可以发生自身异构化得到恶唑。在众多方法中，用 a-酰氨基羰基化合物经脱水剂处理环合成恶一0 I U唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得方法是 Rob in so

14、 n-Gabriel 合成法。3.参考文献：1.花文廷.杂环化学.北京.北京大学出版社.1991 :2232.Pschakva,L,S.;Kalchev,V.B.;Simov,D.A. Chem.Heterocl.Compod .1982 ,741-7523.Jin.Z. Nat.Prod.Rep .2003 ,20,5844.Palmer,D.C.,Ed.J.Wile y&son:Hoboke n,N.J, Oxazoles;S yn thesis,reactio ns.andspectroscopy,PartB; 2004 ;.6O.5.Villanueva-Pareja,AJ 2004

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25、sch发现并命名恶唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于恶唑环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到 1947由年Cornforth 2首次合成恶唑以来，对于恶唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有恶唑环的化合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点 。在我们合成抗体蛋白荧光染料的时候，需要一个中间体2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑，现将其合成报道如下：2.反合成分析将目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑拆分为两部分（I）和（II）。第一部分（I ）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子N2转化为 CH3CH2O-C（O） -C（0） -CH为环提

26、供一个氧原子，同时在环5位引入-C （O） CH2CH3取代基；第二 部分（II）选用氯乙腈，它易转化为Cl-CH2C二N为环提供一个氮原子和一个碳原子，同时在环 2 位引入一ch2CI取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来合成目标产物 2-氯甲基-5-乙氧羰基恶唑。其反合成路线如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物，其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物（我们选用 草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取， 亚硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲基脲。 草二酰单乙酯可由无水I乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如

27、下：/ 13.结果讨论：3.1.制草二酰单乙酯实验探讨h、 I *3.1.1.溶剂的选择可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚、苯 。由于草酰氯遇水剧烈分解，故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（ ，与草酰氯的沸点（6364 C）相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸出，循环使用。3.1.2.原料用量配比的选择根据反应式，草酰氯和乙醇以1:1的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由于反应体系不可避免的会有少量水分， 一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇与草酰氯 完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于 1:1。3.13加料顺序的确定因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在搅拌、低 温下将乙醇缓慢滴入。3.1.4.温度的控制草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰二乙酯。因此反应应在低温下进行。