中药对急性脑卒中的神经保护作用研究进展.docx

1、中药对急性脑卒中的神经保护作用研究进展中药对急性脑卒中的神经保护作用研究进展（作者： 单位： 邮编： ）【关键词】 中药；神经元保护；脑卒中【关键词】 中药；神经元保护；脑卒中急性脑卒中是威胁人类健康的主要疾病，死亡率、致残率 极高，目前主要治疗手段是溶栓和神经保护， 其中神经保护剂的研究 已取得较大进展，尤其是与溶栓药联合应用，可在改善脑缺血的同时， 保护脑组织尽可能少受各种代谢毒物的损害， 从而改善预后1 。近年来大量的中药实验和临床研究从多方面阐明了中药神经保护的药 理作用机制，现就其研究综述如下。1脑缺血后的迟发性神经元坏死和再灌注损伤脑梗死的发生取决于脑血流量（CBF）下降的程度及缺

2、血 持续时间。动物实验证实，全脑缺血和局灶性脑缺血的 CBF的变化不同。全脑缺血时，神经元坏死主要发生在选择性易损脑区，如海马 cal区、小脑蒲肯野细胞和大脑皮层皿W层等，表现为缺血后27 d 才出现的迟发性神经元坏死（DND ）。局灶性脑缺血时，在梗死的中心坏死区（Core ）外，存在缺血半暗带（Ischemic penumbra,IP ）, 此处CBF处于电衰竭1518 ml/ （100gmin门与能量衰竭1012 ml/ （100gmin ）之间，神经元的损伤为程序性死亡（PCD）或称凋 亡（apotptosis ）。在一定时间内，即再灌注时间窗（ reperfusion window

3、）内（253 h ），尽快恢复脑血流，缺血半暗带内部分可逆性 受损组织可恢复其功能，但这种恢复的血流也可导致损伤组织的进一 步损伤，这种使损伤细胞继续死亡的作用，称再灌注损伤 2。2脑缺血后神经元损伤和坏死的影响因素21兴奋性氨基酸（EAA ）的毒性作用脑缺血缺氧时大量 兴奋性氧基酸（EAA），尤其是谷氨酸（Glu）的暴发性释放，N甲基 D天门冬氨酸（NMDA ）受体过度激活，突触后神经元过度兴奋、溃 变、坏死，形成所谓的“兴奋毒性”22细胞内Ca2+超载 缺血时，电压依赖性 Ca2+通道开 放，引起损伤性Ca2+内流，指细胞外大量 Ca2+内流入细胞内，此 时的Na+流出细胞外，同时激活PK

4、C、PLC和PLD途径，导致花生 四烯酸堆积3。23自由基生成增加 氧自由基生成过多造成组织损伤。能量耗竭后，缺血脑组织局部代谢的酸性产物增加， 产生大量氧自由基（OFR ）。自由基是指最外层电子轨道上含有一个或多个未配对电子 的物质。可分为两类：由氧诱发的自由基称为氧自由基，包括0H-、 O2-和NO;氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢 产物是脂自由基，系含烷的产物二烷自由基 L.、烷氧自由基LO.、烷过氧自由基LOO.等。氧自由基（OFR）主要指02-和0H-等，尽管 0H-的半衰期短为1 X10-9S，扩散范围也小，但具有过于活跃的危害 性大的特点；02-则相对稳定，可通过细

5、胞膜转运，半衰期为1X10-6S， 扩散范围大。研究显示，自由基损伤以缺血后再灌注时为最重，可能 由于溪流和滴流的供血携带了微量氧进入组织， 为维持脂质过氧化程序提供条件，加重自由基损伤。24细胞因子的表达和白细胞参与的炎症反应6已经 证实，缺血损伤后产生组织炎性反应，表现在炎性因子上调，促黏附 分子和黏附分子的表达增加。 已知的致炎因子包括IL1、IL6、TNF a、 C5a、PAF 等;黏附分子包括ICAM1、E选择素、VCAM1等:7，8。 小胶质细胞反应在大鼠全脑缺血标本也比较强烈， 应激的小胶质细胞分泌IL1 B。动物实验显示，MCAO大鼠局灶缺血区20 min内可见反 应性小胶质细

6、胞，缺血再灌注损伤 22 h缺血中心区内充满小胶质细 胞。还有研究提示，再灌注损伤可触发E选择素mRNA的表达9。 这些实验提出抗炎治疗是神经保护措施的理论依据。25细胞凋亡不仅在发育过程中，而且在疾病发生中越来 越受到人们的重视，它可能参与肿瘤、老年性痴呆等神经退变性疾病、 艾滋病等疾病发生10 。以前的研究认为，脑缺血过程中的细胞死 亡是一种被动的坏死，然而最近的研究提示，缺血缺氧可能诱发神经 细胞凋亡11，实验发现在缺血性损害的急性期及迟发性神经无损 害期，凋亡细胞均存在，而在迟发性神经元死亡期以细胞凋亡为主。 缺血性损害的急性期，凋亡细胞与坏死细胞并存，提示神经细胞凋亡 与坏死均参与脑

7、缺血急性期细胞损害，但各自程度与缺血损害的轻重 有关。轻度缺血时坏死表现轻微，细胞凋亡成为细胞损害的主要形式。 在迟发性神经元损害期，无论是轻度缺血还是重度缺血，细胞凋亡均 是细胞丢失的主要形式。26神经营养因子（NTFs ）是一类由神经元靶细胞分泌的 蛋白质或多肽分子，与相应受体特异地结合后，被轴突末端摄取，经 轴浆逆行运输至神经元胞体，维持神经元存活，促进神经生长。神经 生长因子（NGF）的缺失往往导致神经元胞体和轴突的变性并进而死 亡，而神经元的死亡往往迟发于 NGF的缺失。这一现象说明，NGF 的缺失是神经元变性直到死亡这一连续性事情的“触发点”或“扳机”纤 维生长因子（FGF）具有促

8、进中枢神经系统内神经元、胶质细胞和内 皮细胞的存活及生长，并能阻止神经元的逆行性变性，在体外能促进 神经元的修复与再生，并能阻止神经元的逆行性变性。3缺血性卒中的神经保护治疗缺血性卒中的治疗主要针对两个问题：一是溶栓治疗解决 缺血半暗带的血流灌注，二是保护缺血脑组织，减轻或消除因再灌注 而致的损害。但溶栓治疗只适用于少数病人，神经保护剂却有广阔的 应用前景，它能干预缺血半暗带的病理生理变化， 阻断缺血的级联反 应，减轻再灌注损伤，延长治疗时间窗，增强神经细胞对缺血的耐受， 防止细胞死亡。神经保护剂种类很多，治疗靶向是多方面的，既可以单独 应用，也可以与溶栓联合应用，临床试验涉及到的神经保护剂有

9、许多种，本文主要讨论中药的神经元保护作用。31抗兴奋性氨基酸毒性作用 拮抗EAA兴奋性毒性，包 括抑制其过度释放，促进其再摄取，以及抑制其受体活性，对脑缺血 损伤具有防治作用。研究表明，预先给予黄芪注射液可使沙土鼠脑缺血后脑组织Glu含量降低，提示黄芪抗缺血性脑损伤的作用与其防止缺血后兴 奋性氨基酸的升高有关12。沙土鼠脑缺血15 min和再灌注48 h 后，脑组织Glu和天冬氨酸（Asp）含量明显增加，加入补阳还五汤 原方后可对抗缺血性脑损伤，既可防止缺血时 EAA的升高，又可防止再灌注时EAA的升高，主要通过抑制Glu的升高而起作用13 。 银杏叶提取物能明显减少缺血再灌注时 EAA的释放

10、14。灯盏花素 能增强脑缺血再灌注沙土鼠海马内谷氨酸转运体功能，减少兴奋性氨 基酸的释放，改善模型沙土鼠的学习记忆能力 15。32抗钙超载的作用 大量实验表明沙土鼠脑缺血再灌注 后补阳还五汤有效成分组成的复方可减轻脑缺血后迟发性神经元损 伤，减轻海马区神经元水肿，通过改善脑组织水钠代谢，调节脑内花 生四烯酸代谢，防止钙积聚，保护钠钾 ATP酶而起到抗脑损伤作用:16 。刺五加具有钙通道阻滞作用，通过阻滞钙通道，减少血管内 皮素释放，减轻脑水肿和血管痉挛17 。羚蝎胶囊可以降低胶原酶 与肝素复合法大鼠脑出血模型脑细胞内 Ca2+的浓度，并可促进急性 脑出血患者脑内血肿的吸收，明显减轻患者神经功能

11、缺损程度 18 。 三七总皂苷能非选择性阻断受体依赖的钙通道开放， 抑制胞外钙内流 和胞内钙释放来防止细胞内钙离子超载，抑制各种来源激动钙离子所 致的平滑肌收缩19 。33抗自由基损伤的作用刺五加能明显抑制脑缺血再灌注后脑内MDA的升高，提高SOD等抗氧化酶活性，增加各种损伤 所造成脑神经元的存活率，抑制线粒体 MDA的升高20。丹参可 降低新生大鼠缺氧缺血性脑病脑组织内 MDA水平，增加GSHPX活 性，具有保护缺氧脑细胞的作用 21 ，红花注射液可明显升高脑缺血再灌注损伤兔的SOD，降低血浆MDA的浓度。以芳香开窍法用醒 脑静注射液对脑梗死患者进行研究，证明其可以降低大脑海马区组织 中MD

12、A含量，提高SOD活性，有效地清除自由基。清脑益智方药 对缺氧操作的神经细胞培养液中异常增高的 LDH释出量有显著的降低作用，提高了 SOD活力和NSE活性，降低LPO含量，有保护神 经细胞的超微结构等作用。34抗炎症反应的作用 中药脑脉通具有解毒降浊、益气活 血作用，可以降低TNF、IL 21、IL 28水平以减轻缺血病理过 程中由TNF、IL21、IL28介导的脑组织损伤。实验结果表明，脑脉 通能改善脑水肿，并对老龄大鼠脑缺血再灌注脑组织神经细胞病理损 伤具有明显保护作用22 。35对神经细胞凋亡与基因表达的影响 灯盏花可以防止脑缺血再灌注诱导的PKC激活，从而防止脑缺血再灌注诱导神经元

13、凋亡23 。腹腔注射黄芪注射液后可抑制 P53表达、增强Bel 2表 达，表明黄芪可抑制缺血区促凋亡基因的表达24。当归通过促进Bcl2基因在脑缺血后的表达对半暗带的细胞凋亡产生抑制作用:25 。川芎嗪可以明显上调大鼠脑缺血再灌注时皮层和基底节区 Bcl2的表达，下调cfos的表达，具有神经保护作用26 。醒脑静注 射液可显著抑制脑缺血再灌注诱导的脑神经细胞凋亡，从而起神经保 护作用。其机制与清除自由基，下调内源性TNF及白介素1的表达, 使缺血再灌注性炎症反应减轻的作用有关27 。补阳还五汤及其有 效部位方可减少再灌注后5 d海马CA1区神经细胞凋亡发生的例数:28。清开灵注射液对缺血再灌注

14、后海马神经元的凋亡过程具有抑 制作用，而对神经细胞具有保护作用， 这种作用可能与其能抑制细胞内钙超载有关。通脉益智胶囊可使脑缺血再灌注损伤诱导的小鼠海 马神经细胞凋亡指数显著降低，从而起到一定程度的神经保护作用。36神经营养因子与神经保护作用361神经生长因子（NGF） : NGF不仅可以保护神经元急 性损伤，对慢性的变性损伤也同样有效，可以认为它具有很好的神经 保护因子特性。梅建勋等参考“血清药理学”的思路，利用含药脑脊液 来开展研究，可以克服血清药理学的某些局限性，由此创立了 “脑脊 液药理学”的实验方法。在灌服中药清脑益智方后，其脑脊液可以明 显促进星形胶质细胞NGF mRNA和蛋白质的

15、表达。而中药对于星形 胶质细胞并无刺激增生作用，说明了清脑益智方对于脑缺血后的神经 保护作用。962胶囊能够明显促进老年大鼠海马区 NGF及受体TrkA 表达，可能是改善其学习记忆功能的药理学基础29。抗脑衰可使 痴呆大鼠额叶、海马、小脑梨状细胞层和髓质的 NGF表达增强。参 乌胶囊能够明显促进老年大鼠海马区 NGF及受体TrkA表达，增加 神经元数量、减少胶质细胞增生，对于保护和修复神经元，防治 AD 等神经退行性疾病具有重要意义30 。362纤维生长因子（FGF）:最近的动物实验证实短暂脑 缺血后海马和皮质反应性星形胶质细胞的碱性纤维生长因子 （bFGF ）免疫活性及其mRNA水平升高，提

16、示bFGF有助于受损组织的修复。 有人用型胶原酶诱导大鼠脑出血模型，脑溢安治疗脑出血能增强 bFGF的表达，抑制TNF蛋白表达，从而使行为学得到改善，这可 能是脑溢安促进神经功能修复的主要机制之一31。4问题与展望神经细胞损伤是一个多因素、多环节、多途径的损伤，干 预其中某一环节或途径，单一的治疗经临床证实疗效甚微。中医学具 有整体观念的特点，中药又具有复方特征，从研究看其可以作用于多 靶点，从而干预神经细胞损伤病理过程的多条路径，具有一定的可行 性。但同时在中药脑神经细胞保护研究方面也存在许多问题亟待解 决。虽然结合西医手段、甚至利用基因工程技术研究中药，但仍以中 药提取物单体为多，而且多为

17、动物实验研究，动物模型与人体的差异 是肯定的，这使在实际临床中药物作用效果并不理想。 目前中药脑神经细胞保护剂种类多集中在益气活血、开窍醒神、补益肝肾、化痰通 络方面，能否以疗效确切的中药组成复方，利用中医辨证论治与基因 工程技术及有效生化指标结合，尽快解决动物实验与临床都能取得可 信的令人满意的疗效问题，值得进一步探讨。参考文献IMuir Kw,Lees KR.CIinical experienee with excitatory ami no acid an tag onist drugs J Stroke,1995,26:5032Heiss WD,Herholz K.Assessme n

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