套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识完整版.docx

1、套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识完整版套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（完整版）套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%8%1。由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。随着研究的深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟。由于临床少见，国内对MCL的研究尚处于初期阶段，对其诊断和治疗存在认识的不统一性和不规范性，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会以及中国抗淋巴瘤联盟组织国内相关的血液肿瘤与血液病理学专家经过多次讨论，制订本版中国MCL诊断与治疗专家共识，供相

2、关医务工作者临床应用参考。一、定义MCL是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t (11;14）（q13;q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。二、诊断、鉴别诊断、分期和预后（一）诊断1MCL的临床特征：中位发病年龄约60岁，男、女比例为241。80以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor 期），表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环，部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。应用流式细胞术检测则几乎所有患者均有

3、外周血骨髓受累。2组织形态学特征：MCL主要发生于淋巴结或脾脏滤泡的套细胞区。典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓聚、核仁不明显，胞质较少。10%15的MCL细胞形态呈母细胞样变 ，母细胞变异型又可分为经典性母细胞变异型和多形性母细胞变异型，这些患者临床侵袭性较高，预后差。组织病理学表现为淋巴结呈弥漫性、结节状、套区型或少数的滤泡性生长模式。少部分患者仅仅侵犯淋巴结套区的内套层内或仅表现为套区变窄，称之为原位套细胞肿瘤（ISMCN）。3免疫表型特征：瘤细胞为单克隆性B淋巴细胞，表达成熟B细胞相关抗原。典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和C

4、D2002阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。我国MCL患者CD23阳性率近50%，高于国外报道，而sIgM阳性率仅50%，低于国外报道3。免疫组化染色几乎所有患者均Cyclin D1和BCL2阳性（包括少数CD5阴性MCL）。Cyclin D1核内强阳性是MCL特异性的免疫标志，少部分患者Cyclin D1阴性，但Cyclin D2或Cyclin D3阳性，SOX11阳性。值得注意的是Cyclin D2、Cyclin D3在其他B细胞淋巴瘤中也表达，不具有特异性，SOX11在其他类型的惰性B细胞淋巴瘤中不表达，故其阳性对MCL具有一定特

5、异性，是Cyclin D1/t （11;14 ）阴性MCL患者的重要诊断性标记4。4细胞及分子遗传学特征：染色体t(11;14） （q13;q32）异常导致CCND1基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95以上的MCL患者。该遗传学异常导致细胞周期蛋白Cyclin D1高表达，引起细胞周期紊乱，从而导致发病。30%10,12。结合Ki-67指数和MIPI评分系统能将MCL患者进一步分为不同预后的四组，这种联合评分系统（MIPI-c，表2）在年龄65岁、30%）的患者，建议按照晚期（期）进行治疗。2Ann Arbor 期：晚期患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状

6、况或并发症情况进行分层治疗（表3）。表3初治套细胞淋巴瘤诱导治疗方案对于年龄65岁或一般状况较好、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，应选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固。联合利妥昔单抗（R）治疗可进一步获益。表3中的4个方案推荐等级相同，其中HyperCVAD/MA和MCL2方案不良反应较明显，耐受性较差，对年龄较大患者应慎重选择并加强支持治疗；R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT的治疗方案是近年来临床研究采用较多的方案。而对于年龄65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者，则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗，联合利妥昔单抗化疗可提高患者长期

7、生存率。其中VR-CAP、B-R和CHOP-R是较常用的方案（表3），有临床研究表明B-R方案优于R-CHOP方案，且不良反应较小19。由于苯达莫司汀尚未在国内上市，克拉屈滨联合利妥昔单抗可以作为一个替代选择。3维持治疗：对于年龄65岁的患者，R-CHOP治疗缓解后予以R维持治疗（375 mg/m2，每23个月1次维持2年或至疾病进展）可进一步改善总生存18，但来自StiLNHL7-2008研究的初步结果提示，对于接受B-R方案诱导化疗的老年初治患者，R维持治疗并不能进一步获益。而对于年轻患者移植后予以R维持（375 mg/m2，每2个月1次，共3年）可显著延长无进展生存（PFS）期25，因此

8、MCL患者治疗缓解后建议予以利妥昔单抗维持治疗。目前正在探索BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib ）、来那度胺等的维持治疗效果。（四）挽救治疗复发患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。一般选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗（已被美国FDA批准应用的新药见表4，截至2016年6月）。年轻患者在治疗缓解后视具体情况考虑是否选择减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植。ASCT在复发难治MCL中疗效欠佳，初诊治疗未应用ASCT，且二线治疗获得完全缓解（CR）的患者可考虑。表4复发难治套细胞淋巴瘤的新

9、药选择硼替佐米是最早被批准应用于复发/难治MCL的新药，可以单药或联合利妥昔单抗或化疗应用。单药治疗有效率达33%，CR/CRu为8%，中位缓解持续时间（DOR) 9.2个月，中位PFS期6.5个月27。硼替佐米治疗失败的患者可选择来那度胺28,30,31或依鲁替尼治疗26。新药的联合治疗处于探索阶段，来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL的总反应率（ORR）达57%，CR率达36%，中位DOR达18.9个月，而PFS期为11.1个月22。B-R方案治疗复发MCL患者的ORR达到92% ，CR/CRu率达59%，中位DOR达19个月32。R-BAC方案（利妥昔单抗苯达莫司汀阿糖胞苷）治疗复

10、发难治MCL患者的ORR达80%，CR率达70%，2年的PFS率达70%33。另外，部分老年体弱及较惰性的患者，沙利度胺单药或联合利妥昔单抗治疗，有不错的疗效与性价比。必须强调的是：本共识中推荐的任何方案中的药物剂量，需要根据患者的具体情况进行个体化调整，以避免严重的不良反应。四、疗效评价MCL的疗效评价标准参照最近更新的Cheson评价标准（Lugano 2014）进行34。有条件的患者首先考虑进行含PET-CT的疗效评价。治疗期间每2个疗程进行1次疗效评价。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，有条件的单位可考虑进行微小残留病监测35。五、随访完成治疗后的前2年应每3个月进行一次随访，包括病史、查体、血细胞计数及生化检查，每36个月进行一次增强CT检查（包括颈部、胸部及全腹部）。完成治疗后第35年每半年进行一次随访，每612个月进行一次增强CT检查。5年后每1年进行一次随访，如有异常或考虑疾病进展，则进行增强CT检查等。