黄芪在急性肺损伤的保护作用机制.docx

1、黄芪在急性肺损伤的保护作用机制黄芪在急性肺损伤的保护作用机制天津市宝坻区人民医院 麻醉科 高顺利【摘要】黄芪为传统中药，现代研究发现黄芪主要含有苷类多糖黄酮氨基酸微量元素等。能促进机体代谢；较广泛的抗菌作用；增强和调节机体的免疫功能等作用；近几年还发现黄芪对急性肺损伤有保护作用，其可能的保护机制包括抗氧化、抑制和清除氧自由基；抑制炎症因子；抗细胞凋亡；减轻水肿等几方面发挥作用。现就此作用机制作一综述。【关键词】 急性肺损伤；黄芪黄芪作为益气养血的扶正药物，具有补气固表、利尿托毒、敛疮生肌的功能。黄芪注射液含有活性较强的三萜皂甙、黄酮类、多糖类、氨基酸和微量元素，能抗菌、抗病毒、提高机体免疫功能

2、1。在急性肺损伤（ALI）过程中炎细胞浸润、氧自由基损伤、细胞凋亡发挥主要作用，本文对黄芪抗ALI作用机制做一综述。1.抑制炎症ALI发生和发展存在过度失控的炎性反应，其病理改变伴有PMN渗出、趋化、聚集并与血管内皮细胞黏附，释放大量炎症介质，导致肺血管内皮损伤，通透性增加，水分、蛋白质聚集于肺间质和肺泡内，引起肺顺应性降低，通气血流比例失调，低氧血症等改变。细胞因子的过度表达及其相互作用是发生ALI的重要原因，调控机体炎性反应是治疗ALI的根本手段。已有研究证实，SAP时肺组织内NF-B激活伴有过度活化的炎性细胞，可释放多种与ALI关系密切的炎症介质，如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8

3、 、PAF等，NF-B的活化是急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征(ALIARDS)发病过程中各种细胞因子、趋化因子和其他产物大量表达的前提，NF-B参与许多细胞因子及炎性介质基因的转录调控，在炎性反应调节中起重要作用，与肺损伤的关系逐渐引起重视。NF-B的产物NF-B p65在肺组织中表达，尤其在细胞核内的表达可间接反映NF-B的活性。因NF-B是IL-6的转录调控因子，IL-6能诱导肝细胞产生急性反应蛋白(CPR)，对宿主自身破坏性炎症起增强作用，ALI时IL-6分泌增多参加炎症介质的级联反应，李臣鸿等2认为黄芪对肺损伤的治疗作用可能是通过抑制NF-B的活化进而抑制炎症介质如IL-6的表达，从而减

4、轻或中断炎症级联反应而对肺损伤起到治疗作用。TNF-被认为是引起ARDS的重要细胞因子，他能动员、趋化、粘附、聚集、激活PMN，他能激活损伤的内皮细胞、血小板等进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等介质诱导组织细胞损害。多个研究证实3-5黄芪能减少血清中TNF-, IL-6的生成，减轻肺损伤。IL-8是一个促炎因子，是强有力的PMN趋化和激活剂，参与ALI炎性反应，与ALI的发生和进展密切相关。ALI大鼠肺组织中NF-b p 65和IL-8表达明显升高，ALI的发病机理可能与NF-B p65和IL-8表达升高所致的炎性反应调控失衡有关；应用NF-B抑制剂或调节NF-B活性可明显降低SAP

5、过程中肺组织内的炎症反应6。研究7-10发现黄芪对大鼠ALl有明显的治疗效果，可能与其下调NF-Bp65和IL-8表达有关。IL-1介导PMN活化，活化的PMN粘附于血管内皮细胞，在趋化因子的作用下，大量在炎症部位聚集，使PMN脱颗粒和溶酶体酶释放，引起呼吸爆发。研究证实11-13黄芪可抑制肺组织巨噬细胞及中性粒细胞IL-1mRNA表达。同时内毒素刺激机体引发炎症级联反应，可诱导肺组织表达HSP70，从而增强机体对毒素的耐受力，实验表明14黄芪注射液可能通过提高HSP70的表达，抑制NF-B的活化从而下调NF-B信号传导通路，阻遏了炎症瀑布反应发生，减少炎症介质IL-6、TNF-的产生，减轻炎

6、症反应。白介素-1O(IL-10)在炎症反应过程中能抑制多种前炎症细胞因子的产生，有抑制炎症反应的作用，在PALI的发病和治疗过程中可能起到重要作用。在急性坏死性胰腺炎导致肺损伤的家兔模型中，用IL-10激动剂IT-9302处理后可明显逆转炎症，减少TNF-、IL-8、黏附分子的产生，并降低血管通透性以及中性粒细胞的募集、迁移。朱渊红等15报道与重症急性胰腺炎（SAP）组相比较， 9、12小时黄芪低剂量组及各时间点黄芪高剂量组大鼠肺组织IL-10含量均明显升高，同时各时间点黄芪低剂量组和黄芪高剂量组大鼠胰腺和肺组织病理损伤程度明显减轻。COX是催化花生四烯酸生成前列腺素(PGs)的限速酶，对机

7、体炎症的形成和发展有重要作用。目前的研究结果表明，PGs在ALI的发病过程中起重要作用，加重了炎症反应 。COX存在两种同工酶，COX-1和COX-2。COX-1在正常生理状况下广泛表达， 维持生理功能，具有“看家” 功能。COX-2主要为诱导型酶，也存在少量的组成性表达，多种细胞因子及促炎性物质如IL-1、TNF-、LPS、INF-等能快速诱导其基因的大量表达，生成的COX-2催化产生大量PGs，参与炎症过程，如引起气道收缩、组织水肿、渗出等，实验结果表明16，黄芪通过抑制COX-2 mRNA的表达，使COX-2产量减少，从而降低了花生四烯酸转化为PGs的量，血浆6-keto-PGF1浓度显

8、著下降，但对COX-1 mRNA无影响。但也有研究指出益气活血中药黄芪处理LPS致ALI后6-keto-PGF1含量高于模型对照组（P0.01）且与正常对照组差异不大，机制为通过调节TXA2和PGI2的浓度，维持TXA2/ PGI2的相对平衡17。 2清除氧自由基在LPS诱导ALI过程中，氧自由基释放可产生大量的脂质过氧化物，这些脂质过氧化物可引起膜通透性增强，从而增加肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的通透性，促进肺水肿的发生。脂质过氧化物中的MDA对组织也有毒性，它能与蛋白质等氨基化合物反应，使之发生交联，从而丧失其功能；MDA激活细胞膜上的磷脂酶A2，使膜磷脂降解以及损伤肺泡型上皮细胞，使

9、肺泡表面活性物质合成减少。同时大量的中性粒细胞在肺内聚集，引起“呼吸爆发”，产生过多的氧自由基，从而导致肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞损伤；这些氧自由基作用于细胞膜可引起脂质氧化反应，产生大量MDA。实验证实黄芪组比对照组SOD活性升高，MDA含量降低，提示黄芪能清除氧自由基，可能是其减轻内毒素所致ALI的原因之一18。同时可有效地降低NO，ICAM-1的表达，表明黄芪能有效地减轻氧自由基造成的肺损伤19。其作用机制可能是：有效地降低脂质过氧化作用，减少MDA的生成，清除自由基；抑制黏附分子的表达以减少白细胞的肺内扣押。3.抗细胞凋亡细胞凋亡是一种由基因调控的主动而有序的细胞死亡过程， 参与

10、机体许多重要的生理及病理过程。到ALI时，肺组织细胞可以细胞凋亡方式出现，并在发病中起一定的作用。研究显示20，大鼠注射脂多糖后，代表促进细胞凋亡的Bax蛋白表达细胞显著增多，大鼠肺组织细胞出现大量细胞凋亡，而抗凋亡Bcl-2蛋白表达细胞无显著变化。注射黄芪注射液后，促进细胞凋亡Bax蛋白表达细胞与NS对照相比显著增多， 而与ALI组相比显著减少，抗凋亡Bcl-2蛋白表达细胞与NS对照组和ALI组相比均显著增多，提示注射黄芪注射液后能及时启动大鼠体内抗凋亡机制，促进抗凋亡Bcl-2蛋白表达增多，从而抑制促进细胞凋亡的Bax蛋白表达细胞，使Bax蛋白表达细胞显著减少，减轻大鼠ALI。在重症胰腺炎

11、合并肺损伤观察中也得出相同结论21。 Survivin是20世纪90年代末期被发现的凋亡抑制蛋白家族成员，因具有重要生物学功能和特殊的组织表达谱，所以迅速引起生物医学研究领域的热切关注。有实验证实，通过转染Survivin的反义核酸，可以导致内源性Survivin水平下降。并可以抑制细胞的生长，增加细胞的凋亡22。李之茂等23研究发现，黄芪干预组和ALI模型组肺组织中Survivin表达明显低于对照组，而肺组织细胞AI明显高于对照组，以模型组改变幅度更大，差异均有统计学意义；更有意义的是Survivin与AI呈反向变化，作相关分析均呈负相关性，说明黄芪注射液可能通过上调ALI大鼠肺组织中Sur

12、vivin表达，从而抑制肺组织细胞凋亡。4.减轻肺水肿 发生ALI后，炎症损伤肺泡毛细血管屏障致肺泡间质水肿液聚集，严重影响氧合。分布于肺泡型上皮细胞顶端侧的钠离子通道(ENaC)，具有强大的水钠转运功能。其对钠离子的重吸收是清除肺内水肿液的主要动力。其中，-亚基主要构成由Ca2+激活的非选择性钠离子通道，被认为是ENaC最重要和最基本的组成亚基24。ENaC重吸收Na+，Na+-K+-ATPase排除Na+，由此创造渗透压将水从肺泡泵至组织间隙。实验证实25ALI经黄芪注射液治疗后，-ENaC表达有所上调但未恢复至正常水平；肺组织病理学检测也发现炎症细胞浸润明显减少：WD示肺水肿程度减轻。表

13、明黄芪对LPS诱导的小鼠ALI具有保护作用，可以减轻肺组织炎症损伤程度，促进肺间质水肿液的吸收。 水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一组与水通透性有关的细胞膜转运蛋白，参与体液容量调节，研究发现AQP-l和AQP-5与肺水肿的发病密切相关26。LPS所致ALI时，AQP-1、AQP-5的表达均降低，是由于AQP-1、AQP-5的合成受到合成受到影响，可能与肺泡-毛细血管膜屏障受损有关，研究结果显示27，黄芪处理组大鼠肺组织AQP-1mRNA、AQP-5mRNA明显高于ALI模型对照组，提示黄芪可能是通过保护肺泡-毛细血管膜屏障，促进AQP-1、AQP-5合成与表达，保持肺组织水液代

14、谢正常。5 结 语 黄芪虽可通过多种机制降低ALI，但目前大多数研究仅局限于动物实验，临床实验研究报道甚少，随着对黄芪的研究不断深入，将会为其在临床上的应用提供更加有力的理论依据，使之得以更加广泛的临床应用。参考文献：1周苏宁，马学盛，张文高.黄芪注射液防治心血管疾病的临床和实验研究J.中国中西医结合急救杂志.2000，7(2):124-125.2 李臣鸿,刘晓晴,张珍祥,等. 急性肺损伤时黄芪对核因子B及白细胞介素6mRNA表达的影响J. 中华结核和呼吸杂志,2002, 25(3): 189-190.3 房晓云,解珂,陶富盛. 黄芪对大鼠急性肺损伤保护作用的实验研究J. 南京中医药大学学报,

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