抗老年痴呆药物目前的现状.docx

1、抗老年痴呆药物目前的现状 抗老年痴呆药物目前的现状1 AD药物现状分析 AD 非常顽固难治，迄今尚未找到治愈该病的有效方法,发病机理非常复杂，病因至今尚不十分清楚，但有很多种假说，如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白、神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等假说。 目前，治疗老年痴呆的药物种类较多，按照上述的作用机理可以分为以下几种: ( 1) 胆碱酯酶（AChE）抑制剂: 如多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏等。（2) 钙离子拮抗剂: 如尼莫地平、盐酸氟桂嗪等。（3) 大脑代谢调节剂: 如尼麦角林、阿米三嗪及萝巴辛、吡拉西坦等。（4) 神经保护剂:如脑活素。(5) 谷氨酸受体（NMDA）调控剂：如

2、盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride，易倍申）。(6)抗炎药物：如布洛芬、耐普生及新一代的NSAIDs2型环氧脂酶(COX2)抑制剂Celecoxib及Rofecoxib等。（7) 神经营养性因子（Neurotrophic factors）：神经生长因子（NGF）、神经节苷脂（Ganglioside，简称GM）。（8） 中枢胆碱能受体激动剂：ENS163、LY246078、Dup996能选择性作用于M1受体正处在临床试用中。（9）其他：金属螯合剂、雌激素、非甾体抗炎药( NSAIDs)、抗氧化剂等。但这些药物具有很多不足: （1) 目前尚无对因治疗或逆转病程的理想药AD

3、 一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。（2) 某些药物副作用大。如采用雌激素替代治疗可以减少停经后妇女患AD 的危险，可以提高AD 患者的认知功能，但雌激素有促进女性化的作用，只能用于停经后的妇女，并且增加乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等疾病的发病率。（3) 进口药价格昂贵。（4)新药研发，化学合成新的药物难度大。目前已上市的药物也只是对症治疗，还不能对其病程产生影响。 由于AD 带来的社会问题， 这一领域也已引起世界各国政府的高度重视，成为优先支持的研究之一。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入，

4、 导致AD 药物的研究和开发不断取得阶段性进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药， 如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研发策略，主要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面。然而，在目前上市的药物中，老年痴呆症治疗药物的市场销售额一直在稳步增长。20 世纪90 年代该类药物已成为畅销药，1995年世界销售额已达50 亿美元，到21 世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的心血管药物、胃肠道药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。2 AD 的治疗药物

5、随着人口老龄化， 老年痴呆的发病率迅速升高， 其治疗药物市场前景巨大。据Research andMarket 的分析报告，2008 年全球老年痴呆药物市场达到54 亿美元，到2015 年将会达到64 亿美元。辉瑞、礼来等世界制药巨头都在加快抗AD 药物的开发，以期在未来市场竞争中夺得先机。除上市药物外， 截至2010 年， 世界药物研究开发信息库“Pharmaprojects” 中收录处于临床的AD 药物高达130 余个，还有数百个处于临床前研究。这些药物包括小分子化合物、疫苗、抗体、特殊制剂，以及神经元再生和干细胞治疗等多种治疗手段。以下将对部分上市和处于临床研究的AD 药物作一简要介绍。2

6、.1 上市药物临床上用于治疗AD 的药物大概有10 余种，主要是拟胆碱药物和改善脑代谢的益智药。现已知脑内乙酰胆碱的含量与记忆力密切相关。老年痴呆病人大脑中乙酰胆碱大量减少，引起记忆力衰退，补充胆碱类物质能改善其记忆力和思维能力。直接给予胆碱或卵磷脂，由于代谢太快，不能增加乙酰胆碱的含量。而抑制乙酰胆碱水解酶可延缓乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋，改善记忆力。乙酰胆碱酶抑制剂是目前治AD 的一线药物，如上图2所示， 美国FDA 批准的5 个抗老年痴呆药物，其中4 个为乙酰胆碱酶抑制剂，包括他克林（Tacrine）、多奈派齐（Donepezil）、利斯的明（卡巴拉汀，Rivastig

7、mine）和加兰他敏（Galanthamine）。国内研制的哈伯英或石杉碱甲，是我国学者从石杉属植物千层塔分离得到的一种生物碱，也是主要通过抑制乙酰胆碱酶达到改善记忆的疗效。乙酰胆碱酶抑制剂只能改善AD 病人的症状， 而不能延缓疾病的进程，主要对于早期AD 病人疗效较好。盐酸美金刚胺是唯一用于中度和严重阶段AD 的药物。美金刚胺的作用机制与乙酰胆碱酸抑制剂也有所不同，主要是通过阻断NMDA 受体，延缓能损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸（Glutamate）的释放。由于作用机制不同， 美金刚胺可与乙酰胆碱酶抑制剂合用，增加疗效。比如，在一项由404 位中度和严重的AD 病人参加的三期临床研究中，

8、 美金刚胺和多奈派齐合用比单独使用多奈派齐取得明显更好的疗效。这些药物除他克林由于肝脏毒性逐渐退出市场外，在国内都有销售。如下图3 所示，辉瑞的多奈哌齐目前在国内市场上处于领先地位，占到市场份额的58%左右。石杉碱甲和Forest Laboratories 的美金刚胺市场份额相当，但美金刚胺应该更具前景。改善脑代谢的益智药一般具有扩张脑血管的作用，临床上常用于脑损伤后的恢复，这些药物对老年痴呆的某些症状如记忆力衰退、适应环境能力降低等有不同程度的改善作用。常用于老年痴呆的药物包括西坦类药物，吡硫醇，钙离子拮抗剂尼莫地平等。2.2 处于临床研究的药物 目前上市的药物对老年痴呆都只能起到改善症状的

9、作用。因此到目前为止，仍缺乏控制疾病进程的有效治疗手段。基于A 假说和Tau 蛋白等新机制开发的药物都还处于临床研究阶段。2.2.1 以A 为靶点的药物 降低A 产生的药物APP代谢产生A的过程是APP 被和分泌酶(beta-and gamma-secretase) 裂解为具有40、42 或43 个氨基酸的A 小肽。A 分子具有自发聚合的能力，它能在细胞外聚集成寡聚体、纤维和斑块等各种存在形式。因此抑制 和 分泌酶成为阻止A 分子产生的有效手段(表1)。 分泌酶有许多底物，因此含有广泛的底物结合区域，另外抑制剂还需通过血脑屏障，开发其抑制剂很具有挑战性。目前只有5 个化合物进入了一期临床。其中

10、CoMentis 开发的CTS-21166 在健康成年人中口服给药，可以降低血浆中A 的含量，并且具有很好的耐受性。有意思的是降血糖药物罗格列酮(Rosiglitazone) 和吡格列酮( Pioglitazone)， 通过刺激PPAR 受体可以抑制 分泌酶的表达， 并促进APP的降解，从而减少A 的产生。然而，临床研究表明，这些药物对AD 病人的认知能力并没有改善作用，加之最近FDA 对罗格列酮潜在心脏毒性的警告，PPAR激动剂作为AD 治疗药物的开发都已停止。 分泌酶负责A 产生的最后一步裂解，其抑制剂开发曾经是AD 药物研发的热点之一。礼来的小分子 分泌酶抑制剂Semagacestat(

11、LY-450139)能够有效地减少A 的产生，进入到了三期临床研究。令人失望的是Semagacestat 不但没有治疗作用， 还加快病人认知功能的丧失，因此礼来于2010 年9 月份宣布终止其临床研究。另外几个药物，如Merck 的MK-0752，辉瑞的PF-3084014 和GSI-9531（begacestat）也已终止临床研究。目前还有5 个 分泌酶抑制剂处于一期和二期临床研究。其中Mount Sinai 医学院开发的NIC5-15 是一个天然的单糖化合物，除增加胰岛素的灵敏性外， 还能选择性的抑制 分泌酶对A 的裂解作用，而对其另一底物Notch 蛋白却没影响。二期临床研究表明该药物治

12、疗老年痴呆安全有效。另外，部分非甾体抗炎药被发现可以调节 分泌酶，抑制A1-40和A1-42的产生，而升高无害的A1-38片段的含量。这些化合物中，Encore 的Tarenflurbil(R-enantiomer of Flurbiprofen)进入到三期临床，但未能显示好的临床结果。有研究表明，升高alpha-分泌酶的活性，可以增加APP 的良性代谢而降低A 的形成，而且其代谢产生的可溶性片段sAPP-alpha 还有神经保护作用。法国公司ExonHit 开发的Etazolate 是一种口服小分子药物， 选择性调节GABA 受体并可抑制PDE4，能够刺激alpha-分泌酶的活性，升高sAP

13、Palpha的产生。目前， 该药物二期临床研究结束，但结果没有披露。美国Aphios 开发的抗癌药物Bryostatin-1 通过激活磷酸激酶PKC 刺激alpha-分泌酶，促进sAPP-alpha 的分泌，在老年痴呆动物模型中显示了较好的活性，该药物的二期临床研究正在计划当中。美国ProteoTech 和我国的天士力公司共同开发的口服小分子抗老年痴呆药物Exebry-1在美国已经进入一期临床研究。该药物具有多种活性， 除作用于Tau蛋白和抗炎外， 也能调节beta 和alpha 分泌酶的活性，抑制A的产生。 阻止A聚合的药物 阻止A分子聚合成具有神经毒性的寡聚体或斑块是基于A 假说开发AD

14、药物的方向之一。抗聚合的化合物一般通过与A 单体分子结合， 阻止其聚合和加快清除代谢。Bellus Health 开发的tramiprosate是第一代的抗聚合药物。本品是口服有效的小分子化合物， 倾向于与可溶性的A 分子结合而维持其非聚合状态，可惜该药物三期临床结果也不理想。Bellus后于2008 年将其开发成OTC 营养品上市销售（商标名Vivimind）。NRM -8499 是该公司开发的tramiprosate 前药，已进入一期临床。金属离子螯合剂可以与促进A 聚合的铜离子和锌离子结合， 从而抑制A 聚合物的形成。Clioquinol(PBT1)是第一个进入临床研究的抗AD 螯合剂，

15、 由于合成工艺问题，PranaBiotech 放弃了该药物的开发，而将活性更好的类似物PBT2 推上了二期临床。在一项为期12 周的二期临床试验中，PBT2 降低了大脑CSF 中的A1-42的含量，并改善了病人整体功能，本品的耐受性也非常好，不知什么原因该药物的三期临床研究一直没有启动。AZD-103 是爱尔兰公司Elan 开发的可透过血脑屏障的肌醇立体异构体，它可以与A 结合，调节A 分子的折叠，促进A 聚合物的分解。临床研究表明，本品高剂量(1000 mgd-1)时有较大副作用，其低剂量（250 mgd-1）组的二期临床仍在进行中。绿茶中得到的多酚化合物EGCg 具有多种治疗AD 的活性，

16、 其中之一就是抑制A 的聚合， 其对早期AD 病人的二期临床试验还在进行当中（NCT00951834）。 加速A 清除的药物 通过免疫的手段来清除A 是AD 药物研发领域的重大突破之一。使用疫苗和抗体主被动免疫的策略，至少可通过三种机制清除A：与A 结合，加速其聚合物的溶解；巨噬细胞的吞噬以及抗体的“提取”作用。Elan 的科学家首次发现抗A 疫苗在动物实验中对AD 有很好的治疗作用， 随后该公司的A 疫苗AN-1792 在二期临床研究中失败， 主要是一部份病人发生了严重的脑部炎症。而且随后发现，虽然AN-1792 降低A 的功能强大， 甚至能完全清除病人脑中的A 老年斑，对病人认知功能却没有

17、改善作用。诺华的CAD-106，目前处于二期临床，能诱导特异的抗A 抗体但不引起CNS 炎症， 前景较为看好。其他还有4 个类似的疫苗处于早期临床阶段（表2）。值得一提的是，GSK 和AFFiRis 共同开发的AD-02 是模仿天然A 的人工合成的小肽， 能够诱导抗体特异性进攻A 的N 端片断， 在动物模型中疗效较好，目前已进入二期临床研究。被动免疫的策略是直接用抗体进攻A 分子，这种方法可以允许发展特异性更强的抗体， 而且在老年病人中，这种方法可能更有效，因为老年人对疫苗的免疫反应能力普遍下降。目前至少有9 个人源化的单克隆抗体处于临床研究， 其中辉瑞的Bapineuzumab和礼来的Sol

18、anezumab 已进入三期。Bapineuzumab 能够与A 的N 端片断紧密结合，主要进攻A 斑块，两项二期临床研究显示它能有效降低A 的含量， 但对认知能力的改善没有统计学差异，似乎对不含ApoE4 等位基因（4 allele）的个体更有效。有意思的是，本品还可以降低CSF 中Tau的含量。该药物最大的副作用是血管源性脑水肿，几乎10%的临床参与者受到影响， 而且副作用在携带有ApoE4 等位基因的个体中更为明显，不幸的是ApoE4 等位基因正是患老年痴呆的危险因素之一。目前，Bapineuzumab 仍在进行三期临床研究。礼来的Solanezumab 主要作用于可溶性的A 分子，可加

19、速A 的清除， 而且能进攻几个Bapineuzumab 无效的A 变种分子，本品能有效的降低脑中A 的含量，两项三期临床研究已经展开， 将进一步研究其对早中期AD 的疗效。另外，辉瑞的Ponezumab 和罗氏的Gantenerumab 也已进入二期临床研究， 其它5 个抗A 抗体还在一期进行安全性评价（表2）。除生物制品外，也有少数小分子化合物被发现，可加速A 的清除。美国Archer 公司开发的钙离子拮抗剂Nilvadipine 和其类似物ARC-031 就是例子之一，这些药物都还处在一期临床，疗效有待观察。2.2.2 以Tau 蛋白为靶点的药物 Tau 被认为在老年痴呆的致病机理中扮演重

20、要的角色，因此也成为抗AD 药物重要的靶点之一。目前主要有两种方法靶向Tau：一是抑制Tau 的磷酸化，磷酸激酶调节的过度磷酸化是Tau 异常聚合的主要原因；二是直接抑制Tau 的聚合或促进其聚合物的分解。GSK-3 是调节Tau 磷酸化最主要的激酶。精神病治疗药物Valproate 和锂被发现可抑制GSK-3，降低Tau 的磷酸化程度，具有神经保护作用，可惜临床研究发现这两个药物对AD 病人的认知能力和整体功能没有改善作用。Noscira 开发的非ATP 竞争性GSK-3 抑制剂Tideglusib 目前仍在进行二期临床研究，还没有公开任何研究结果。亚甲基蓝是一种常用的染料，具有抗自由基的活

21、性，并能直接抑制Tau 的聚合，在动物实验中， 单独或与乙酰胆碱酶抑制剂卡巴拉汀合用可扭转记忆力缺失和学习能力损伤。临床研究表明， 亚甲基蓝在60 mg 剂量时可改善中期AD 病人的认知功能，但100 mg 组没有效果，被认为是剂型的缺陷造成的，TauRx 公司最近又开发了其新的剂型TRx0037，已进入一期临床研究。Allon Therapeutics最近基于神经保护蛋白ADNP 开发了一个八肽化合物Davunetide 可调节微观蛋白， 抑制Tau 的磷酸化和聚合，二期临床试验表明，其对中等严重的AD 病人有较好的疗效。烟酰胺是维生素B3的生物活性体，研究显示该化合物可稳定微观结构，降低磷

22、酸化Tau 的含量，改善AD 动物的记忆力。2.2.3 基于神经递质的药物 神经递质紊乱与AD病理特征和记忆力衰退等临床表现直接相关。比如乙酰胆碱酶抑制剂就是基于AD 中胆碱通路的严重缺失而发展的。这些药物依靠胆碱神经末梢起效，随着疾病的发展，这些末梢不断退化，因而此类药物也慢慢失去效果。神经递质乙酰胆碱参与的各种活动主要通过突触后膜两大受体系统发挥作用， 即毒蕈碱型受体(M 受体)和烟碱型受体(N 受体)。发展这些受体的小分子激动剂成为研发AD 药物的新方向。另外，5-羟色胺、组胺、AMPA、GABA 和NMDA 受体调节剂也日益受到重视。调节这些受体不但能改善认知能力，也可能降低A 和Ta

23、u 起到治疗疾病的作用。表3 列出40 个目前处于临床研究的基于神经递质的药物， 其中包括石杉碱甲和多奈派奇等上市药物的新制剂， 这些药物大多还处于一二期早期研究阶段，由于篇幅有限，本文不做详细介绍。2.2.4 抗炎、抗氧化剂等其他作用机制的药物 大量研究表明， 抗炎和抗氧化剂对AD 具有一定的治疗作用。非甾体抗炎药物，比如辉瑞的COX-2 抑制剂Celecoxib 用于老年痴呆的治疗，曾进入三期临床研究，但后来由于结果不理想被终止了。表4 列出一些仍在进行临床研究的抗炎和抗氧化剂以及一些新作用机制药物（如HDAC 和PDE 抑制剂等）。其中值得注意的是干细胞治疗（HuCNS-SC，Stem-Cells）、细胞治疗（ECB-AD，NsGene A/S）和基因治疗（CERE-110，Ceregene）等新的治疗手段已经进入早期临床研究阶段， 可能给AD 的治疗带来新的希望。另外，几个具有神经保护等多种药理活性的植物提取物（INM-176，SK-PC-B70M，Anapsos）也在后期临床研究阶段，其治疗效果，令人拭目以待。