兽药GMP企业设计建设及应注意的问题.docx

1、兽药GMP企业设计建设及应注意的问题兽药GMP企业设计建设及应注意的问题 为提高兽药产品质量，限制低水平重复建设与生产，农业部自1989年开始就制定发布了一系列实施兽药GMP的规范政策，到2002年底，通过兽药GMP验收的企业(含只通过部分车间的企业)只有50家，不及总数2600家的2%。2002年，农业部11号令发布了新版兽药GMP，202号公告公布了实施兽药GMP的详细规定，主要内容一是自2002年6月19日起，不再受理审批未通过GMP验收企业新增文号的产品；二是自2004年1月1日起，不再换发未通过验收企业的任何产品的批准文号；三是到2005年12月31日，所有未通过验收的企业一律取消生

2、产兽药资格；四是自2006年7月1日起，各地不得再经营、使用未通过GMP验收企业(车间)所生产的兽药产品。202号公告发布2年多的时间，各地兽药管理部门和生产企业都把兽药GMP工作列入了重要议事日程，截止到日前，全国已有200家企业(含车间)通过验收，取得兽药GMP合格证，我省已有43家企业通过验收。预计到2005年底，我省将有70家左右企业通过验收，近200家企业要关停并转，另谋生路。离最后期限还有不到一年半的时间，可以说推进实施兽药GMP工作任重而道远。兽药GMP对企业厂区、厂房、设备、净化工程等提出的都是一些原则性的要求，可操作性不强，许多企业在厂址选择、厂区布局、厂房建设、设备选型、工

3、艺设计等方面走了不少弯路，即耽误了时间，又浪费了宝贵的资金。本人根据兽药GMP的规定要求、结合已通过验收企业的实际情况，对兽药GMP企业的设计与建设提出一些设想，供大家参考。这些意见与设想是个人看法，不是标准。1.总体布置1.1厂址的选择 厂区周围无影响兽药质量的污染源，在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；远离矿山、铁路、机场、交通要道、货场产生污染的化工企业等易产生粉尘和有害气体的场所，并应远离居民区、学校、公共娱乐场所以及畜禽饲养场、屠宰加工厂，畜禽交易场所及疫病诊断场所；厂区所处位置应交通便利、水、电、气等市政公用设施配套，水质符合饮用水标准，并经环保部门环境评估认可，

4、有环评报告；洁净厂房与市政交通主干道(车流量约800辆/小时)距离不宜少于50米。1.2厂区布局 厂区要有足够的面积，可按企业生产规模每1000万元产值10亩地概算，适当留有发展余地，一般不少于20亩；厂区应按行政、生活、仓贮生产和辅助功能合理布局，并不得互相妨碍；厂区道路设置要贯彻人流、物流分开的原则，走向合理，主要建筑物四周 要有消防通道，道路宽度主道路一般不少于8米，次道路不少于5米，消防通道不少于3米；洁净厂房应布置在厂区内环境整洁，人流、货流不穿越或少穿越的地方，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，间距恰当，主厂房之间间距应不少于10米；三废处理、锅炉房、动物房等有严重染污的区

5、域，应置于厂区全年最大频率风向下风侧；兼有饲料、原料药和制剂生产的药厂，饲料和原料厂区应置于下风侧；动物房的设置应符合实验动物环境及设施有关规定，有专用的排污和空调设施，与其他区域严格分开，并取得动物实验合格证；洁净厂房周围应绿化，可铺植草坪或种植对大气含尘、含菌不产生有害影响的树木，但不宜种花，尽量减少厂区内露土面积；建筑物、道路及硬化场地、绿地及水池的比例应适当，以单层建筑为例，可考虑三者各占1/3；厂区内留有水池较好，一是可以解决建筑时的用土，二是可以美化环境、制造小气侯，三是可以作为消防备用水；11载重5吨10吨，厚度812cm的水泥道路4060元/m2,绿地58元/m2。1.3建筑及

6、面积要求 厂区的建筑物主要包括办公用房、生活用房、检验用房、生产车间用房、仓贮用房、其他配套工程用房等。综合考虑厂区的布局、美观、实用、方便和建筑成本，行政办公用房宜盖成楼房，其他以单层建筑为宜。按建筑面积算：楼房600元/m2左右，砖混结构厂房500/m2左右，钢构厂房400/m2。1.3.1行政办公用房 一般不少于500m2，包括董事长室40m2总经理室40m2副总经理3间60m2办公室20m2行政、人事档案室20m2财务及档案室40m2销售人员办公室60m2接待室40m2培训、会议、活动等多功能室80m2门厅、走廊、厕所及其他100m2。1.3.2生活用房500m2，男女职工宿舍200m

7、2浴室30m2卫生间30m2厨房、餐厅200m2其他40m2。1.3.3辅助用房300m2，传达室20m2维修间、杂物库60m2配电室40m2锅炉房、煤场60m2厕所30m2轿车库60m2。1.3.4检验用房450m2，检验人员办公室30m2档案室15m2留样室45m2试剂库15m2标准溶液配制、标定液存放室15m2称量室15m2中药检验及标本室30m2高温室15m2理化检验室45m2普通仪器室30m211精密仪器室30m212生物测定室450m213洁 具、杂物、实验废液存放间等15m214水针澄明度10m215实验动物房按规定设置大约需100m216药敏实验室15m2。1.3.5生产车间用

8、房 粉剂、散剂、预混剂车间600m2液体车间(大、小容量注射液、非终端灭菌口服液)600m2颗粒剂、片剂、胶囊剂车间500m2粉针车间500m2消毒剂(固体、液体)300m2中药提取车间500m2。1.3.6仓库用房 仓库根据企业生产规模设计，一般与生产车间按0.81:1配置比较合适。1.4厂房基本要求1.4.1一般生产区 有卫生要求，但无洁净级别要求。原料药的合成车间；抗生素发酵与提炼车间中药提取、流浸膏剂与流浸膏车间；粉剂、散剂、预混剂车间；消毒剂外用杀虫药车间；注射剂的制水、割瓶、安瓿粗洗、灭菌、灯检、印字；所有车间的包装工序及缓冲走廊。一般生产区的设计应注意以下几个问题：1.4.1.1

9、工艺布局 布局顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返；划分生产区和暂存区，生产区内应设置相对独立的物料贮存、称量配料、中间产品、待验品、成品贮存区；设独立的洁具清洗及存放间，工具、设备清洗间及工具、设备备件存放室，必要时，设中间产品质控检验室；更衣室，为通过式，换鞋间与更衣间一般分开。1.4.1.2内表面生产区表面 (地面、墙壁、天棚)应光滑、平整、清洁、无污迹、不积尘、耐清洗。1.4.1.3照明 最低照度不低于100LX，生产区及通道内应设应急照明。1.4.1.4控温、控湿及通风设施 可采用舒适性送风。1.4.1.5捕尘 粉碎、过筛、称量配料、混合，粉状固体分装间等易产生粉尘的工序，应设捕尘

10、设施，保持相对负压，并控制尾气排放中的粉尘不超标。1.4.1.6窗 能密闭不得开放式生产，有防昆虫、防鼠设施。1.4.1.7有防火、防爆、防雷击等安全措施 易燃、易爆、有毒有害物质的生产和贮存应符合国家有关规定。1.4.2仓库1.4.2.1位置 传统的独立建筑物，与生产区是两个独立的建筑，增加了物料受污染的机会。目前，国内外流行的将仓库与生产区连为一体，物料入仓后，整个物料过程都在一个封闭状态下，直至成品销售出厂。这种设计对化药制剂的生产是合理、实用的，但原料药的生产、中草药的粉碎、提取等生产仓库与生产区分开为宜。仓库一般应靠近厂的货运大门，这样进出物料方便，危险品库应设在相对独立区域。厂房为

11、多层结构时，仓库放在第一层。1.4.2.2分类和设置 一般分设原料辅料包装材料成品危险品(易燃、易爆、强腐蚀)特殊品(毒品、麻醉品、精神药品、贵细品)等仓库。原辅料中的大宗农副产品(如玉米蕊、米糠、淀粉等)液体(有机溶媒、酸、碱)气体(液化气、氧气、氢气、液氮等)应单独设仓库或贮罐。1.4.2.3取样室或称量室 需在特殊环境条件下取样的，如青霉素原料应设置，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。1.4.2.4仓库布局 即要考虑面积，也要考虑容量，布局上，一是要充分考虑储存、运输、消防空间；二是考虑区域空间，即各种物料及产品的分类、分品种、分批号有序排放，间距恰当；三是状态空间，即各种物料及产

12、品应按待检、合格、不合格的状态分类堆放。1.4.2.5仓库建筑设施要求 通风，可采用自然通风或机械通风；防潮，地面及墙面应有隔潮层，平地堆放仓库应有垫仓板，对湿度有特殊要求的应有防潮设施；照明，危险品库的电气设施应用防爆器材；地面，耐压、不起尘、无裂缝、易清洁；防火、防爆、避雷、消防通道；危险品应设专库在相对独立区域，特殊品应设专库或专柜；防鼠、防昆虫、防鸟类设施。1.4.3质量检验实验室1.4.3.1设置 可放在生产区，与车间、仓库为同一建筑物，也可与办公区一起，但都应相对独立分开，也可以是独立的建筑物。各功能室一般分办公室资料档案室留样观察室称量室理化检验室滴定溶液标定贮存室一般仪器室精密

13、仪器室高温设备室生物测定室(抗生素效价测定，微生物检查)11中药检验及标本室12试剂贮存室13实验动物试验室14实验用水制备及清洗消毒室15实验废水、实验动物及毒害废弃物处理室。1.4.3.2环境设施要求 办公室与实验室分开，不应在实验室办公；更衣设施，接触有毒有害物料、强毒微生物检验工作的，还应有淋浴设施；防震天平及精密仪器室的实验台；控温控湿样品贮存室，留样观察室，中药标本室；净化及控温生物测定室电源、稳压电源、大型精密仪器保证接零，重要菌种、实验样本冷冻设备应有备用电源；剧毒品贮存保险箱，双人双锁管理；避免阳光直射，一般不装风扇，如有必要可安装空调；防火、防爆、防毒害、防污染。化验室各功

14、能室布局应考虑，有上下水要求的应集中设置(理化室、标定室、准备间)，对环境要求一致的仪器在互不干扰的情况下，可归并到一个房间，企业技术开发部门与质检部门可在同一建筑物内办公，但应相对独立，这样可共享仪器资源。不常用的大型精密仪器，如红外分光光度计，可不必购置，非生物制品企业可以不建动物房，委托有资质的实验室，实验产生的废弃物自己无力处理的可以收集起来委托有资质的单位处理，但都应与对方签订委托合同，委托的检验报告，处理记录凭证等。1.5洁净生产区与设施1.5.1洁净室 是其空气洁净度达到一定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间，并具有控制污染、排除污染干扰的能力。洁净空气是通过阻隔式

15、过滤的方法把空气中的微粒(含微生物)阻留在各级过滤器上实现的。一般有5种方式维持。依靠末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释或置换室内空气来实现和维持。单向流(百级和局部百级)靠有一定速度的洁净气流来实现和维持。乱流(万级至30万级)靠一定换气次数(洁净空气里相当于洁净室体积的倍数)来实现和维持。保持室内外一定压差。相邻洁室静压差大于5帕，洁净室与一般区静压差大于10帕，洁净室与室外大气(含与室外直接相通区域)的静压差大于12帕。控制室内发尘量。1.5.1.1洁净度级别掌握以下原则 对无生命微粒和有生命微粒都实行控制；对0.5m和5m两个粒径的微粒都控制；沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控

16、制；静态作为鉴定、验收标准状态，动态作为日常监控标准状态；应注意的是验收时要有资质单位的洁净度检测报告，这个报告的有效期只有半年。1.5.2兽药生产环境洁净度级别的具体要求1.5.2.1最终灭菌无菌兽药万级背景下的局部百级：大容量静脉注射剂(50ml)灌封；万级：注射剂的稀配、滤过；大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。10万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配，大容量注射剂的轧盖；直接接触兽药包装材料的最后一次清洗。1.5.2.2非最终灭菌无菌兽药万级下的局部百级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触兽药材料最终处理后

17、的暴露环境。万级：灌装前需除菌滤过的药液配制。10万级：轧盖、直接接触兽药包装材料的清洗。1.5.2.3非无菌兽药10万级：非最终灭菌口服液生产的暴露工序，深部组织创伤外用药、眼用药的暴露工序，除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。30万级：最终灭菌口服液的暴露工序；片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服兽药的暴露工序；表皮外用药的暴露工序；直肠用药的暴露工序；非无菌原料的精、烘、包工序。1.5.3洁净室的设置洁净度级别相同的洁净室宜相对集中；不同洁净度级别的洁净室宜按里高外低布局，并有指示压差的装置或监控报警系统；高级别洁净室应布置在无关人员最少到达外界干扰最少的区域，并靠近空调机房系统；不同洁净度级别室之

18、间相互联系(人、物进出)时，应按人净、物净措施处理；原辅材料、半成品、成品存放区域尽可能靠近与其相关的区域，减少混杂与污染；备料室、称量室，取样室需在洁净环境下取样的应在仓库设取样室、无此条件的可以在称量室内取样，级别同初次使用该物料的洁净室；设备及容器具清洗室、存放室。10万级、30万级可设在该区内，百级、万级宜在本洁净室外清洗，洗涤后应干燥，级别不低于10万级，进入无菌洁净室的容器具应消毒或灭菌。存放室也可以不单设，在清洗室内设存放柜；洁具洗涤、存放室宜设在洁净区外。如设在洁净区内与使用的级别相同，并防污染；工作服洗涤、干燥室，10万级、万级、百级洁净服的洗涤、干燥，灭菌应在洁净区内(级别

19、不低于30万级)，无菌服的整理室、灭菌室应与使用此工作服的洁净室相同。不同级别区域工作服不能混洗，但可用一台洗衣机分开洗。青霉素类、-内酰胺结构等高致敏性兽药必须设置独立的洁净厂房，设施及独立空调系统，中药材的前处理、提取、浓缩，以及动物脏器、组织的洗涤或处理必须与制剂严格分开，生物制品应按微生物类别、性质及生产工序不同，设置各自的生产区、贮存区域或贮存设备。11人员净化用室包括换鞋、更衣、盥洗、手消毒按工艺要求设置。1.5.4洁净室的工艺布局应遵循以下原则：一是按工艺流程和各工序要求的洁净级别布局，合理、紧凑、便于生产操作管理；二是工程造价低；三是使用维护费用低。人员、物料设各自的净化室和设

20、施；进、出不同洁净级别厂房的人员、物料出入口分别设置，极易造成污染的物料(如有毒有害物料、生产中的废弃物)应设置专用出入口。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道。每一洁净区均应设安全出口，一般应在相对方向各设一个，面积较小或人员较少时也可只设一个。通向室外的门和安全门应向外开启，其余的向压力大的方向开启。人净措施及人流更衣：一般生产区：换鞋脱外衣换普通工作服进入一般区30万级和10万级：换鞋脱外衣、洗手穿洁净服手消毒缓冲进入非无菌洁净区局部百级和万级：换鞋脱外衣、脱内衣、洗手脸穿无菌内衣、手消毒、穿无菌外衣、穿无菌鞋、手消毒缓冲进入无菌洁净区或换鞋脱外衣、脱内衣淋浴穿无菌内衣

21、、手消毒、穿无菌外衣、穿无菌鞋、手消毒缓冲进入无菌洁净区。缓冲室的设置可设也可不设，一般在强毒生物制品生产中设淋浴式更衣和缓冲室，进入全室百级的无菌洁净区，可以设一个无菌衣罩衣处。更衣室的设置要采取通过式。物净措施及物流 特殊品种生产的门应不同时开启。脱外包净化可设在一般区，对洁净区保持负压或零压，脱内包净化应设在洁净区或与洁净区相邻，与洁净区保持负压，配合紫外灯消毒。传递窗：洁净区与非洁净区之间物料的短暂传递要用联锁型传递窗；洁净区内的一般室间传递(含级别不同)可用一般型；无菌和非无菌，强烈污染源和无污染源的室间传递，用联锁型；非常担心交叉污染的重要场合之间的传递，用净化型。洁净区内一般不设

22、物料电梯；设传输设备时，不应在万级强毒、活毒生物洁净区以及强致敏性洁净室与低级别洁净室穿越，洞口气流从正压流向负压。1.5.5净化系统 包括送风、回风、排风管道及其配件、新风处理设备、空调处理设备和送风末端，广义的把洁净室也包括在内。需独立空调系统的对象：-内酰胺结构类药物；青霉素等强致敏性药物；强毒微生物及芽孢杆菌制品。青霉素分装车间的回风口应设置中效或亚高效过滤器。不能用循环风的对象：产生易燃易爆气体或粉尘的场合(动物试验饲养室)。需要负压的对象：青霉素等高致敏性药物的精、烘、分装工序；烈性传染病，人畜共患病及芽孢菌制品车间；产尘量大的如固体制剂的粉碎、过筛、配料、制粒、压片等工序。排风需

23、高效过滤器的对象：青霉素及强毒微生物操作区的排风，管路上还应装有中效以上过滤器的逆止阀，防倒灌，保护高效过滤器。净化空调的特点：一是三级过滤，新风口设一级过滤，空调和内机正压段和回风口设二级过滤；送风口设三级过滤。二是末端过滤。三是风量能耗大。温度和湿度，温度控制在1826；相对湿度控制在30%65%。噪声(dB,A)，动态测试时百级65，万级背景下局部百级局部百级65，周连区63，万级(10万级、30万级)60。1.6室内装修1.6.1室内装修和基本要求墙壁和顶棚内表面，光洁、平整、不起尘、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、尽量减少凹凸面。墙，地面相接处易做成半径50mm的圆角，壁面颜色便于识

24、别污染物。地面应平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐冲击，不积聚静电，易除尘清洗，水磨石地面的分隔条采用铜质或其它耐磨耐腐蚀的材料。技术夹层的墙面、顶棚易抹灰。需在内更换高效过滤器的，还应刷涂料饰面。送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送风、回风系统相适应，并易于除尘。门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。如有窗台时，宜呈斜角。门窗不得设门槛。外窗、外门、内窗、内门以及隔断等缝隙都需密封。室内装饰的基本要求，木材不准外露使用；石膏板不准做表面装饰材料；高级别洁净车间不准有外窗；10万级洁净间如有外窗，必须是双层密闭窗；墙面要选用防霉涂料；百级洁净车间不得设地漏；高级别洁净车间采暖不用散热器；10万

25、级洁净间用散热器必须是光管或平板；输送管道、水电工艺管线均应暗装。装饰材料的选择一般地面用水磨石地面，高级别洁净区(如万级、百级)可用环氧树脂自流平地面，低级别洁净区的墙面用涂料、瓷砖之类即可，高级别洁净区隔断可用彩钢板，但必须要求其蕊材有防火性能。1.7工艺用水、工艺管道及给排水系统1.7.1各类管道的一般要求 工艺用水和工艺物料管道的干管，宜设在技术夹层。干管系统应设置吹扫口、放净口和取样口。给排水干管宜在技术夹层或地下。引入洁净室各类管道的支管宜暗设。必须明设的应避免出现不易清洁的部位。各类管道不宜穿越与其无关的洁净室、穿越墙、楼板、顶棚的应有套管，套管内的管道不应有焊缝、螺丝和法兰。管

26、道与套管之间应密封。管道的阀门、管件材料应与管道材料相适应，便于拆洗、检修。各类管道应标明内容物名称及流向。1.7.2饮用水的制备和使用制备方式，应使其水质符合国家有关标准。贮存、输送应符合1.7.6中的有关要求。1.7.3纯化水制备、储存和分配制备方式应使其水质电阻率大于0.5M.cm,并符合中国兽药典的要求。储罐和输送管道材料应无毒、耐腐蚀，一般用不锈钢。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器，贮存宜采用循环方式。输送管道避免出现死角、盲管。储罐和输送系统，应定期清洁、灭菌。1.7.4注射用水的制备、贮存和使用制备方式应使其符合中国兽药典的要求储罐和输送管道所用材料应无毒，耐腐蚀，一般

27、采用内壁抛光的优质低碳不锈钢材料。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器。储存可采用65以上保温循环。也可用80以上保温或4以下保温的方式。循环干管流速宜大于1.5m/s。输送管道应避免死角和盲管，预留清洗口。终端净化装置应靠近使用点。储罐和输送系统应能定期清洗、灭菌，宜设置在线清洗、灭菌设施。1.7.5工艺管道的安装、保温和安全技术夹层(道)中的管道连接，宜采用焊接方式管道与阀门的连接宜采用法兰、螺纹等连接件。接触药物的要用聚四氟乙烯密封。洁净室的管道应排列整齐，尽量减少阀门、管件和管道支架。输送易燃、易爆介质的管道应选用导除静电装置，排放管设阻火装置，通向室外的管道设防倒灌装置。1.7.

28、6给、排水系统设置根据生产、生活和消防等各项用水要求，应分别设置直流、循环或重复利用的给水系统，排水系统的设置根据废水的性质、浓度、水量等因素确定。生活水管可采用镀锌钢管或给水塑料管，冷却，循环给水和回水管宜采用镀锌钢管。洁净室的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封装置。百级不设地漏，万级、10万级洁净室尽量少设地漏，设置时应用洁净地漏。1.8电气照明，配电设施电源进线(不包括消防用电)应设置切断装置，并宜设在非洁净区便于操作管理的地方。配电设备宜选择小型暗装配电箱及插座箱，不宜设置大型落地安装配电设备。配电线路按不同级别洁净室设置配电回路，不同洁净级别的设备一般

29、不由则同一配电回路供电。进入洁净室的主配电线路，均应设切断装置，并设在洁净室内便于操作管理的地方。电气管线宜设在技术夹层、技术夹道或墙面暗设，管材用非燃烧材料。内接地线宜用不锈钢材料。电气管线管口，安装于墙上的各种电路设备与墙体接缝处均应密封。1.9照明设施主要工作室的最低照度不得低于150LX，其它区域不得低于100LX，并有应及照明设施。照明光源宜采用荧光灯。不宜采用格栅型灯具。一般照明灯宜明装，但不宜悬吊。灯具开关宜设在洁净室外。灯具与顶棚接缝处都应密封。有防爆要求的洁净室，灯具的选择和安装应符合国家有关规定。厂房内应设置供疏散用的事故照明，在安全出口、疏散通道及转角处应设置标志。在专用

30、消防口处应设置红色应急照明灯。1.9.1其它电气设置应设置与厂房内外联系的通讯装置。厂房内设置火灾报警系统，主入口设火灾显示屏。报警器设在有人值班的地方。当发生火灾时，应有向有关部门发出报警信息及切断相关送风系统电源的装置。使用易燃、易爆介质时应设报警装置。洁净室有爆炸、火灾危险场所内可能产生静电危害的设置，管道应采用静电接地措施。1.10施工及验收洁净厂房的建筑施工指在主体结构验收后，室内装饰工程、门窗 安装、缝隙密封以及各种管线、照明灯具、净化空调设备、工艺设备等与建筑结合部位缝隙的密封作业。水磨石地面应现浇，所有石子直径应在615mm之间。涂料地面基底的水泥标号不低于425号，基层抹平、抹光、不起壳、不起砂。墙面和顶棚用高级抹灰。所有建筑的配件、隔墙、吊顶的固定件和吊挂件只能与主体结构相连，不能与设备和管线支架交叉混用。地面垫层下应铺设防潮层，混凝土浇筑时的分仓线不宜通过洁净室。施工中应控制发尘量，特别是吊顶和夹墙内部等隐蔽空间，必须随时清扫。在已