丙肝新药daclatasvir达卡他韦.docx

1、丙肝新药daclatasvir达卡他韦2015年7月FDA批准上市丙肝新药daclatasvir（达卡他韦）2015-08-03 08:37:48 来源：有机化学网 浏览：6213次2015年7月24日，FDA批准施贵宝慢性丙肝药物daclatasvir-达卡他韦上市。Daclatasvir阻断NS5A，一种HCV复制所必需蛋白质的活性。它适用于HCV基因型1、2、3和4感染的成年人。在新闻稿中，该公司指出，口服daclatasvir联合索菲布韦在临床试验中的治愈率高达100，包括晚期肝病、基因型3的患者和既往蛋白酶抑制剂治疗失败的患者。Daclatasvir是欧盟（EU）批准的第一个NS5A

2、复合物抑制剂，与其他药物联合，与基于干扰素和利巴韦林方案治疗48周相比，其“治疗时间更短（12周或24周），”该公司表示。纵观临床研究，基于daclatasvir的方案耐受性普遍良好、中断率低。与其它药物组合使用时daclatasvir的最常见副作用是疲劳、头痛和恶心。在不同患者人群，包括老年患者、晚期肝病患者、肝移植后患者和HIV合并感染患者中已经证明daclatasvir的安全性，该公司表示。“HCV是一个需要克服、具有挑战性的病毒，”德国汉诺威医学院胃肠、肝脏和内分泌科教授和主席Michael P. Manns博士在新闻稿中说。当与其他化合物联合时，Daclatasvir“甚至常常使最难

3、以治疗的患者达到治愈，”他补充说。基于daclatasvir方案的推荐方案和治疗持续时间包括：对于无肝硬化的HCV基因型1或4患者：daclatasvir加索菲布韦治疗12周。对于接受过治疗包括NS3/4A蛋白酶抑制剂的患者，考虑延长治疗至24周。对于有代偿性肝硬化的基因1型或4患者：daclatasvir加索菲布韦治疗24周。对于既往未治疗、有肝硬化和正性预后因素IL28B CC基因型和/或基线病毒载量低的患者，考虑缩短治疗至12周。对于非常晚期肝病或其他负性预后因素比如既往治疗经历的患者，考虑加上利巴韦林治疗。对于有代偿性肝硬化和/或治疗经历的基因型3患者：daclatasvir加索菲布韦

4、联合利巴韦林治疗24周。对于基因型4患者：daclatasvir治疗24周加聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗24至48周。如果在治疗4周和12周时患者的HCV RNA均检测不到，方案中全部3种药物应持续治疗24周。如果患者达到HCV RNA检测不到，但不是在治疗4周和12周时均达到，应在24周时停止使用daclatasvir，聚乙二醇化干扰素和利巴韦林持续治疗至48周的总持续时间。不推荐使用Daclatasvir单一治疗。产品特性总结在网上能获得。 daclatasvir在欧盟能否买到将取决于成员国的具体情况。英文名Daclatasvir别名BMS 790052; EBP 883; N,N-1,1

5、-Biphenyl-4,4-diylbis1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediylbiscarbamic acid C,C-dimethyl ester产品名称达卡他韦N,N-1,1-联苯-4,4-二基双1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基 (1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基双氨基甲酸 C,C-二甲酯分子结构分子式C40H50N8O6分子量738.88CAS 登录号1009119-64-5 (1214735-16-6

6、) Daklinza(daclatasvir)片使用说明书2015年第一版批准日期：2015年7月24日；公司：Bristol-Myers Squibb CompanyDaklinza是第一个药物已显示安全性和疗效治疗基因型3 HCV感染无需共同给予干扰素interferon或利巴韦林ribavirin，FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准对有基因型3 HCV患者提供一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。” 优先审评http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206843Orig1s000lbl.p

7、df处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用DAKLINZA所需所有资料。请参阅DAKLINZA完整处方资料。DAKLINZA(daclatasvir)片，为口服使用美国初次批准：2015适应证和用途DAKLINZA是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦sofosbuvir使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。(1)使用的限制 :剂量和给药方法 60 mg口服每天1次有或无食物与索非布韦联用。(2.1) 推荐治疗时间：12周。(2.1) 剂量修饰与强CYP3A抑制剂减低剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加剂量至90 mg每天1次。(2.2)剂型和规格片：60

8、mg和30 mg(3)禁忌证CYP3A的强诱导剂，包括苯妥英钠phenytoin，卡马西平carbamazepine，利福平rifampin，和圣约翰草St. Johns wort.。(4)警告和注意事项心动过缓 当与索非布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括DAKLINZA(daclatasvir)，尤其是还接受受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。建议胺碘酮与DAKLINZA与索非布韦联用不要共同给药。建议在无另外治疗选择患者中监视心脏(5.2，6.2，7.3)。不良反应DAKLINZA与索非布韦联用观

9、察到最常见不良反应(10%)是头痛和疲乏。(6.1)报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用药物相互作用：DAKLINZA的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变daclatasvir的浓度。对禁忌药物和其他潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整处方资料。(2.2，4，5.1，7，12.3)完整处方资料1 适应证和用途DAKLINZA是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型3感染患者的治疗见剂量和给药方法(2)和临床研究

10、(14)。使用的限制：在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周，持续病毒学反应(SVR)率减低。见临床研究(14).2 剂量和给药方法2.1 推荐剂量DAKLINZA的推荐剂量是60 mg，口服，每天1次与索非布韦联用共12周。DAKLINZA可有或无食物服用。尚未确定对有硬化患者DAKLINZA和索非布韦的最佳时间见临床研究(14)。对索非布韦特异性推荐剂量，参考相关处方资料。2.2 由于药物相互作用剂量修饰对与DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。细胞色素P450酶3A(CYP3A的强抑制剂：减低DAKLINZA剂量至30 mg每天

11、1次当与强CYP3A抑制剂共同给药时用30 mg片见药物相互作用(7)。中度CYP3A诱导剂：当共同给药与中度CYP3A诱导剂增加DAKLINZA的剂量至90 mg每天1次利用适当的片组合(三片30 mg片或一片60 mg和一片30 mg片) 见药物相互作用(7)。强CYP3A诱导剂：DAKLINZA是禁忌与强CYP3A诱导剂联用见禁忌证(4)。建议对不良反应不减低DAKLINZA剂量。2.3 治疗的终止一例接受DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦，然后DAKLINZA也应被终止。3 剂型和规格 片：60 mg daclatasvir(等于66 mg daclatasvir二盐酸

12、盐)，浅绿色，双凸，五边形，和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“215”。 片：30 mg daclatasvir(等于33 mg daclatasvir二盐酸盐)，绿色，双凸，五边形，和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“213”。4 禁忌证 DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和，从而，可能导致DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。禁忌药物包括，但不限于在表1中列举见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)。5 警告和注意事项5.1由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下见禁忌证

13、(4)和药物相互作用(7)： 丧失DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能， 同时药物或DAKLINZA的剂量调整， 来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。见表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物见禁忌证(4)。见表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用见药物相互作用(7)。DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。5.2 当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药，包括 DAKLINZA共同给药

14、时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。还服用受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。HCV治疗的终止后心动过缓一般解决。不知道这个心动过缓效应的机制。建议胺碘酮不与DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与DAKLINZA和索非布韦共同给药： 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。 建议共同给药的头48小时监视患者情况，其后

15、应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。正在服用索非布韦与DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题见不良反应(6.2)和药物相互作用，表3(7.3)。6 不良反应在说明书其它处描述以下严重不良反应： 当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓见警告和注意事项(5.2)。6.1 临床

16、试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床试验约1900例有慢性HCV感染受试者曾被用推荐剂量DAKLINZA与其它抗-HCV药物联用治疗。在ALLY-3试验中，152例未治疗过和经历治疗有HCV基因型3感染受试者被用DAKLINZA 60 mg每天1次与索非布韦联用治疗共12周。最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻度至中度。一例受试者经受严重不良事件被认为与DAKLINZA无关，和没有受试者为不良事件终止治疗。表2中展示不良反应被认为至少可能与治疗有关

17、和发生在频数5%或更大。实验室异常脂肪酶升高：在ALLY-3中2%受试者观察到暂时，无症状脂肪酶升高大于正常上限(ULN) 3倍。6.2 上市后经验心脏病：在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA治疗患者曾报道严重症状性心动过缓见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.3)。7 药物相互作用7.1 对其他药物影响DAKLINZA潜能Daclatasvir是CYP3A的底物。因此，中度或强诱导剂 of CYP3A may decrease the plasma levels和therapeutic effect of daclatasvir 见剂量

18、和给药方法(2.2)，禁忌证(4)，和表3。CYP3A的强抑制剂(如，克拉霉素clarithromycin，伊曲康唑itraconazole，酮康唑ketoconazole，利托那韦ritonavir)可能增加daclatasvir的血浆水平见剂量和给药方法(2.2)和表3。7.2对DAKLINZA影响其他药物潜能Daclatasvir是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3，和乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂。DAKLINZA的给药可能增加对P-gp，OATP 1B1或1B3，或BCRP的底物医药产品的全身暴露，可能增加或延长它们的治疗作用或不良反

19、应(见表3)。7.3 已确定和潜在地显著药物相互作用对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。应该遵循最保守的建议。表3提供DAKLINZA和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议见禁忌证(4)。在浓度临床上相关增加以 “” 指示和临床上相关减低以“” 指示对药物相互作用数据，见临床药理学(12.3).7.4 与DAKLINZA无临床上意义相互作用药物根据药物相互作用试验的结果见临床药理学(12.3)，对环孢霉素cyclosporine，艾司西酞普兰艾司西酞普兰，炔雌醇/诺孕酯ethinyl estradiol/norgestimate，美沙酮methadone，咪达唑仑midaz

20、olam，他克莫司tacrolimus，或替诺福韦tenofovir与daclatasvir的同时使用未观察到暴露临床相关变化。与环孢霉素，艾司西酞普兰，法莫替丁famotidine，奥美拉唑omeprazole，索非布韦，他克莫司，或替诺福韦未观察到daclatasvir暴露中临床相关变化。对daclatasvir或以下同时药物：peg干扰素，利巴韦林，或抗酸药期望无临床上相关相互作用。8 特殊人群中使用8.1 妊娠风险总结不能得到在妊娠妇女用DAKLINZA数据告知药物关联风险。在大鼠和兔中动物生殖研究，在器官形成期间口服给予daclatasvir剂量为人推荐剂量(RHD) 60 mg产生

21、暴露分别至6和22倍，未观察到胎儿危害的证据。但是，在大鼠和兔中在母体毒性剂量，为人在RHD 60 mg产生暴露分别33和98倍时观察到胚胎胎儿毒性见数据。对一位妊娠妇女处方DAKLINZA时考虑DAKLINZA的获益和风险。在美国一般人群，在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。数据动物数据对妊娠大鼠在怀孕第6至15天口服给予Daclatasvir剂量0，50，200，或1000 mg/kg/day。在剂量200和1000 mg/kg/day注意到母体毒性(死亡率，不良临床体征，体重减轻，和食耗量减低)。在子代中，在200和1000 mg/kg剂量

22、观察到胎脑，颅，眼，耳，鼻，唇，腭，或肢体畸形。1000 mg/kg的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。注意到在50 mg/kg/day无畸形。在妊娠雌性在50 mg/kg/day全身暴露是较高于在人RHD 6-倍。在兔中，daclatasvir是在怀孕期间第7至19天开始地给予在剂量0，40，200，或750 mg/kg/day。由于载体毒性Daclatasvir给药修饰研究期间分别至剂量20，99，和370 mg/kg/day。在剂量200/99和750/370 mg/kg/day注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。多个母兽在750/370 mg/kg/day时发生死

23、亡和安乐死。在200/99 mg/kg/day，胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加，胎重减低，和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。注意到兔在40/20 mg/kg/day时无畸形。在40/20 mg/kg/day时全身暴露(AUC)是22-倍较高于在人RHD时暴露。在一项围产期发育研究中，daclatasvir是给予从怀孕第6天至哺乳第20天口服剂量0，25，50，或100 mg/kg/day，在100 mg/kg/day母体毒性包括死亡率和难产；发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。在剂量直至50 mg/kg/day没有母体也没有发育毒性。在这个剂量的全

24、身暴露(AUC)是3.6-倍较高于人RHD暴露。Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有浓度 1.7- 至2-倍母体血浆水平。8.2 哺乳风险总结关于在人乳汁中daclatasvir的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响不能得到资料。Daclatasvir存在于哺乳大鼠的乳汁中见特殊人群中使用(8.1)。乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对DAKLINZA临床需求和哺乳喂养婴儿来自DAKLINZA或来自所患母体情况一起考虑。8.4 儿童使用尚未确定在年龄小于18岁儿童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。8.5 老年人使用跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65岁和以上受试者独特安全性

25、发现。老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应(SVR)率有可比性。对老年患者无需DAKLINZA的剂量调整见临床药理学(12.3)。8.6 肾受损对有任何程度肾受损患者无需DAKLINZA的剂量调整见临床药理学(12.3)。8.7 肝受损对有轻度(Child-Pugh A)，中度(Child-Pugh B)，或严重(Child-Pugh C)肝受损患者无需DAKLINZA的剂量调整见临床药理学(12.3)。尚未确定在有代偿失调硬化患者中DAKLINZA的安全性和疗效。8.8 肝移植患者在肝移植患者中尚未确定DAKLINZA联合治疗的安全性和疗效。10 药物过量DAKLINZA的过量无已知的抗毒剂

26、。用DAKLINZA过量的治疗应包括一般支持性措施，包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。因为daclatasvir是高度蛋白结合(99%)，透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。11 一般描述DAKLINZA(daclatasvir)是HCV非结构蛋白5A(NS5A)的一种抑制剂。对daclatasvir二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸，N,N-1,1-biphenyl-4,4-diylbis1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediylbis-，C,C-d

27、imethyl ester，盐酸盐(1:2)。分子式为C40H50N8O62HCl，而其分子量为738.88(游离碱)。Daclatasvir二盐酸盐有以下结构式；Daclatasvir二盐酸盐药物物质是白色至黄。Daclatasvir是易溶于水(700 mg/mL)。DAKLINZA 60 mg片含60 mg daclatasvir(等于66 mg daclatasvir二盐酸盐)和无活性成分无水 乳糖(116 mg)，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和Opadry绿。DAKLINZA 30 mg片含30 mg daclatasvir(等于33 mg daclatasvir二

28、盐酸盐)和无活性成分无水乳糖(58 mg)，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和Opadry绿。Opadry绿含羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，FD&C蓝#2/靛蓝胭脂红铝色淀，和黄色氧化铁。.12 临床药理学12.1 作用机制Daclatasvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药(DAA) 见微生物学(12.4)。12.2 药效动力学心脏电生理学在一个剂量3倍最大推荐剂量，daclatasvir不延长QT间期至任何临床上相关程度。12.3 药代动力学在健康成年受试者和在有慢性HCV受试者中评价daclatasvir的药代动力学性质。在HCV-感染受试者daclata

29、svir片的给药直至60 mg每天1次，导致Cmax，AUC，和Cmin接近剂量-正比例增加。稳态预期是每天1次daclatasvir给药的约4天后。健康和HCV-感染受试者间daclatasvir的暴露相似。在表4中显示在慢性HCV-感染受试者中对daclatasvir 60 mg每天1次群体药代动力学 估算值。吸收和生物利用度在HCV-感染受试者多次口服剂量daclatasvir片范围从1 mg至100 mg每天1次后，血浆峰浓度发生在药后2小时内。用人Caco-2细胞在体外研究表明daclatasvir是P-gp的一个底物。片剂的绝对生物利用度为67%.食物对口服吸收的影响在健康受试者中

30、，一个高-脂肪，高-热量餐(约95总kcal，492 kcal来自脂肪，312 kcal来自碳水化合物，144 kcal来自蛋白)后给予daclatasvir 60 mg片与空腹条件比较分别减低daclatasvir Cmax和AUC(0-inf)28%和23%。一个低-脂肪，低-热量餐(约277总kcal，41 kcal来自脂肪，190 kcal来自碳水化合物，44 kcal来自蛋白)后给予daclatasvir 60 mg片与空腹条件比较未观察到食物影响见剂量和给药方法(2)。分布在HCV-感染受试者中用多次给药，daclatasvir的蛋白结合是约99%和在研究的剂量范围(1-100 m

31、g)与剂量无关。在接受daclatasvir 60 mg片口服接着100 g 13C,15N-daclatasvir静脉剂量受试者，估算的在稳态分布容积为47 L。代谢Daclatasvir是一个CYP3A的底物，以CYP3A4是主要CYP同工型负责代谢。在健康受试者中单剂量口服25 mg 14C-daclatasvir后，血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药(97%或更大)。消除在健康受试者中单剂量口服给予25 mg 14C-daclatasvir后，在粪中回收总放射性的88%(剂量的53%未未变化daclatasvir)和在尿中排泄剂量的6.6%(主要地为未变化daclatasvir)。在HCV-感染受试者中daclatasvir的多次给药后，剂量范围从1 mg至100 mg每天1次，daclatasvir的末端消除半衰期范围从约12至15小时。在接受daclatasvir 60 mg片口服接着100 g 13C,15N-daclatasvir静脉剂量受试者，总清除率为4.2 L/h。特殊人群肾